| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary biliary cholangitis (PBC) |
| Colangitis biliar primaria (CBP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver disease caused by autoimmune attack on the small to medium bile ducts |
| Enfermedad hepática causada por un ataque autoinmune a los conductos biliares pequeños y medianos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10019805 |
| E.1.2 | Term | Hepatobiliary disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To assess the safety and tolerability of treatment with 40 mg golexanolone BID for 5 days in non-cirrhotic or Child-Pugh class A cirrhotic PBC subjects with clinically significant fatigue and cognitive symptoms.
Part B: To assess the safety and tolerability of 28 days BID treatment with two dose levels of golexanolone in non-cirrhotic or Child-Pugh class A PBC subjects with clinically significant fatigue and cognitive symptoms. |
Parte A: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con 40 mg de golexanolona 2 v/d durante 5 días en sujetos con CBP no cirróticos o cirróticos de clase A de Child-Pugh con fatiga y síntomas cognitivos de
impoertancia clínica.
Parte B: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento de 28 días 2 v/d con dos niveles de dosis de
golexanolona en sujetos no cirróticos o con CBP de clase A de Child-Pugh con fatiga y síntomas
cognitivos de importancia clínica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
1. To assess the PK characteristics of golexanolone administered 40 mg BID for 5 days in the target population.
2. To investigate the metabolite profile of golexanolone in human plasma and urine.
Part B:
1. To assess effects of golexanolone on health-related quality of life (HRQoL), including fatigue.
2. To assess effects of golexanolone on day-time sleepiness.
3. To assess effects of golexanolone on cognitive function.
4. To evaluate the Investigator’s overall impression of treatment effect.
5. To assess the exposure of two dose levels of golexanolone in the target population treated for 28 days. |
Parte A:
1. Evaluar las características FC de la golexanolona administrada 40 mg 2 v/d durante 5 días en la población objetivo.
2. Investigar el perfil de metabolitos de la golexanolona en el plasma y la orina humanos.
Parte B:
1. Evaluar los efectos de la golexanolona en la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS), incluida la fatiga.
2. Evaluar los efectos de la golexanolona en la somnolencia diurna.
3. Evaluar los efectos de la golexanolona en la función cognitiva.
4. Evaluar la impresión general del investigador sobre el efecto del tratamiento.
5. Evaluar la exposición de dos niveles de dosis de golexanolona en la población objetivo tratada durante 28 días. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects age ≥ 18 and ≤75 years.
2. Diagnosis of PBC based on the presence of ≥2 of the 3 key disease characteristics:
a. Anti-mitochondrial antibody or PBC-specific anti-nuclear antibody titre ≥1/40
b. Elevated alkaline phosphatase (ALP) (> upper limit of normal [ULN] for the relevant laboratory)
c. Compatible or diagnostic liver biopsy
3. Clinically significant fatigue defined for the purposes of this study as a PBC-40 fatigue domain score of ≥29 at screening.
4. Clinically significant cognitive symptoms, defined for the purposes of this study as a PBC-40 cognitive domain ≥16 at screening.
5. Stable PBC SoC therapy (if any), which may include UDCA, OCA, bezafibrate and/or fenofibrate. for at least 3 months prior to randomisation.
6. For all women of childbearing potential (WOCBP) a negative pregnancy test at screening and a negative urine dip-stick pregnancy test at baseline, prior to first dose of IMP will be required.
7. WOCBP must be willing to use a contraceptive method with a failure rate of < 1% (intrauterine device [IUD], intrauterine hormone-releasing system [IUS], bilateral tubal occlusion, vasectomised partner, sexual abstinence), and agree to continue use of this method for the duration of the study and thereafter for 1 month after the last dosing of the IMP. Note that IUS is the only hormonal contraceptive method allowed due to possible interactions with the IMP.
8. Females of non-childbearing potential must have documented tubal ligation or hysterectomy; or be post-menopausal (defined as 12 months of amenorrhoea [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) 25-140 IE/L and oestradiol <200 pmol/L is confirmatory]).
