| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Urothelial cancer of the bladder, upper urinary tract or urethra. |
| Urotheelkanker van de blaas, de bovenste urinewegen of de urethra. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bladder, urinary tract or urethra. |
| Kanker van de blaas, urineleiders of plasbuis. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046723 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma ureter |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046728 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma urethra |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the benefit of sequential chemo-immunotherapy in increasing the number of patients reaching a pathological complete response (pCR) at radical surgery in patients with locally advanced irresectable (stage cT4NxM0) or clinically node-positive (stage cTxN1-N3M0) UC whose disease did not progress on or following completion of platinum-containing chemotherapy. The primary end point is the pCR rate, which is defined as the proportion of patients with absence of residual urothelial cancer cells (carcinoma in situ is allowed) in the surgical resection specimen, stage ypT0N0 / ypTisN0. |
| Het voordeel aantonen van sequentiële chemo-immunotherapie bij het verhogen van het aantal patiënten dat een pathologische complete respons (pCR) bereikt bij radicale chirurgie bij patiënten met lokaal gevorderd irresectabel (stadium cT4NxM0) of klinisch klier-positief (stadium cTxN1-N3M0) UC bij wie de ziekte geen progressie vertoonde tijdens of na voltooiing van platinabevattende chemotherapie. Het primaire eindpunt is de pCR, die wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met afwezigheid van resterende urotheelkankercellen (carcinoma in situ is toegestaan) in het chirurgische resectiemonster, stadium ypT0N0 / ypTisN0. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- The two-year progression-free, cancer-specific and overall survival, defined as the time from 1st administration of avelumab until two years of follow-up are completed or until: death, cancer-specific death, radiological progression as assessed by cross-sectional imaging, or abortion of radical surgery due to peri-operative irresectable primary tumor or presence of metastatic disease.
- Safety and tolerability of preoperative avelumab as assessed by the CTCAE v5.0.
- Clavien-Dindo surgical complications within 30 and 90 days from date of surgery.
- The rate of non-invasive urothelial cancer in the surgical resection specimen, stage ypT0N0/ypTisN0/ypTaN0/ypT1N0.
- The proportion of patients in whom radical surgery is delayed >8 weeks after day 14 of the last administration of avelumab due to immune-related toxicity.
|
- De progressievrije, kankerspecifieke en algehele overleving na twee jaar, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste toediening van avelumab tot de follow-up van twee jaar is voltooid of tot: overlijden, kankerspecifiek overlijden, radiologische progressie zoals beoordeeld door kruis -sectionele beeldvorming, of afzien van of het annuleren van radicale chirurgie als gevolg van peri-operatieve irresectabele primaire tumor of aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte.
- Veiligheid en verdraagbaarheid van preoperatief avelumab zoals beoordeeld door de CTCAE v5.0.
- Clavien-Dindo chirurgische complicaties binnen 30 en 90 dagen na de operatiedatum.
- Het percentage niet-invasieve urotheelkanker in het chirurgische resectiemonster, stadium ypT0N0/ypTisN0/ypTaN0/ypT1N0.
- Het percentage patiënten bij wie radicale chirurgie >8 weken na dag 14 van de laatste toediening van avelumab wordt uitgesteld vanwege immuungerelateerde toxiciteit. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
CHemotherapy And Sequential ImmunoTherapy for locally advanced urothelial cancer: the CHASIT study. Addendum 1 (Erasmus MC only).
Version 1.0; March 24th, 2022.
Objective: To investigate if chemotherapy-induced intrinsic tumor and tumor microenvironment characteristics are associated with response to sequential immunotherapy in patients from the CHASIT cohort enrolled at the Erasmus MC by taking a transurethral post-chemotherapy biopsy of the bladder tumor.
|
Chemotherapie en sequentiële immunotherapie voor lokaal gevorderde urotheelkanker: de CHASIT-studie. Addendum 1 (alleen Erasmus MC).
Versie 1.0; 24 maart 2022.
Doel: Onderzoeken of chemotherapie-geïnduceerde intrinsieke tumor- en tumor micro-omgevingskenmerken geassocieerd zijn met respons op sequentiële immunotherapie door post-chemotherapie een transurethrale biopsie van de blaas te nemen bij patiënten uit het CHASIT-cohort die zijn geïncludeerd in het Erasmus MC.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years.
2. Have histologically confirmed urothelial carcinoma of the bladder, upper urinary tract or urethra; a maximum of 50% of aberrant histology is allowed.
