| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) |
| neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuropathic pain resulting from cancer therapy. |
| Dolor Neuropatico resultante del tratamiento para el cancer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079545 |
| E.1.2 | Term | Chemotherapy induced peripheral neuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of ATX01 compared to placebo in treating neuropathic pain in target study extremities in patients with CIPN. |
| Evaluar la eficacia de ATX01 en comparación con el placebo en el tratamiento del dolor neuropático en las extremidades afectadas estudiadas en pacientes con NPIQ |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess:
1_The effects of ATX01 on pain and neuropathic pain symptoms, global patient improvement, and QoL.
2_The safety and tolerability of ATX01 10% and ATX01 15%. |
Evaluar:
1_Los efectos de ATX01 contra el dolor y los síntomas de dolor neuropático, la mejora global del paciente y la calidad de vida.
2_La seguridad y tolerabilidad de ATX01 10% y ATX01 15%. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients of 18 years and older.
2. Patients having signed a written informed consent prior to any study-related procedure.
3. Body mass index (BMI) of 18 and 32 kg/m2 (inclusive).
4. With an estimated life expectancy ≥6 months at study entry.
5. Patients with painful sensory CIPN resulting from prior treatment of cancer with taxanes or platins. A diagnosis of CIPN should be supported by i) onset of pain in hands or feet after exposure to taxanes or platins, ii) presence of painful symptoms in a symmetrical stocking and/or glove distribution, AND iii) painful symptoms may be accompanied by nonpainful symptoms (eg, tingling/pins and needles intensity and numbness intensity).
6. Patients who have stopped their chemotherapy treatment with taxanes or platins or any other neurotoxic chemotherapy for ≥24 weeks at the time of the screening visit.
7. Patients with CIPN pain for ≥24 weeks at the time of the screening visit.
8. Patients with a mean value of pain intensity ≥4 and ≤9 in target study extremities (left and right feet or left and right hands) on the 11-point NPRS at baseline.
9. Patients with symmetrical stocking or glove distribution pain, NPRS (≤1 point difference) in the target study extremities at screening.
10. Neuropathic Pain (Douleur Neuropathique 4 [DN4]) score ≥4 in the target study extremities (hands or feet) at the screening visit.
11. Treatment naïve patients or patients in whom any prior CIPN treatment (except oral AMT) has not been modified during the 4 weeks preceding the screening visit and is planned to be maintained at the same regimen during the course of the study (prior treatment includes pharmacological and nonpharmacological treatments).
12. Male patient should agree to use a condom along with another medically acceptable contraceptive method, where applicable according to local guidelines, if he is engaged in sexual activity with a woman of childbearing potential (WOCBP) from the day of the signature of the informed consent and up to 90 days after the End of Study (EoS) Visit. Male patient should agree not to donate sperms until 30 calendar days after the last dose of study drug.
13. Females must comply with the following in order to be enrolled:
a. WOCBP with negative serum pregnancy test results can be enrolled only if willing to use an acceptable contraceptive method, ie, oral contraceptives, patch contraceptives, injection contraceptives, implantable hormonal contraceptives, male condom with intravaginal spermicide, diaphragm or cervical cap with spermicide, vaginal contraceptive ring, intrauterine device or system, surgical sterilization (hysterectomy, bilateral oophorectomy, and/or bilateral salpingectomy), tubal ligation/occlusion, vasectomized partner, or sexual abstinence, if this is the patient’s current practice, from at least 14 days prior to the screening visit and throughout the study and for at least 30 days after completion of the study.
b. Or surgically sterilized for at least 6 months.
c. Or menopausal for at least 1 year. |
1.Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más.
2. Que los pacientes hayan firmado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
3.Índice de masa corporal de 18 a 32kg/m2(inclusive).
4. Con una esperanza de vida estimada ≥6meses al inicio del estudio
5.Pacientes con NPIQ sensorial dolorosa como consecuencia de un tratamiento previo contra el cáncer con taxanos o derivados del platino. El diagnóstico de NPIQ debe sustentarse en i) la aparición dedolor en las manos o los pies tras la exposición a taxanos o derivados del platino, ii) la presencia de síntomas dolorosos con una distribución simétrica de medias o guantes, Y iii) los síntomas dolorosos pueden ir acompañados de síntomas no dolorosos (por ejemplo, intensidad de hormigueo/pinchazos e intensidad de entumecimiento).