9. Fertile male subjects must be willing to use condom and assure that their female partner will use contraceptive methods with a failure rate of < 1%1 to prevent pregnancy and drug exposure of a fertile female partner and refrain from donating sperm from the date of dosing until 1 month after dosing of the IMP. Men who are surgically sterile may be included without they/their partner fulfilling the above criteria on birth control.
10. Willing and able to give informed consent.
11. The subject should be judged by the Investigator to be lucid and oriented to person, place, time, and situation when giving the informed consent. |
1. Sujetos masculinos y femeninos de edad ≥ 18 y ≤75 años.
2. Diagnóstico de CBP basado en la presencia de ≥2 de las 3 características clave o patognomónicas de la enfermedad:
a. Título de anticuerpos antimitocondriales o antinucleares específicos de la CBP ≥1/40
b. Fosfatasa alcalina (ALP) elevada (> límite superior de la normalidad [LSN] para el laboratorio correspondiente)
c. Biopsia hepática compatible o diagnóstica
3. Fatiga clínicamente significativa, definida a efectos de este estudio como una puntuación del dominio de fatiga de la CBP-40 de ≥29 en el momento del cribado.
4. Síntomas cognitivos clínicamente significativos, definidos a efectos de este estudio como una puntuación del dominio cognitivo de la CBP-40 de ≥16 en el momento del cribado.
5. Tratamiento de referencia para la CBP estable (si lo hubiera), que puede incluir ácido ursodesoxicólico (UDCA), ácido obetichólico (OCA), bezafibrato y/o fenofibrato, durante al menos los 3 meses previos a la aleatorización.
6. Para todas las mujeres en edad fértil potencial (WOCBP) se requerirá una prueba de embarazo negativa en el momento del cribado y una prueba de embarazo por tira reactiva en orina negativa en el Día 1 (baseline) antes de la administración de la primera dosis del producto en investigación (PEI).
7. Las mujeres en edad fértil potencial (WOCBP) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso < 1% (dispositivo intrauterino [DIU], sistema intrauterino liberador de hormonas [SIH], oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual), y aceptar continuar con el uso de este método mientras dure el estudio y, posteriormente, hasta un mes después de la última dosis del PEI. Tenga en cuenta que el SIU es el único método anticonceptivo hormonal permitido debido a las posibles interacciones con el PEI.
8. Las mujeres que no sean potencialmente fértiles deben haberse sometido a una ligadura de trompas o tener una histerectomía documentada; o ser posmenopáusicas (definidas como aquellas que hayan tenido 12 meses de amenorrea [en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea 25-140 IE/L y estradiol <200 pmol/L será confirmatoria]).
9. Los sujetos masculinos fértiles deben estar dispuestos a utilizar preservativos y asegurar que su pareja femenina utilizará métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% para evitar el embarazo y la exposición al fármaco de una pareja femenina fértil y abstenerse de donar esperma desde la fecha de la primera dosis hasta 1 mes después de la última dosis del PEI. Los hombres que son quirúrgicamente estériles pueden incluirse sin necesidad de que ellos/sus parejas cumplan los criterios anteriores sobre el control de la natalidad.
10. Estar dispuesto a dar su consentimiento informado y ser capaz de hacerlo.
11. El Investigador debe corroborar que el sujeto está lúcido y orientado a persona, lugar, tiempo y a la situación en el momento de dar el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Child-Pugh class B or C cirrhosis.
2. Clinical evidence of hepatic decompensation (e.g. current or prior HE, ascites, or variceal bleeding).
3. History of hepatocellular carcinoma.
4. Bilirubin >1.5 x ULN.
5. Glomerular filtration rate (GFR) <35 ml/min/1.73m2 estimated using the CKD-EPI equation.
6. Haemoglobin (HB) <110 g/L, i.e. subjects with moderate/severe anaemia.
7. S-B12 < 125 pmol/L and/or P-folate < 10 nmol/L.
8. Evidence of biliary obstruction.
9. Any positive result on screening for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B (serum hepatitis B surface antigen positive), hepatitis C (e.g. HCV RNA positive).
10. Prolonged QTcF (>500 ms), cardiac arrhythmia, or any clinically significant abnormality in the resting ECG, as judged by the Investigator (at screening).
