| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) |
| Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) |
| Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077559 |
| E.1.2 | Term | Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077560 |
| E.1.2 | Term | Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1:
- To determine the RP3D of RYZ101
- To assess the safety and tolerability of RYZ101 in subjects with SSTR+ GEP-NET that has progressed following treatment with 177Lu-SSA
Part 2:
- To determine if treatment with RYZ101, compared to SoC therapy, improves centrally confirmed PFS in study subjects. |
Parte 1:
-Determinar la RP3D de RYZ101
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RYZ101 en sujetos con GEP-NET SSTR+ que haya progresado tras el tratamiento con 177Lu-SSA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 2:
- To determine if treatment with RYZ101, compared to SoC therapy, improves OS in study subjects.
- To determine if treatment with RYZ101, compared to SoC therapy, improves ORR in study subjects
- To evaluate the efficacy of RYZ101 compared to SoC therapy in terms of Investigator-assessed PFS
- To further evaluate the efficacy of RYZ101 compared to SoC therapy by Investigator-assessed ORR, as well as BOR, DoR, and disease control rate as determined by BICR and by the Investigator.
- To characterize the safety and tolerability of RYZ101 in study subjects
- To evaluate the PK of RYZ101
- To evaluate PK and ECG parameters in a subset of approximately 30 subjects |
Parte 2:
-Determinar si el tratamiento con RYZ101, en comparación con el SoC, mejora la OS en los sujetos del estudio.
-Determinar si el tratamiento con RYZ101, en comparación con el SoC, mejora la ORR en los sujetos del estudio.
-Evaluar la eficacia de RYZ101 en comparación con el SoC en cuanto a la PFS evaluada por el Investigador.
-Evaluar más a fondo la eficacia de RYZ101 en comparación con el SoC mediante la ORR evaluada por el Investigador, así como la BOR, la DoR y la tasa de control de la enfermedad determinada por BICR y por el Investigador.
-Describir la seguridad y la tolerabilidad de RYZ101 en los sujetos del estudio.
-Evaluar la PK de RYZ101.
-Evaluar los parámetros PK y del ECG en un subconjunto de unos 30 sujetos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| A PK and ECG substudy will be conducted in a subset of approximately 30 subjects randomized to RYZ101 in Part 2 at select sites |
| Se llevará a cabo un subestudio para evaluar los parámetros PK y del ECG en un subconjunto de unos 30 sujetos en centros seleccionados. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically proven, Grade 1-2 well differentiated, inoperable, advanced GEP-NETs.
2. Ki67 (mitotic) index <=20%.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2.
4. Life expectancy of at least 12 weeks.
5. Subjects with functional tumors who are receiving octreotide LAR or lanreotide for symptom control must be on a stable dose for at least 12 weeks prior to enrollment (Part 1) or randomization (Part 2).
a. Subjects with nonfunctional tumors or functional tumors that do not require octreotide LAR or lanreotide for symptom control must discontinue octreotide LAR or lanreotide at least 4 weeks prior to enrollment (Part 1) or randomization (Part 2).
6. Progressive GEP-NET (GI or pancreas) based on RECIST v1.1 following a minimum of 2 cycles and a maximum of 4 cycles of treatment with 177Lu-DOTATATE (7.4 GBq ±10% each cycle), 177Lu-DOTATOC (7.5 GBq ±10% each cycle), or 177Lu-HA-DOTATATE (7.4 GBq ±10% each cycle). Premature discontinuation of 177Lu-DOTATATE, 177Lu-DOTATOC, or 177Lu-HA-DOTATATE treatment should not have been due to PD. Dose reductions for toxicity based on local labeling are allowed.
a. CT/MRI scan should be completed within 4 weeks prior to enrollment (Part 1) or randomization (Part 2) and show disease progression compared to the scan demonstrating disease control (CR, PR, or SD) following the last 177Lu-DOTATATE/TOC or 177Lu-HA-DOTATATE treatment (see Exclusion Criterion #1). Disease progression must be centrally confirmed prior to randomization (Part 2).
b. For subjects on octreotide LAR or lanreotide, progression should be documented while the subject was on a fixed dose of octreotide LAR or lanreotide.