6.Pacientes que hayan interrumpido su tratamiento de quimioterapia con taxanos o derivados del platino o cualquier otra quimioterapia neurotóxica durante ≥24semanas en el momento de la visita de selección.
7.Pacientes con dolor de NPIQ durante ≥24semanas en el momento de la visita de selección.
8.Pacientes con un valor medio de intensidad del dolor ≥4 y ≤9 en las extremidades afectadas estudiadas (pies izquierdo y derecho o manos izquierda y derecha) en la NPRS de 11puntos en la visita inicial.
9. Pacientes con dolor con una distribución simétrica de medias o guantes, NPRS (≤1punto de diferencia) en las extremidades afectadas estudiadas en el momento de la selección.
10.Puntuación de dolor neuropático (Douleur Neuropathique 4 [DN4]) ≥4 en las extremidades afectadas estudiadas (manos o pies) en la visita de selección.
11.Pacientes no tratados o pacientes en los que no se ha modificado ningún tratamiento previo de la NPIQ (excepto la amitriptilina oral [AMT]) durante las 4semanas anteriores a la visita de selección y que se prevé mantener con la misma posología durante el transcurso del estudio (el tratamiento previo incluye tratamientos farmacológicos y no farmacológicos).
12.Los pacientes varones deberán comprometerse a utilizar un preservativo junto con otro método anticonceptivo médicamente aceptable, cuando corresponda según las directrices locales, si mantiene relaciones sexuales con una mujer con posibilidad de quedar embarazada (MCPE) desde el día de la firma del consentimiento informado y hasta 90días después de la visita de finalización del estudio (FDE). Los pacientes varones deberán comprometerse a no donar semen hasta 30días naturales después de la última dosis del fármaco del estudio.
13 Las mujeres deberán cumplir lo siguiente para poder inscribirse:
a.Las MCPE con resultados negativos en la prueba de embarazo solo podrán inscribirse si están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable, es decir, anticonceptivos orales, anticonceptivos en parche, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos hormonales implantables, preservativos masculinos con espermicida intravaginal, diafragma o capuchón cervical con espermicida, anillo vaginal anticonceptivo, dispositivo o sistema intrauterino, esterilización quirúrgica (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral), ligadura/oclusión de trompas, pareja vasectomizada o abstinencia sexual, si esta es la práctica actual del paciente, desde al menos 14días antes de la visita de selección, durante todo el estudio y durante al menos 30días después de la finalización del mismo.
b.O deberán estar esterilizadas quirúrgicamente durante al menos 6meses.
c.O menopáusicas durante al menos 1año |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients who are not compliant in completion of pain ratings during the screening period. Patients having <5 of 7 records of average pain intensity in the target study extremities .
2.Clinical evidence of a preexisting painful peripheral neuropathy resulting from another cause than chemotherapy, eg, diabetic neuropathy, posttraumatic neuropathy, carpal/tarsal tunnel syndrome, radiculopathy, spinal stenosis, brachial plexopathy, or other preexisting symptomatic neuropathy due to alcoholism, vitamin B deficiency, hypothyroidism, human immunodeficiency virus (HIV).
3.Skin abnormality, irritation, or lesions of any type on the hands or feet (or only on the hands if the study drug is not applied on the feet and vice versa [only on the feet if the study drug is not applied on the hands]).
4.Presence of glaucoma.
5.Presence of urinary retention (or at risk of urinary retention).
6.History of coronary artery disease.
7.History and/or presence of major depressive episode. Patients with a medical history of bipolar disorder, alcohol abuse, or psychotic disorder.
8.Patients at significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in
the opinion of the investigator, based upon clinical interview and C-SSRS (Affirmative to suicidal ideation Q4 & 5) within the last 6 months.
9.Pregnant or lactating women.