3. Have clinical stage cT4NxM0 or cTxN1-N3M0 as assessed by bimanual examination under anaesthesia, CT scan, MRI scan or PET-CT scan.
4. Have at least stable disease after a minimum of 3 or a maximum of 4 cycles of induction chemotherapy with Cisplatin / Carboplatin + Gemcitabine according to RECIST v1.1.
5. Are fit and willing to undergo radical surgery with removal of lymph node template including all affected lymph nodes and the primary tumor.
6. World Health Organisation performance status of 0-2.
7. Provide written informed consent.
8. Negative pregnancy test in women with childbearing potential.
9. Adequate bone marrow function, including:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1,500/mm3 or 1.5 x 109/L;
b. Platelets ≥100 x 109/L;
c. Hemoglobin ≥5.6 mmol/L (may have been transfused).
10. Adequate renal function, defined as estimated creatinine clearance ≥30 mL/min as calculated by the CKD-EPI eGFR.
11. Adequate liver function, including:
a. Total serum bilirubin ≥1.5 x upper limit of normal (ULN);
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≥2.5 x ULN. |
1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Histologisch bevestigd urotheelcarcinoom van de blaas, bovenste urinewegen of urethra; maximaal 50% afwijkende histologie is toegestaan.
3. Klinisch stadium cT4NxM0 of cTxN1-N3M0 vastgesteld door bimanueel onderzoek onder anesthesie, CT-scan, MRI-scan of PET-CT-scan.
4. Ten minste stabiele ziekte na minimaal 3 of maximaal 4 cycli van inductiechemotherapie met cisplatine/carboplatine + gemcitabine volgens RECIST v1.1.
5. Fit en bereid om een radicale operatie te ondergaan met verwijdering van het lymfekliersjabloon, inclusief alle aangetaste lymfeklieren en de primaire tumor.
6. Prestatiestatus van de WHO van 0-2.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
8. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
9. Adequate beenmergfunctie, waaronder:
A. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 of 1,5 x 109/L;
B. Bloedplaatjes ≥100 x 109/L;
C. Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L (mogelijk getransfundeerd).
10. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min zoals berekend door de CKD-EPI eGFR.
11. Adequate leverfunctie, waaronder:
A. Totaal serumbilirubine ≥1,5 x bovengrens van normaal (ULN);
B. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 x ULN. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Predominant (>50%) non-urothelial carcinoma histology in the diagnostic endoresection specimen of the bladder, urethra or upper urinary tract.
2. Any test for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating acute or chronic infection.
3. Have an estimated creatinin clearance as assessed by the CKD-EPI eGFR of <30 ml/min.
4. Prior exposure to immune-mediated therapy with exclusion of Bacillus-Calmette Guérin intravesical instillations, including but not limited to other anti-CTLA-4, anti PD-1, anti PD-L1, or anti-PD-L2 antibodies.
5. Persisting toxicity related to prior chemotherapy (Grade >2 NCI CTCAE v5.0).
6. A diagnosis of any other malignancy within 2 years prior to inclusion, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the breast or of the cervix, low grade prostate cancer on surveillance without any plans for treatment intervention, or prostate cancer that has been adequately treated with prostatectomy or radiotherapy and currently with no evidence of disease.
7. ≤2 cycles of induction platinum-based chemotherapy received.
8. Progression of disease during or following induction platinum-based chemotherapy, as assessed by RECIST v1.1.
9. Distant metastatic disease.
10. Previous pelvic radiation therapy.
11. Breastfeeding women.
12. Bilateral upper urinary tract urothelial carcinoma.
13. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
14. Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
15. Active infection requiring systemic therapy.
16. Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (Grade 3), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (ie, 3 or more features of asthma symptom control per the Global Initiative for Asthma 2015).
17. Known prior or suspected hypersensitivity to avelumab.
18. Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT the following:
a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
b. Systemic corticosteroids at (equivalent) doses of maximum 10 mg prednisone;
c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
19. Diagnosis of prior immunodeficiency or organ transplant requiring immunosuppressive therapy, or known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
20. Vaccination within 4 weeks of the first dose of study treatment and while on trial is prohibited except for administration of inactivate vaccines (for example, inactivated influenza vaccines) or mRNA vaccines (for example, COVID-19 vaccines).
21. Other severe acute or chronic medical conditions including colitis, inflammatory bowel disease, and pneumonitis; psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behaviour; or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1. Overheersende (>50%) niet-urotheliale carcinoomhistologie in het diagnostische endoresectiemonster van de blaas, urethra of bovenste urinewegen.
