| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer With No Epidermal Growth Factor Receptor or Anaplastic Lymphoma Kinase Genomic Tumor Aberrations |
| Cáncer de pulmón no microcítico metastásico sin aberraciones tumorales genómicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico ni de la quinasa del linfoma anaplásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A versus Group B) on:
•Progression-free survival (PFS) according to RECIST v1.1 as assessed by blinded independent central review (BICR)
•Overall survival (OS) |
Evaluar el efecto de ZIM y DOM en combinación con quimioterapia en comparación con PEMBRO en combinación con quimioterapia (grupo A frente a grupo B) sobre lo siguiente:
•Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada mediante revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) conforme a los criterios RECIST v1.1.
•Supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B) on objective response rate (ORR) as assessed by BICR according to RECIST v1.1
•To evaluate duration of response (DOR) as assessed by BICR according to the RECIST v1.1
•To evaluate the safety and tolerability of ZIM and DOM in combination with chemotherapy versus PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B)
•To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B) on health-related quality of life (QOL) using non–small cell lung cancer Symptom Assessment Questionnaire (NSCLC-SAQ). |
•Evaluar el efecto de ZIM y DOM en combinación con quimioterapia en comparación con PEMBRO en combinación con quimioterapia (grupo A frente a grupo B) sobre la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada mediante RCIE conforme a los criterios RECIST v1.1.
•Evaluar la duración de la respuesta (DR) evaluada mediante RCIE de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ZIM y DOM en combinación con quimioterapia en comparación con PEMBRO en combinación con quimioterapia (grupo A frente a grupo B).
•Evaluar el efecto de ZIM y DOM en combinación con quimioterapia en comparación con PEMBRO en combinación con quimioterapia (grupo A frente a grupo B) sobre la calidad de vida (CdV) relacionada con la salud, a través del Cuestionario de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón no microcítico (non-small cell lung cancer Symptom Assessment Questionnaire, NSCLC-SAQ). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Members of all genders, races, and ethnic groups are eligible for this study.
Participants must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study (no waivers for participant eligibility will be permitted).
1)Participants assigned male at birth and participants assigned female at birth, 18 years of age or older, able to understand and give written informed consent.
2)Life expectancy ≥ 3 months.
3)Pathologically documented NSCLC that meets both of the criteria below:
a)Have documented evidence of Stage IV NSCLC disease at the time of enrollment (based on AJCC, Eighth Edition).
b)Have documented negative test results for epidermal growth factor receptor (EGFR) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutations.
Note:Tumor testing for EGFR or ALK mutations is required if status is unknown
4)Have no known genomic alterations in ROS proto-oncogene 1 (ROS1), neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF), RET mutations, or other actionable driver oncogenes with approved therapies (actionable genomic alteration). Testing is not required if status is unknown.
5)Provide adequate tumor tissue from locations not radiated prior to biopsy to evaluate PD-L1 status prior to randomization.
6)Have not received prior systemic treatment for metastatic NSCLC. Participants who received adjuvant or neoadjuvant therapy are eligible if the adjuvant/neoadjuvant therapy was completed at least 12 months prior to the start of study treatment.
7)Measurable disease by CT or MRI as per RECIST v1.1 criteria by investigator assessment.
8)ECOG PS score of 0 or 1.
9)Organ function requirement.
10)Participants assigned male at birth and participants assigned female at birth of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception.
11)Willing and able to comply with the requirements and restrictions in this protocol. |
Los miembros de todos los sexos, razas y grupos étnicos son aptos para este estudio. Los participantes deben cumplir todos los criterios de elegibilidadsiguientes para ser aptos para participar en este estudio (no se harán excepciones en cuanto a la elegibilidad de los participantes).
1)Participantes de ambos sexos, a partir de 18 años de edad, capaces de comprender y dar el consentimiento informado por escrito.
2)Esperanza de vida ≥3 meses.
3)CPNM documentado mediante informe de anatomía patológica que cumple los dos criterios siguientes:
a)Signos documentados de CPNM en estadio IV en el momento de la inclusión (según el AJCC, octava edición).
b)Resultados negativos documentados en los análisis de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
Nota:es necesario realizar análisis tumorales para detectar mutaciones de EGFR o ALK si se desconoce su estado
4)Sin alteraciones genómicas conocidas en el protoncogén ROS 1 (ROS1), el receptor neurotrófico con actividad tirosina-cinasa (NTRK) o el protoncogén B-raf (BRAF), ni mutaciones de RET u otros iniciadores oncogénicos susceptibles de ser dianas terapéuticas de tratamientos autorizados (alteración genómica abordable). No es necesario realizar análisis si se desconoce el estado.