10.Abnormality in the 12-lead ECG at screening that in the opinion of the investigator increases the risk of participating in the study, such as QTcF interval >430 msec for males or >450 msec for females.
11. A history of additional risk factors for Torsade de Pointe (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome).
12.The use of concomitant medications within 24 weeks prior to Day 1 and/or during the study or the equivalent of 5 half-lives that prolong the QT/QTc interval, eg, Class 1 antiarrhythmics (eg, quinidine, disopyramide, procainamide) and Class 3 antiarrhythmics (eg, amiodarone, sotalol), antihistamines, antipsychotics known to prolong QT interval, and antimalarials (eg, mefloquine, quinine), tricyclic antidepressants (eg, AMT), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline), cisapride.
13.The use of Monoamine Oxidase Inhibitors within 24 weeks (or the equivalent of 5 half-lives) prior to Day 1 and/or during the study.
14.The use of opioids within 4 weeks (or the equivalent of 5 half-lives) prior to Day 1 and/or during the study.
15.History of illicit drug use or confirmed drugs of abuse at screening.
16.Patients likely to require neurotoxic chemotherapy treatment or any other treatment during the study, which may interfere with compliance to the protocol, ability to complete the study and study assessments except treatments authorized in inclusion criterion #11.
17.Failure to respond to more than 2 analgesics from different drug classes (including antidepressants and anticonvulsants) due to lack of efficacy or intolerability to treat CIPN at any time in the past.
18.Treatment with oral or topical AMT or nortriptyline in the past 4 weeks.
19.Any known hypersensitivity to AMT in any salt form or to any constituent of the topical formulation.
20.Any contraindication to the use of acetaminophen/paracetamol.
21.Use of glutathione, vitamin E, minocycline, or calcium magnesium supplements within 12 weeks of screening.
22.Any topical treatment on treated extremities for any indication, other than cosmetic use of creams and lotions, within the previous 12 weeks.
23.Any topical treatment for pain including use of:
a.over-the-counter (OTC) capsaicin on extremities within 12 weeks of screening, b.and/or Qutenza within 24 weeks of screening, c.and/or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, menthol, methyl salicylate, local anesthetics within 1 week of screening.
24.Poor metabolizer for cytochrome P450 CYP2D6
25.Intake in the 4 weeks preceding the screening visit of any strong inhibitor of cytochrome P450 CYP2D6.
26.Treatment with an investigational drug in the previous 4 weeks or greater.
27.Any condition that the investigator feels would place the patient at increased risk if the investigational therapy is initiated
28.The investigator considers the patient unfit for the study as a result of the medical interview, physical examination, or screening investigations, in particular any status or disease making the patient unable to follow instructions.
29.The patient is unable to apply the study drug on hands or feet.
30.The patient is an employee of the investigator, study site, sponsor, or CRO with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of the investigator, study site, or sponsor, or a family member of the site employee or the investigator. |
1.Pacientes que no cumplan la cumplimentación de los índices de dolor durante el período de selección. Pacientes que tengan <5 de 7registros de intensidad media del dolor en las extremidades a
2.Pruebas clínicas de neuropatía periférica dolorosa preexistente resultante de una causa distinta de la quimioterapia,p.ej.,neuropatía diabética,neuropatía postraumática,síndrome del túnel carpiano/tarsal,radiculopatía,estenosis del conducto vertebral,plexopatía braquial u otra neuropatía sintomática preexistente debida a alcoholismo,deficiencia de vitamina B,hipotiroidismo o al virus de la inmunodeficiencia humana.
3Anomalía de la piel,irritación o lesiones de cualquier tipo en las manos o en los pies (o solo en las manos si el fármaco del estudio no se aplicaen los pies y viceversa [solo en los pies si el fármaco del estudio no se aplica en las manos]).
4.Presencia de glaucoma. 5.Presencia de retención urinaria (o riesgo de retención urinaria) 6.Antecedentes de arteriopatíacoronaria.
7.Antecedentes o presencia de un episodio depresivo mayor. También se excluirá a los pacientes con antecedentes médicos de trastorno bipolar,alcoholismo o trastorno psicótico.