c. There must be at least 1 SSTR-PET imaging-positive (using a regulatory agency-approved imaging method, e.g., 68Gallium [68Ga] or 64Copper [64Cu]-based), measurable site of disease (according to RECIST v1.1) and no RECIST v1.1 measurable metastatic lesions that are SSTR imaging -negative. Assessment of SSTR expression must be within 3 months prior to enrollment (Part 1) or randomization (Part 2) without any intervening non-SSA anticancer treatments for GEP-NET.
d. Tumor uptake observed in each RECIST v1.1 measurable lesion using a regulatory agency -approved SSTR-PET imaging method must be greater than the liver uptake observed on regulatory agency-approved SSTR-PET imaging, to be centrally confirmed in Part 2.
7. Part 2: Subject is a candidate for therapy with 1 of the following SoC options:
a. Everolimus 10 mg daily by mouth
b. Sunitinib 37.5 mg daily by mouth
c. High-dose octreotide LAR 60 mg Q4W by intramuscular (i.m.) injection
d. High dose frequency lanreotide 120 mg every 2 weeks (Q2W) by deep subcutaneous (s.c.) injection.
8. Adequate renal function, as evidenced by creatinine clearance (CrCl) >=50 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula)
9. Adequate hematologic function, defined by the following laboratory results:
a. Part 1: Hemoglobin concentration >=5.6 mmol/L (>=9.0 g/dL); absolute neutrophil count (ANC) ≥1500 cells/µL (>=1500 cells/mm3); platelets>=100 x 109/L (100 x 103/mm3)
b. Part 2: Hemoglobin concentration >=5.0 mmol/L (>=8.0 g/dL); ANC >=1000 cells/µL (>=1000 cells/mm3); platelets >70 x 109/L (70 x 103/mm3).
10. Total bilirubin <=3 x upper limit normal (ULN)
11. Serum albumin >=3.0 g/dL unless prothrombin time is within the normal range
12. For women of childbearing potential (WOCBP):
a. Negative serum pregnancy test within 48 hours prior to the first dose of study drug
b. Agreement to use barrier contraception and a second form of highly effective contraception while receiving study drug and for 6 months following their last dose of RYZ101. Alternatively, total
abstinence is also considered a highly effective contraception method when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject.
c. A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarchal, has not reached a postmenopausal state (>=12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and has not undergone surgical sterilization (total hysterectomy, or bilateral tubal ligation or bilateral oophorectomy at least 6 weeks before taking study drug).
13. Sexually active male subjects must use a condom during intercourse while receiving study drug and for 3 months after the last dose of the study drug and should not father a child during this period.
a. Male study participants whose sexual partners are WOCBP must also agree to use a second form of highly effective contraception while receiving study drug and for 3 months following their last dose of RYZ101. Alternatively, total abstinence is also considered a highly effective contraception method.
b. A condom is required to be used also by vasectomized men as well as during intercourse with a male partner to prevent delivery of the drug via seminal fluid. |
1. GEP-NET histológicamente demostrados, de grado 1-2 y bien diferenciados, avanzados e inoperables.
2. Índice Ki67 (mitótico) <=20 %.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este de Estados Unidos de 0-2.
4. Esperanza de vida de 12 semanas mínimo.
5. Los sujetos con tumores funcionales que estén recibiendo octreotida de liberación prolongada o SSA de acción prolongada para el control de los síntomas deben hallarse con una dosis estable desde al menos 12 semanas antes de la inscripción (parte 1) o de la aleatorización (parte 2).
a.Los sujetos con tumores no funcionales o con tumores funcionales que no requieran octreotida LAR o lanreotida para el control de los síntomas deben suspender la octreotida LAR o la lanreotida al menos 4 semanas antes de la inscripción (parte 1) o de la aleatorización (parte 2).