2. Elke test op hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die wijst op een acute of chronische infectie.
3. Een geschatte creatinineklaring beoordeeld door de CKD-EPI eGFR van <30 ml/min.
4. Voorafgaande blootstelling aan immuungemedieerde therapie met uitsluiting van intravesicale instillaties van Bacillus-Calmette Guérin, inclusief maar niet beperkt tot andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-antilichamen.
5. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie (graad >2 NCI CTCAE v5.0).
6. Een diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de borst of van de baarmoederhals, laaggradige prostaatkanker op surveillance zonder plannen voor behandeling of prostaatkanker die adequaat is behandeld met prostatectomie of radiotherapie en momenteel geen tekenen van ziekte vertoont.
7. ≤2 cycli van inductie op platina gebaseerde chemotherapie ontvangen.
8. Ziekteprogressie tijdens of na inductie op platina gebaseerde chemotherapie, zoals beoordeeld door RECIST v1.1.
9. Verre gemetastaseerde ziekte.
10. Eerdere bekkenbestralingstherapie.
11. Vrouwen die borstvoeding geven.
12. Bilateraal urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen.
13. Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
14. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, bypass-transplantaat van de kransslagader/perifere slagader, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie.
15. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad 3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dwz 3 of meer kenmerken van astmasymptoomcontrole volgens het Global Initiative for Asthma 2015).
17. Bekende eerdere of vermoede overgevoeligheid voor avelumab.
18. Huidig gebruik van immunosuppressieve medicatie, BEHALVE het volgende:
A. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
B. Systemische corticosteroïden in (equivalente) doses van maximaal 10 mg prednison;
C. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
19. Diagnose van eerdere immunodeficiëntie of orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is, of een bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
20. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens het onderzoek is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins) of mRNA-vaccins (bijvoorbeeld COVID-19-vaccins).
21. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmaandoeningen en pneumonitis; psychiatrische aandoening waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico verbonden aan studiedeelname of toediening van een studiebehandeling kunnen verhogen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response rate, defined as the proportion of patients without residual urothelial cancer in the surgical resection specimen, ypT0N0 (carcinoma situ is allowed), in the intention-to-treat analysis. |
| Pathologisch complete respons, gedefinieerd als het percentage patiënten zonder resterend urotheelkanker in het chirurgische resectiemonster, ypT0N0 (carcinoma situ is toegestaan), in de intention-to-treat-analyse. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free, cancer-specific and overall survival at 24 months, calculated from the time of 1st administration of avelumab.
- Safety and tolerability of preoperative avelumab as assessed by the CTCAE v5.0.
- Clavien-Dindo surgical complications (within 30 and 90 days from date of surgery).
- The rate of non-invasive urothelial cancer in the surgical resection specimen, stage ypT0N0/ypTisN0/ypTaN0/ypT1N0.
- The proportion of patients in whom radical surgery is delayed >8 weeks after last administration of avelumab due to toxicity. |
- Progressievrije, kankerspecifieke en totale overleving na 24 maanden, berekend vanaf het moment van de eerste toediening van avelumab.
- Veiligheid en verdraagbaarheid van preoperatief avelumab zoals beoordeeld door de CTCAE v5.0.
- Clavien-Dindo chirurgische complicaties (binnen 30 en 90 dagen vanaf de datum van de operatie).
- Het percentage niet-invasieve urotheelkanker in het chirurgische resectiemonster, stadium ypT0N0/ypTisN0/ypTaN0/ypT1N0.
- Het percentage patiënten bij wie radicale chirurgie >8 weken na de laatste toediening van avelumab wordt uitgesteld vanwege toxiciteit. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 24 months
- 30 and 90 days from date of surgery
- surgery
- >8 weeks after last administration of avelumab |
- 24 maanden
- 30 en 90 dagen na operatie
- operatie
- >8 weken na de laatste toediening van avelumab
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when at least 53 evaluable patients who had received ≥3 cycles of platinum-based chemotherapy without disease progression (SD, PR or CR) and who subsequently received ≥1 cycle of avelumab and radical surgery. Follow-up is until 2 years after surgery or until disease progression or death. |
| De studie zal eindigen wanneer ten minste 53 evalueerbare patiënten die ≥ 3 cycli van op platina gebaseerde chemotherapie hadden gekregen zonder ziekteprogressie (SD, PR of CR) en die vervolgens ≥ 1 cyclus van avelumab en radicale chirurgie ontvingen. Follow-up is tot 2 jaar na chirurgie of tot ziekteprogressie of overlijden. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
Print