5)Suficiente tejido tumoral de focos no irradiados antes de la biopsia para evaluar el estado de PD-L1 antes de la aleatorización.
6)No haber recibido tratamiento sistémico previo para el CPNM metastásico. Los participantes que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante son aptos, si esta finalizó al menos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
7)Enfermedad medible por TAC o RM de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 conforme a la evaluación del investigador
8)Estado funcional ECOG de 0 o 1.
9)Requisitos relativos al funcionamiento orgánico.
10)Las participantes de sexo femenino al nacer con capacidad de concebir y los participantes de sexo masculino al nacer que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben aceptar utilizar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
11)Capacidad y voluntad de cumplir los requisitos y restricciones del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants who meet any of the following exclusion criteria at screening/Day -1 are not eligible to be enrolled in this study (no waivers for participant eligibility will be offered or permitted):
1)Have mixed small-cell lung cancer (SCLC) and NSCLC histology.
2)Positive serum pregnancy test or participants who are breastfeeding or have plans to breastfeed during the study period and for the required duration of contraception use after the last dose of study drug.
3)Received prior treatment with any anti-PD-1, anti-PD-L1, or any other antibody targeting an immune checkpoint. Participants who received PD-(L)1 inhibitors as a part of treatment for early stage NSCLC including in neoadjuvant/adjuvant setting are not eligible.
4)Known hypersensitivity to the study drug, its metabolites, or formulation excipient.
5)Requirement for ongoing therapy with or prior use of any prohibited medications listed in Section 5.6.3.
6)Have an active second malignancy or have had an active second malignancy within 3 years prior to enrollment. Participants with a history of malignancy that has been completely treated, with no evidence of active cancer for at least 3 years prior to enrollment, or with surgically cured tumors with low risk of recurrence (eg, nonmelanoma skin cancer, histologically confirmed complete excision of carcinoma in situ, or similar) are allowed to enroll.
7)Have an active autoimmune disease that required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
8)Are receiving chronic systemic steroids. Use of topical, inhalational, intra-nasal, and intra-ocular steroids will be permitted.
9)Have significant third-space fluid retention (eg, ascites or pleural effusion) and is not amenable for required repeated drainage
10)Have known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they have stable CNS disease for at least 4 weeks prior to enrollment and all neurologic symptoms have returned to baseline, have no evidence of new or enlarging brain metastases and are not requiring use of steroids for at least 14 days prior to the start of study treatment. All participants with carcinomatous meningitis are excluded regardless of clinical stability.
11)Meet any of the following criteria for cardiac disease:
a)Myocardial infarction or unstable angina pectoris within 6 months of enrollment.
b)History of serious ventricular arrhythmia (ie, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation), high-grade atrioventricular block, or other cardiac arrhythmias requiring antiarrhythmic medications (except for atrial fibrillation that is well controlled with antiarrhythmic medication); history of QT interval prolongation.
c)NYHA Class III or greater congestive heart failure or known left ventricular ejection fraction less than 40%.
12)Active chronic inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn’s disease) or gastrointestinal perforation within 6 months of enrollment.
13)Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
14)Has received radiotherapy within 2 weeks prior to first dose of study intervention or radiotherapy to the lung that is > 30 Gy within 6 months of the first study treatment. Participants must have recovered to ≤ Grade 1 from all radiation-related toxicities, not requiring corticosteroids, and have not had radiation pneumonitis.
15)Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
16)Have received a live-virus vaccination within 30 days of planned treatment start. Seasonal flu and COVID-19 vaccines that do not contain live virus are permitted.
17)Have active infection requiring treatment (eg, antibiotics).
18)Have known history of HIV-1 or 2 with uncontrolled viral load (ie, ≥ 200 copies/mL or CD4+ T cell count < 350 cells/µL), or taking medications that may interfere with metabolism of study drugs. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
19)Have known acute hepatitis B, known chronic hepatitis B infection with active untreated disease, or known active hepatitis C infection. In participants with a history of HBV or HCV, participants with detectable viral loads will be excluded. No hepatitis testing is required unless mandated by local health authority.
20)Have other concurrent medical or psychiatric conditions that, in the investigator’s opinion, may be likely to confound study interpretation or prevent completion of study procedures and follow-up examinations. |
Los participantes que cumplan alguno de los criterios de exclusión siguientes en la selección/día −1 no son aptos para la inclusión en este estudio (no se ofrecerán ni permitirán excepciones en cuanto a la aptitud de los pacientes):
1)Subtipo histológico mixto de cáncer de pulmón microcítico (CPM) y CPNM.
2)Prueba de embarazo en suero positiva o participantes que estén amamantando o tengan planes de amamantar durante el periodo del estudio y durante el periodo requerido de uso de anticonceptivos tras la última dosis del fármaco del estudio.