6. GEP-NET progresivo (GI o pancreático) según RECIST v1.1 tras un mínimo de 2 ciclos y un máximo de 4 ciclos de tratamiento con 177Lu-DOTATATE (7,4 GBq ±10 % cada ciclo), 177Lu-DOTATOC (7,5 GBq ±10 % cada ciclo) o 177Lu-HA-DOTATATE (7,4 GBq ±10 % cada ciclo). La interrupción prematura del tratamiento con 177Lu-DOTATATE, 177Lu DOTATOC o 177Lu-HA-DOTATATE no debe haberse debido a PD. Se permiten reducciones posológicas por toxicidad basadas en la ficha técnica local.
a.La exploración por CT/MRI debe realizarse en las 4 semanas anteriores a la inscripción (parte 1) o a la aleatorización (parte 2) y mostrar la progresión de la enfermedad en comparación con la exploración que demostró el control de la enfermedad (respuesta completa [CR], respuesta parcial [PR] o enfermedad estable [SD]) tras el último tratamiento con 177Lu-DOTATATE/TOC o 177Lu-HA-DOTATATE. La progresión de la enfermedad debe confirmarse de forma central antes de la aleatorización (parte 2).
b. En el caso de los sujetos tratados con octreotida LAR o lanreotida, la progresión debe haberse documentado mientras el sujeto recibía una dosis estable de octreotida LAR o lanreotida.
c. Debe haber al menos una localización de la enfermedad medible (según RECIST v1.1) positiva para SSTR en la tomografía por emisión de positrones (positron emission tomography, PET) (con un método de diagnóstico por la imagen autorizado por el organismo regulador, p. ej., basado en 68galio [68Ga] o 64cobre [64Cu]) y ninguna lesión metastásica medible según RECIST v1.1 que sea negativa para SSTR en las pruebas de imagen. La evaluación de la expresión de SSTR debe realizarse en los 3 meses anteriores a la inscripción (parte 1) o a la aleatorización (parte 2), sin haberse administrado en ese tiempo ningún tratamiento antineoplásico distinto de SSA para el GEP-NET.
d. La captación tumoral observada en cada lesión medible según RECIST v1.1 con un método de diagnóstico por la imagen de SSTR PET autorizado por el organismo regulador debe ser mayor que la captación hepática observada con el método de diagnóstico por la imagen de SSTR PET autorizado por el organismo regulador (es decir, puntuación de Krenning 3 o 4) (Hope et al. 2019), pendiente de confirmar de forma central en la parte 2.
7. Parte 2: El sujeto es candidato al tratamiento con una de las siguientes opciones de SoC:
a.Everólimus 10 mg diarios por vía oral.
b.Sunitinib 37,5 mg diarios por vía oral.
c.Dosis altas de octreotida LAR 60 mg Q4W por inyección intramuscular.
d.Dosis de alta frecuencia de lanreotida 120 mg cada 2 semanas (Q2W) por inyección subcutánea (s.c.) profunda.
8.Función renal suficiente, demostrada por un aclaramiento de creatinina (CrCl)>=50 ml/min (calculado mediante la fórmula Cockcroft-Gault) (Cockcroft y Gault, 1976) (apéndice 7).
9. Función hemática adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos:
a.Parte 1: Concentración de hemoglobina >=5,6 mmol/l (>=9,0 g/dl); cifra absoluta de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >=1500 células/µl (>=1500 células/mm3); plaquetas>=100 x 109/l (100 x 103/mm3).
b.Parte 2: Concentración de hemoglobina >=5,0 mmol/l (>=8,0 g/dl); ANC >=1000 células/µl (>=1000 células/mm3); plaquetas >70 x 109/l (70 x 103/mm3).
10. Bilirrubina total <=3 x límite superior de la normalidad (upper limit normal, ULN).
11. Seroalbúmina >=3,0 g/dl a menos que el tiempo de protrombina esté dentro del intervalo normal.
12. Para mujeres potencialmente fértiles:
a.Prueba de embarazo en suero negativa en las 48 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
b.Acuerdo de utilizar métodos anticonceptivos de barrera y una segunda forma de anticoncepción altamente eficaz mientras reciban el medicamento del estudio y durante los 6 meses siguientes a su última dosis de RYZ101.
13. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras reciban el medicamento de estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento y no deben engendrar un hijo durante este período.
Para información adicional consultar el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with a GEP-NET deemed nonresponsive to PRRT, defined as no disease control (PR, CR, or SD) achieved for at least 3 months following the last dose of prior 177Lu-DOTATATE/TOC or 177Lu-HA-DOTATATE treatment.