8.Pacientes que tengan un riesgo elevado de suicidio,o que sean un peligro para sí mismos o para los demás,según el criterio del investigador,basado en la entrevista clínica y en la escala de Columbia para evaluar el riesgo de suicidio (C-SSRS)( afirmativamente a las preguntas de ideación suicida 4 o 5) en los pasados 6 meses.
9. .Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
10.Anomalía en el electrocardiograma (ECG) de 12derivaciones en la visita de selección que,en opinión del investigador,aumente el riesgo de participar en el estudio,como un intervalo QT Fridericia corregido (QTcF) >430ms para los hombres o >450ms para las mujeres.
11. Antecedentes de factores de riesgo adicionales de Torsade de Pointe (p.ej.,insuficiencia cardíaca,hipopotasemia,antecedentes familiares de síndrome del QT largo).
12.Uso de medicamentos concomitantes,en las 24semanas anteriores al día1 o durante el estudio o el equivalente a 5semividas,que prolonguen el intervalo QT/QTc,p. ej.,antiarrítmicos de clase1 (p. ej.,quinidina,disopiramida,procainamida) y antiarrítmicos de clase3 (p.ej.,amiodarona,sotalol),antihistamínicos,antipsicóticos que han demostrado prolongar el intervalo QT y antimaláricos (p.ej.,mefloquina,quinina),antidepresivos tricíclicos (p. ej.,AMT),antidepresivos tetracíclicos (p. ej.,maprotilina),cisaprida.
13.Uso de inhibidores de la monoaminoxidasa en las 24semanas (o el equivalente a 5semividas) antes del día1 o durante el estudio.
14.Uso de opioides en las 4semanas (o el equivalente a 5semividas) anteriores al día1 o durante el estudio.
15.Antecedentes de consumo de drogas ilícitas o confirmación de uso de drogas en la selección.
16.Pacientes que probablemente requieran tratamiento de quimioterapia neurotóxica o cualquierotro tratamiento durante el estudio,que pueda interferir con el cumplimiento del protocolo,la capacidad de completar el estudio y las evaluaciones del estudio,excepto los tratamientos autorizados en el criterio de inclusión n.º11.
17.Falta de respuesta amás de 2analgésicos (independientemente de la vía de administración) de diferentes clases farmacológicas (incluidos los antidepresivos y los anticonvulsivos) por falta de eficacia o tolerabilidad para tratar la NPIQ en cualquier momento del pasado.
18.Tratamiento con AMT o nortriptilina oral o tópica en las últimas 4semanas.
19.Cualquier hipersensibilidad conocida a la AMT (independientemente de la vía de administración) en cualquier forma de sal o a cualquier componente de la formulación tópica.
20.Cualquier contraindicación al uso de paracetamol.
21.Uso de glutatión,vitamina E,minociclina o complementos de calcio y magnesio en las 12semanas anteriores a la selección.
22.Cualquier tratamiento tópico en las extremidades tratadas por cualquier indicación,que no sea el uso cosmético de cremas y lociones,en las 12semanas anteriores.
23.Cualquier tratamiento tópico para el dolor incluyendo el uso de: a.capsaicina de venta libre en las extremidades en las 12semanas anteriores a la selección,b.o Qutenzaen las 24semanas anteriores a la selección,c.o fármacos antinflamatorios no esteroideos,mentol,salicilato de metilo,anestésicos locales en lasemana previa a la selección.
24. Metabolizador deficiente para el citocromo P450 CYP2D6.
25.Ingesta en las 4 semanas anteriores a la visita de selección de cualquier inhibidor fuerte del citocromo P450 CYP2D6.
26.Tratamiento con un fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores o más,según los requisitos locales.
27.Cualquier afección que el investigador considere que pondría al paciente en mayor riesgo si se iniciara el tratamiento en investigación,como,entre otras,hipertiroidismo,trastorno convulsivo,hepatopatía avanzada,estenosis pilórica o íleo paralítico.