11. Concomitant disease characterised by chronic fatigue and/or cognitive impairment (e.g. Alzheimer’s, Parkinson’s, etc.) which in the judgement of the Investigator would either limit the potential benefit to the subject and/or confound the interpretation of results.
12. Clinically significant bowel disease, including obstruction, inflammatory bowel disease, or malabsorption.
13. Poorly controlled obstructive sleep apnoea, as defined by >5 episodes/hour more than 70% of occasions, despite use of continuous positive airway pressure (CPAP).
14. An uncontrolled thyroid disorder:
a. Uncontrolled hyperthyroidism: defined as any history of hyperthyroidism that has either not been treated with either radioactive iodine and/or surgery or that has been treated with radioactive iodine and/or surgery but has required ongoing continuous or intermittent use of thyroid hormone synthesis inhibitors (i.e. methimazole or propylthiouracil) in the 24 weeks before screening.
b. Uncontrolled hypothyroidism: defined as initiation of thyroid hormone replacement therapy or dose adjustment of replacement therapy in the 12 weeks before screening.
c. Subjects without a diagnosed thyroid disease should be excluded if thyroid-stimulating hormone (TSH)-value is above ULN, or/and if free triiodothyronine (FT3)- or free thyroxine (FT4)-values are outside normal limits.
15. Subjects with a history of or currently active immune disorders other that PBC (including autoimmune disease) and/or diseases requiring immunosuppressive drugs (including azathioprine, prednisone, prednisolone, budesonide, cyclosporine, tacrolimus, methotrexate, or mycophenolate mofetil).
16. Clinical diagnosis of autoimmune hepatitis overlap defined using the Paris overlap criteria (see Appendix 13.2) [30, 31].
17. Concurrent liver disease of another aetiology.
18. The presence, as judged by the Investigator, of clinically significant concomitant illness which would jeopardise safe participation in the study and /or the interpretation of study findings, e.g. major psychiatric disorder and major depressive disorder (HADS-D >10) formally diagnosed by a psychiatrist.
19. Regular use of prescribed or over the counter medications known to cause fatigue or cognitive dysfunction (including, but not limited to, benzodiazepines, opioids other than codeine phosphate, sleeping pills, regular (daily) antihistamine use in the last 4 weeks, anti-psychotic agents, barbiturates, or recreational drug use).
20. Use of prohibited medications within 14 days prior to randomisation, as specified in Section 9.4.8.2.
21. Anticipated change in PBC medication and/or significant medical or surgical intervention within the duration of the study.
22. Regular (more than 1 week per month) alcohol consumption in excess of 14 units per week.
23. Administration of another new chemical entity (defined as a compound that has not been approved for marketing) or has participated in any other clinical study that included drug treatment with the last administration within 3 months prior to administration of IMP in this study.
24. Females who are pregnant, nursing or actively trying to conceive a child.
25. Expected inability to swallow the required number of IMP capsules at the applicable dose level.
26. History of severe allergy/hypersensitivity or on-going allergy/hypersensitivity, as judged by the Investigator. Known allergy or hypersensitivity to drugs with a similar chemical structure or class to golexanolone, i.e. GABAA receptor modulating steroid antagonists (GAMSA). Known allergy of or hypersensitivity to any other component of the investigational drug (i.e. glyceryl mono and dicaprylocaprate).
27. Investigator considers the subject unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements. |
1.Cirrosis Child-Pugh clase B o C.
2.Evidencia clínica de descompensación hepática (por ejemplo, encefalopatía hepática (EH) actual o previa, ascitis o hemorragia varicosa).
3. Antecedentes de carcinoma hepatocelular.
4.Bilirrubina >1,5 x LSN.
5.TFG <35 ml/min/1,73m2 estimada mediante la ecuación CKD-EPI.
6.HB <110 g/L, es decir, sujetos con anemia moderada/grave.
7.S-B12 < 125 pmol/L y/o P-folato < 10 nmol/L.
8.Evidencia de obstrucción biliar.
9.Cualquier resultado positivo en el cribado del VIH, hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B en suero positivo), hepatitis C (por ejemplo, ARN del VHC positivo).
10.Intervalo QTcF prolongado (>500 ms), arritmia cardíaca o cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de reposo, a juicio del Investigador (en el cribado).