2. Known hypersensitivity to 225Actinium, 68Gallium, 64Copper, octreotate, or any of the excipients of DOTATATE imaging agents
3. Part 1: Prior treatment with alkylating agents
4. Prior radioembolization
5. Any surgery, chemoembolization, and radiofrequency ablation within 4 weeks prior to first dose of study drug
6. Use of anticancer agents within the following intervals prior to the first dose of study drug:
a. PRRT: within <8 weeks (PRRT other than 177Lu-DOTATATE/TOC or 177Lu-HA-DOTATATE as described in Inclusion Criterion #7 is excluded)
b. Chemotherapy: within <6 weeks
c. Small molecule inhibitors: within <4 weeks
d. Biological agents: within <7 days or <5 half-lives
7. Prior radiation therapy as defined below:
a. Part 1: Any prior external beam radiation therapy, including stereotactic body radiation therapy (SBRT)
b. Part 2: Any of the following:
i. Radiation therapy within 6 weeks prior to study enrollment
ii. Prior external beam radiation therapy to more than 25% of the bone marrow
8. Prior participation in any interventional clinical study within 30 days prior to first dose of study drug
9. Current somatic or psychiatric disease/condition that may interfere with the objectives and assessments of the study
10. Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association (NYHA) Class ≥II heart failure
a. Subjects with a known left ventricular ejection fraction (LVEF) <40% will be excluded.
b. Subjects with known coronary artery disease, congestive heart failure not meeting the above criteria, or LVEF <50% must be on a stable medical regimen that is optimized in the opinion of the treating physician.
c. QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula (QTcF) >470 ms for females and >450 ms for males, demonstrated by the average value of 3 consecutive ECGs
11. Resistant hypertension, defined as persistent uncontrolled blood pressure (BP) >140/90 mmHg while on optimal doses of at least 3 antihypertensive medications with 1 being a diuretic. Patients with baseline hypertension may be eligible after initiation of antihypertensive therapy.
12. Uncontrolled diabetes mellitus as defined by a persistent fasting glucose >2 x ULN
13. Have a history of primary malignancy within the past 3 years other than (1) GEP-NET, (2) adequately treated carcinoma in situ or non-melanoma carcinoma of the skin, (3) any other curatively treated malignancy that is not expected to require treatment for recurrence during participation in the study, or (4) an untreated cancer on active surveillance that may not affect the subject’s survival status for >=3 years based on clinician assessment/statement and with Medical Monitor approval. For any other cancers that do not meet the criteria above, and for which the natural history or treatment do not have the potential to interfere with the safety or the efficacy assessment of the study, written approval is required by the Medical Monitor.
14. Known brain, meningeal or spinal cord metastases. In Part 2, subjects with previously treated brain metastases will be allowed if the following conditions are met: (a) there is no evidence
of central nervous system (CNS) progression for at least 6 months as assessed by local MRI for brain metastasis during screening; (b) the subject has recovered from acute side effects of
radiotherapy; and (c) the subject is receiving a stable or decreasing dose of steroids.
15. For subjects with functional tumors that require treatment with SSAs for symptom control:
a. Any subject receiving treatment with short-acting octreotide, which cannot be interrupted for 24 hours before and 24 hours after the administration of RYZ101.
b. Any subject receiving treatment with octreotide LAR or lanreotide, which cannot be interrupted for at least 4 weeks before the administration of RYZ101.
16. Subject requires other treatment that in the opinion of the investigator would be more
appropriate than the therapy offered in the study
18. Unable or unwilling to comply with the requirements of the study protocol
19. PRRT other than 177Lu-DOTATATE/TOC or 177Lu-HA-DOTATATE as described in Inclusion Criterion #7 |
1.Sujetos con un GEP-NET que se considere resistente al tratamiento radioisotópico de los receptores peptídicos , definido como la ausencia de control de la enfermedad (PR, CR o SD) durante al menos 3 meses después de la última dosis de tratamiento previo con 177Lu-DOTATATE/TOC o 177Lu-HA-DOTATATE.
2.Hipersensibilidad conocida al 225actinio, 68galio, 64cobre, octreotida o a cualquiera de los excipientes de los medios de las técnicas de diagnóstico por imagen DOTATATE.
3.Parte 1: Tratamiento anterior con alquilantes.