Cosultar protocolo para lista completa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Week 12 in the weekly mean of the daily NPRS score assessing average pain intensity in target study extremities related to CIPN in the past 24 hours. |
| El cambio desde la visita inicial hasta la semana 12 en la media semanal de la puntuación diaria de la NPRS que evalúa la intensidad media del dolor en las extremidades afectadas estudiadas relacionado con la NPIQ en las 24 horas anteriores |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from baseline to Week 12 |
| visita inicial hasta la semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1_Percentage of patients achieving ≥30% pain reduction from baseline in the weekly mean NPRS average pain intensity related to CIPN at Week 12.
2_Percentage of patients achieving ≥50% pain reduction from baseline in the weekly mean NPRS average pain intensity related to CIPN at Week 12.
3_Mean change from baseline to each visit in tingling/pins and needles intensity and numbness intensity in target study extremities as measured by the numerical rating scale (NRS) assessing each symptom.
4_Proportion of patients achieving various percentages of reduction in average pain intensity in target study extremities (cumulative responder curve) throughout the study.
5_Change from baseline to Week 4 and 8 in the weekly mean of the daily NPRS score assessing average pain intensity in target study extremities related to CIPN in the past 24 hours.
6_Change from baseline to each visit in the weekly mean of the daily NPRS assessing worst pain intensity in target study extremities related to CIPN in the past 24 hours.
7_Percentage of patients with at least “improved” on the Patient Global Impression of Change (PGI-C) at each visit.
8_Mean change from baseline to each visit in pain interference with daily life using the Brief Pain Inventory Short Form questionnaire (BPI-SF item 9 only).
9_Mean change from baseline to each visit in the calculated mean NPRS average pain intensity in the nontarget study extremities.
10_Mean change from baseline to Week 12 in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-CIPN 20-item scale (EORTC QLQ CIPN20).
11_Use of rescue medication including the proportion of patients using rescue medication, the frequency, and amount used |
1_Porcentaje de pacientes que logra una reducción del dolor ≥30 % con respecto al valor inicial en la media semanal de la intensidad del dolor NPRS relacionado con la NPIQ en la semana 12.
2_Porcentaje de pacientes que logran una reducción del dolor ≥50 % con respecto al valor inicial en la media semanal de la intensidad del dolor NPRS relacionada con la NPIQ en la semana 12.
3_Cambio medio desde la visita inicial a cada visita en la intensidad del hormigueo/pinchazos y el entumecimiento en las extremidades afectadas estudiadas, medido por la escala de puntuación numérica (NRS, por sus siglas en inglés) que evalúa cada síntoma.
4_Proporción de pacientes que logran diversos porcentajes de reducción de la intensidad media del dolor en las extremidades afectadas estudiadas (curva de respuesta acumulada) a lo largo del estudio.
5_Cambio desde la visita inicial hasta la semana 4 y 8 en la media semanal de la puntuación diaria de la NPRS que evalúa la intensidad media del dolor en las extremidades afectadas estudiadas relacionado con la NPIQ en las últimas 24 horas.
6_Cambio desde la visita inicial hasta cada visita en la media semanal de la puntuación diaria de la NPRS que evalúa la peor intensidad del dolor en las extremidades afectadas estudiadas relacionado con la NPIQ en las últimas 24 horas.
7_Porcentaje de pacientes con al menos una "mejora" en la impresión global de cambio referida por el paciente en cada visita.
8_Cambio medio desde la visita inicial hasta cada visita en la interferencia del dolor con la vida cotidiana utilizando el Cuestionario Breve del Dolor (solo el punto 9).
9_Cambio medio desde la visita inicial hasta cada visita en la intensidad media del dolor calculada en la NPRS en las extremidades no afectadas estudiadas.
10_Cambio medio desde la visita inicial hasta la semana 12 en la escala de 20 puntos del Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC-QLQ-CIPN20, por sus siglas en inglés).
11_Uso de medicación de rescate, incluyendo la proporción de pacientes que utilizan medicación de rescate, la frecuencia y la cantidad utilizada.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Most of them from Baseline to week 12 |
| la mayoria de ellos de la visita inicial hasta la semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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