11.Enfermedad concomitante caracterizada por fatiga crónica y/o deterioro cognitivo (por ejemplo, Alzheimer, Parkinson, etc.) que, a juicio del Investigador, limitaría el beneficio potencial para el sujeto y/o induciría a error en la interpretación de los resultados.
12.Enfermedad intestinal clínicamente significativa, incluida la obstrucción, la enfermedad inflamatoria intestinal o la malabsorción.
13.Apnea obstructiva del sueño mal controlada, definida por >5 episodios/hora en más del 70% de las ocasiones, a pesar del uso de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP).
14.Un trastorno tiroideo no controlado:
a.Hipertiroidismo no controlado: definido como cualquier historia de hipertiroidismo que no haya sido tratado con yodo radiactivo y/o cirugía o, que haya sido tratado con yodo radiactivo y/o cirugía, pero que haya requerido el uso continuo o intermitente de inhibidores de la síntesis de la hormona tiroidea (es decir, metimazol o propiltiouracilo) en las 24 semanas anteriores al cribado.
b.Hipotiroidismo no controlado: definido como estar en el inicio de una terapia de sustitución de la hormona tiroidea o en proceso de ajuste de la dosis de la terapia de sustitución en las 12 semanas anteriores al cribado.
c.Los sujetos sin una enfermedad tiroidea diagnosticada deben ser excluidos si el valor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) está por encima del LSN, o/y si los valores de triyodotironina libre (FT3) o tiroxina libre (FT4) están fuera de los límites normales.
15.Sujetos con antecedentes o con trastornos inmunológicos activos distintos de la CBP (incluyendo enfermedades autoinmunes) y/o enfermedades que requieran fármacos inmunosupresores (incluyendo azatioprina, prednisona, prednisolona, budesonida, ciclosporina, tacrolimus, metotrexato o micofenolato mofetil).
16.Diagnóstico clínico de Síndrome de superposición de hepatitis autoinmune definido mediante los criterios de superposición de París
17.Enfermedad hepática concomitante de otra etiología.
18.La presencia, a juicio del Investigador, de una enfermedad concomitante clínicamente significativa que pudiera poner en peligro la participación segura en el estudio y/o la interpretación de los resultados del estudio, por ejemplo, un trastorno psiquiátrico grave y un trastorno depresivo grave (HADS-D >10) diagnosticados formalmente por un psiquiatra.
19.Uso regular de medicamentos prescritos o de venta libre reconocidos como causantes de fatiga o disfunción cognitiva (incluyendo, pero no limitándose a, benzodiacepinas, opioides que no sean fosfato de codeína, somníferos, uso regular (diario) de antihistamínicos en las últimas 4 semanas, agentes antipsicóticos, barbitúricos o uso de drogas recreativas).
20.Uso de medicamentos prohibidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, como se especifica en la sección 9.4.8.2.
21.Cambio anticipado de la medicación para la CBP y/o intervención médica o quirúrgica significativa mientras dure el estudio.
22.Consumo regular (más de 1 semana al mes) de alcohol superior a 14 unidades por semana.
23.Administración de otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) o participación previa en cualquier otro estudio clínico que incluya tratamiento farmacológico con la última administración dentro de los 3 meses anteriores a la administración del PEI en este estudio.
24.Mujeres que estén embarazadas, amamantando o en búsqueda activa de concepción.
25.Incapacidad prevista para tragar el número requerido de cápsulas de IMP en el nivel de dosis aplicable.
26.Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad en curso, a juicio del Investigador. Alergia o hipersensibilidad conocida a medicamentos con una estructura química o de clase similar a la golexanolona, es decir, antagonistas de esteroides moduladores del receptor GABAA (GAMSA). Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier otro componente del medicamento en investigación (es decir, mono y dicaprilocaprato de glicerilo).
27.El Investigador considera que es poco probable que el sujeto cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: Frequency, intensity, and seriousness of adverse events (AEs), changes from baseline to Day 5 in laboratory parameters and clinical safety parameters.
Part B: Frequency, intensity, and seriousness of AEs, changes from baseline to Day 28 in laboratory parameters and clinical safety parameters. |
Parte A: Frecuencia, intensidad y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), cambios desde el inicio
hasta el día 5 en los parámetros analíticos y de seguridad clínica.