4.Radioembolización anterior.
5.Cualquier intervención quirúrgica, quimioembolización y ablación por radiofrecuencia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
6. Administración de antineoplásicos dentro de los siguientes intervalos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:
a.PRRT: en el plazo de <8 semanas (se excluye el PRRT salvo 177Lu-DOTATATE/TOC o 177Lu-HA-DOTATATE como se describe en el criterio de inclusión n.º 7).
b.Quimioterapia: en el plazo de <6 semanas.
c.Inhibidores de moléculas pequeñas: en el plazo de <4 semanas.
d.Agentes biológicos: en el plazo de <7 días o <5 semividas.
7.Radioterapia anterior como se define a continuación:
a.Parte 1: Cualquier radioterapia externa anterior, incluida la radioterapia corporal estereotáctica.
b.Parte 2: Cualquiera de las siguientes:
i.Radioterapia en las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
ii.Radioterapia externa anterior en más del 25 % de la médula ósea.
8.Participación anterior en cualquier estudio clínico intervencionista en los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
9.Enfermedad/afección somática o psiquiátrica actual que pueda interferir en los objetivos y evaluaciones del estudio.
10.Enfermedad cardiovascular significativa, como insuficiencia cardíaca de clase ≥II de la New York Heart Association (NYHA).
a.Se excluirá a sujetos con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <40 %.
b.Los sujetos con arteriopatía coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla los criterios anteriores o LVEF <50 % deben estar sometidos un régimen médico estable y optimizado en opinión de su médico personal.
c.Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms en las mujeres y >450 ms en los varones, demostrado por el valor medio de 3 ECG consecutivos.
11.Hipertensión resistente, definida como presión arterial >140/90 mmHg persistente, no controlada con dosis óptimas de al menos 3 antihipertensores, siendo uno de ellos un diurético. Los pacientes con hipertensión en el momento basal podrán ser elegibles tras el inicio del tratamiento antihipertensor.
12.Diabetes mellitus no controlada, definida por una glucosa en ayunas >2 x ULN persistente.
13. Antecedentes de neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años que no sea (1) GEP-NET, (2) carcinoma in situ o carcinoma cutáneo no melanocítico adecuadamente tratados, (3) cualquier otra neoplasia maligna tratada de forma curativa que no se espera que requiera tratamiento por recidiva durante la participación en el estudio, o (4) un cáncer no tratado en vigilancia activa que no vaya a afectar a la supervivencia del sujeto durante >=3 años, según la evaluación/declaración del médico y con la autorización del Monitor Médico. Para cualquier otro tipo de cáncer que no cumpla los criterios anteriores, y cuya evolución natural o tratamiento no vayan a interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia del estudio, se requiere la autorización por escrito del Monitor Médico.
14.Metástasis cerebrales, meníngeas o medulares conocidas. En la parte 2 se permiten los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si se cumplen las siguientes condiciones: (a) no hay signos de progresión en el sistema nervioso central (central nervous system, CNS) desde hace al menos 6 meses, según la evaluación por MRI local de las metástasis cerebrales durante la selección; (b) el sujeto se ha recuperado de los efectos secundarios agudos de la radioterapia; y (c) el sujeto está recibiendo una dosis estable o decreciente de corticosteroides.
15.Para sujetos con tumores funcionales que requieren tratamiento con SSA para el control de los síntomas:
a.Sujeto que esté recibiendo un tratamiento con octreotida de acción corta que no pueda interrumpirse durante las 24 horas anteriores y las 24 horas posteriores a la administración de RYZ101.
b.Sujeto que esté recibiendo un tratamiento con octreotida LAR o lanreotida que no pueda interrumpirse desde al menos 4 semanas antes de la administración de RYZ101.
16.Necesidad de otro tratamiento que sería más adecuado que el tratamiento ofrecido en el estudio
17.Embarazo o lactancia.
18.Incapacidad para cumplir los requisitos del protocolo.