3)Tratamiento previo con algún anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 o cualquier otro anticuerpo dirigido a un punto de control inmunitario. Los participantes que recibieron inhibidores de PD-(L)1 como parte del tratamiento para el CPNM en fase temprana, por ejemplo tratamiento neoadyuvante/adyuvante, no son aptos.
4)Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, sus metabolitos o los excipientes de la formulación.
5)Necesidad de tratamiento con alguno de los medicamentos prohibidos indicados en la Sección 5.6.3 o uso previo de alguno de ellos.
6)Presencia de una segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de esta en los 3 años anteriores a la inclusión. Se permite la inclusión de participantes con antecedentes de neoplasia maligna completamente tratada sin indicios de cáncer activo durante al menos 3 años antes de la inclusión, o con tumores curados quirúrgicamente con riesgo bajo de recidiva (p. ej., cáncer de piel distinto del melanoma, carcinoma in situ con confirmación histológica de la resección completa o similar).
7)Enfermedad autoinmunitaria activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina, corticoesteroides en dosis fisiológicas para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8)Tratamiento prolongado en curso con corticoesteroides sistémicos. Se permitirá el uso de corticoesteroides tópicos, inhalados, intranasales e intraoculares.
9)Retención de líquido significativa en el tercer espacio (p. ej., ascitis o derrame pleural) que no puede tratarse con drenajes repetidos.
10)Presencia conocida de metástasis activas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar, siempre que hayan tenido enfermedad estable en el SNC durante al menos 4 semanas antes de la inclusión, todos los síntomas neurológicos hayan vuelto al nivel inicial, no haya signos de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento y no se haya requerido el uso de corticoesteroides durante un mínimo de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Se excluye a todos los participantes con meningitis carcinomatosa, independientemente de la estabilidad clínica.
11)Cumplimiento de alguno de los siguientes criterios de enfermedad cardíaca:
a)Infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión.
b)Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran antiarrítmicos (excepto fibrilación auricular bien controlada con antiarrítmicos); antecedentes de prolongación del intervalo QT.
c)Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior según la NYHA o fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 40 %.
12)Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) crónica y activa o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inclusión.
13)Antecedentes de neumonitis/neumopatía intersticial (no infecciosa) que requirió corticoesteroides o neumonitis/neumopatía intersticial en curso.
14)Radioterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o radioterapia en el pulmón >30 Gy en los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de toda toxicidad por radioterapia hasta un grado ≤1, no deben necesitar corticoesteroides y no debe haber tenido neumonitis por radiación.
15)Alotrasplante previo de tejido/víscera maciza.
16)Haber recibido una vacuna con virus vivos en los 30 días previos al inicio previsto del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional y la COVID-19 que no contengan el virus vivo.
17)Infección activa que requiere tratamiento (p. ej., antibióticos).
Por favor, revise el protocolo para ver la lista completa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •Primary endpoints of the study are PFS as assessed by BICR and OS |
| Criterio de valoración principal son SSP evaluado por RCIE y SG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first interim analysis of OS will be conducted at the same time as the primary analysis of PFS when approximately 384 disease progression events as assessed by BICR or deaths have occurred among Groups A and B. The second interim analysis of OS will be conducted when approximately 357 deaths (80% of IF) have occurred in the Groups A and B. The final analysis of OS is projected to be conducted around 58 months after the first participant is randomized when approximately 446 deaths have occurred in Groups A and B. |
| El primer análisis intermedio de SG se realizará al mismo tiempo que el principal análisis de SSP cuando hayan ocurrido aproximadamente 384 eventos de progresión de enfermedad evaluados por RCIE o muertes que haya ocurrido entre los grupos A y B. El segundo análisis intermedio de SG se realizará cuando hayan ocurrido aproximadamente 357 muertes (80% de FI) entre los grupos a y B. Se prevé que se realice el análisis final alrededor de 58 meses después de que la aleatorización del primer paciente, cuando haya ocurrido aproximadamente 446 muertes entre los grupos A y B. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key secondary endpoints are ORR as assessed by BICR and time to first symptom deterioration in NSCLC SAQ total score. |
| El principal criterio de valoración secundario es TRO evaluado por RCIE y el tiempo hasta el primer síntoma de deterioro en la puntuación total del NSCLC-SAQ. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| •Time to first symptom deterioration in NSCLC-SAQ total score. |
| Tiempo hasta el primer síntoma de deterioro en la puntuación total del NSCLC-SAQ. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Analysis and Biomarker Analysis |
| Análisis de inmunogenicidad y análisis de Biomarcadores. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Mexico |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Portugal |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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