Parte B: Frecuencia, intensidad y gravedad de los AA, cambios desde el inicio hasta el día 28 en los parámetros
analíticos y de seguridad clínica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: from baseline to Day 5
Part B: from baseline to Day 28 |
Parte A: desde el inicio hasta el día 5
Parte B: desde el inicio hasta el día 28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
1. PK parameters:
a. after the first dose: Area under the plasma concentration time curve (AUC)0-24h, maximum plasma concentration (Cmax), time to Cmax (Tmax), terminal elimination rate constant (lambdaz), terminal half-life (T1/2), apparent volume of distribution associated with the terminal elimination phase of the plasma curve (Vz/F), total apparent clearance of drug from plasma (Cl/F).
b. after the last dose: AUC at steady state (AUCss), maximum and minimum concentration at steady state (Cmax, ss and Cmin, ss), Tmax, % fluctuation, lambdaz, T1/2, CL/F, Vz/ F.
c. accumulation ratio between first and last dose
2. Metabolite profile in human plasma and urine (to be reported separately).
Part B:
1. Change from baseline to Day 28 in the following HRQoL measures:
− PBC-40 scores for each of the domains (cognition, itch, fatigue, social, emotional, and general symptoms).
− EQ-5D-3L tool
2. Change from baseline to Day 28 in daytime sleepiness related symptoms using the Epworth Sleepiness Scale (ESS).
3. Change from baseline to Day 28 in a battery of cognitive tests, including:
− Portosystemic Hepatic Encephalopathy Score (PHES) total score
− Rey Auditory Verbal Learning test (RAVLT)
− Delis and Kaplan Executive Function System (D-KEFS) Letter and Category fluency subtests
4. Clinical Global Impression of change, PBC version (CGI-C-PBC).
5. Lowest plasma concentration before the next dose (Ctrough) will be assessed pre-dose on Days 1, 7, 14 and 28. |
Parte A:
1. Parámetros FC:
a. después de la primera dosis: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (ABC)0-24h, concentración plasmática máxima (Cmáx)), tiempo hasta la Cmáx (Tmáx), constante de
velocidad de eliminación terminal (lambdaz), semivida terminal (T1/2), volumen aparente de
distribución asociado a la fase de eliminación terminal de la curva plasmática (Vz/F),
aclaramiento aparente total del fármaco del plasma (Cl/F).
b. después de la última dosis: ABC en estado estacionario (ABCEE), concentración máxima y
mínima en estado estacionario (Cmáx, ee y Cmín, ee), Tmáx, % de fluctuación , lambdaz, T1/2, CL/F,
Vz/ F.
c. cociente de acumulación entre la primera y la última dosis
2. Perfil de metabolitos en plasma y orina humanos (se informará por separado).
Parte B:
1. Cambio desde el inicio hasta el día 28 en las siguientes medidas de la CdVRS:
— Puntuaciones de la CBP-40 para cada uno de los dominios (cognición, picor, fatiga, síntomas
sociales, emocionales y generales)
— Herramienta EQ-5D-3L
2. Cambio desde el inicio hasta el día 28 en los síntomas relacionados con la somnolencia diurna
utilizando la Escala de Somnolencia de Epworth (ESE).
3. Cambio desde el inicio hasta el día 28 en una batería de pruebas cognitivas, incluyendo:
— Puntuación total de la encefalopatía hepática portosistémica (PHES, por sus siglas en inglés)
— Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT, por sus siglas en inglés)
— Subpruebas de fluidez de letras y categorías de la batería Delis-Kaplan del sistema de la
función ejecutiva (D-KEFS, por sus siglas en inglés)
4. Impresión clínica global del cambio, versión CBP (ICG-C-CBP).
5. La concentración plasmática más baja antes de la siguiente dosis (Cvalle) se evaluará antes de la dosis
en los días 1, 7, 14 y 28. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: from baseline to Day 5
Part B: from baseline to Day 28 |
Parte A: desde el inicio hasta el día 5
Parte B: desde el inicio hasta el día 28 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Serbia |
| Turkey |
| United Kingdom |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 26 |
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