19.PRRT que no sea 177Lu-DOTATATE/TOC o 177Lu-HA-DOTATATE como se describe en el criterio de inclusión 7. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1:
- Rate Incidence of DLTs during the first 56 days of study treatment
- Incidence and severity of AEs by NCI CTCAE v5, including SAEs, laboratory changes, ECG changes, and other safety findings
Part 2:
- PFS as determined by BICR
PFS will be defined as the time from the date of randomization until the date of progression (as determined by BICR from tumor assessments using RECIST v1.1) or death due to any cause, whichever occurs earlier. |
Parte1:
-Incidencia de DLT durante los primeros 56 días de tratamiento del estudio.
-Incidencia y severidad de los AE según los CTCAE v5 del NCI, incluidos los SAE, cambios analíticos, cambios del ECG y otros hallazgos de seguridad.
Parte 2:
PFS determinada por BICR.
La PFS se definirá como el plazo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión (determinada por BICR a partir de las evaluaciones del tumor según RECIST v1.1) o de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the target number of 143 PFS events have occurred. |
| Después de que se haya producido el número deseado de 143 episodios del PFS. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 2:
- OS
OS will be defined as the time from the date of randomization until the date of death due to any cause.
- ORR, as determined by BICR according to RECIST v1.1
- PFS as determined by the Investigator
- ORR, as assessed by the Investigator according to RECIST v1.1
- BOR, disease control rate (PR + CR + SD), and DoR (only for subjects with a RECIST v1.1 response) assessed by BICR and by the Investigator according to RECIST v1.1
- Incidence and severity of AEs by NCI CTCAE v5, including SAEs, laboratory changes, ECG changes, and other safety findings
- PFS2 as determined by the investigator
PFS2 will be defined as the time from the date of randomization until date of progression after first subsequent anticancer therapy or death due to any cause, whichever is earlier.
- Relationship between biomarkers, including but not limited to CgA in the serum and (5 HIAA) in the urine, with AEs of special interest and/or efficacy endpoints (e.g., PFS, OS, BOR, DoR)
- Changes in:
• EQ-5D-5L
• EORTC QLQ-C30 and
• EORTC QLQ GI NET21 questionnaire scores.
- Population predicted exposure parameters (i.e. Cmax, AUC, average concentration)
- Relationship between exposure endpoints and clinical outcomes (efficacy and safety)
- PK parameters, measured by:
• Cmax, Tmax, AUC, Vd, clearance, T1/2
• Percentage of radioactivity of the injected parent drug recovered in urine
• ECG parameters (including QTc), measured by continuous ECG recording using a 12 lead Holter monitoring device |
Parte 2:
-OS
La OS se definirá como el plazo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
-ORR, determinada por BICR según RECIST v1.1.
-PFS determinada por el Investigador.
-ORR, evaluada por el Investigador según RECIST v1.1.
-BOR, tasa de control de la enfermedad (PR + CR + SD) y DoR (solo para los sujetos con respuesta según RECIST v.1.1) evaluados por BICR y por el Investigador según RECIST v1.1.
-Incidencia y severidad de los AE según los CTCAE v5 del NCI, incluidos los SAE, cambios analíticos, cambios del ECG y otros hallazgos de seguridad.
-PFS2 determinada por el investigador.
La PFS2 se definirá como el plazo desde la aleatorización hasta la segunda progresión objetiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-Relación entre los biomarcadores, incluidos, entre otros, la CgA en suero y el 5 HIAA en orina, con los AE de especial interés y/o los criterios de valoración de la eficacia (p. ej., PFS, OS, BOR, DoR).
-Cambios en:
• EQ-5D-5L
• EORTC QLQ-C30 y
• puntuaciones del cuestionario EORTC QLQ GI NET21
-Parámetros de exposición poblacionales previstos (es decir, Cmax, AUC, concentración media).
-Relación entre los criterios de valoración de la exposición y los resultados clínicos (eficacia y seguridad).
-Parámetros PK, con medición de:
• Cmax, Tmax, AUC, Vd, aclaramiento, T1/2.
• Porcentaje de radiactividad del fármaco original inyectado recuperada en la orina.
• Parámetros del ECG (incluido el QTc), medidos mediante el registro continuo del ECG con un monitor Holter de 12 derivaciones |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Up to 80 months or until a total of 130 deaths have occurred, whichever occurs first
- Up to 80 months |
-Hasta 80 meses o o hasta que se haya producido un total de 130 muertes, lo que ocurra primero.
-Hasta 80 meses. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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