| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer With No Epidermal Growth Factor Receptor or Anaplastic Lymphoma Kinase Genomic Tumor Aberrations |
| tumore polmonare non a piccole cellule metastatico senza aberrazioni tumorali genomiche del recettore del fattore di crescita dell’epidermide o della chinasi del linfoma anaplastico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer |
| tumore polmonare non a piccole cellule metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A versus Group B) on:
•Progression-free survival (PFS) according to RECIST v1.1 as assessed by blinded independent central review (BICR)
•Overall survival (OS) |
Confrontare l’effetto di zimberelimab (ZIM) e domvanalimab (DOM) in combinazione con la chemioterapia, rispetto a pembrolizumab (PEMBRO) in combinazione con la chemioterapia (Braccio A vs Braccio B) su:
• sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, [PFS]) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, [RECIST]) v1.1, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Independent Central Review, [BICR]);
• sopravvivenza complessiva (Overall Survival, [OS]). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B) on objective response rate (ORR) as assessed by BICR according to RECIST v1.1
•To evaluate duration of response (DOR) as assessed by BICR according to the RECIST v1.1
•To evaluate the safety and tolerability of ZIM and DOM in combination with chemotherapy versus PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B)
•To compare the effect of ZIM and DOM in combination with chemotherapy relative to PEMBRO in combination with chemotherapy (Group A vs Group B) on health-related quality of life (QOL) using non–small cell lung cancer Symptom Assessment Questionnaire (NSCLCSAQ). |
• Confrontare l’effetto di ZIM e DOM in combinazione con la chemioterapia rispetto a PEMBRO in combinazione con la chemioterapia (Braccio A vs Braccio B) sul tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, [ORR]) valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.
• Valutare la durata della risposta (Duration Of Response, [DOR]) valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ZIM e DOM in combinazione con la chemioterapia rispetto a PEMBRO in combinazione con la chemioterapia (Braccio A vs Braccio B).
• Confrontare l’effetto di ZIM e DOM in combinazione con la chemioterapia rispetto a PEMBRO in combinazione con la chemioterapia (Braccio A vs Braccio B) sulla qualità della vita (Quality Of Life, [QOL]) correlata alla salute, mediante il Questionario di valutazione dei sintomi del tumore polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer Symptom Assessment Questionnaire, [NSCLC-SAQ]). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Members of all genders, races, and ethnic groups are eligible for this study.
Participants must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study (no waivers for participant eligibility will be permitted).
1)Participants assigned male at birth and participants assigned female at birth, 18 years of age or older, able to understand and give written informed consent.
2)Life expectancy = 3 months.
3)Pathologically documented NSCLC that meets both of the criteria below:
a)Have documented evidence of Stage IV NSCLC disease at the time of enrollment (based on AJCC, Eighth Edition).
b)Have documented negative test results for epidermal growth factor receptor (EGFR) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutations.
Note:Tumor testing for EGFR or ALK mutations is required if status is unknown
4)Have no known genomic alterations in ROS proto-oncogene 1 (ROS1), neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF), RET mutations, or other actionable driver oncogenes with approved therapies (actionable genomic alteration). Testing is not required if status is unknown.
5)Provide adequate tumor tissue from locations not radiated prior to biopsy to evaluate PD-L1 status prior to randomization.
6)Have not received prior systemic treatment for metastatic NSCLC. Participants who received adjuvant or neoadjuvant therapy are eligible if the adjuvant/neoadjuvant therapy was completed at least 12 months prior to the start of study treatment.
7)Measurable disease by CT or MRI as per RECIST v1.1 criteria by investigator assessment.
8)ECOG PS score of 0 or 1.
9)Organ function requirement.
10)Participants assigned male at birth and participants assigned female at birth of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception.
11)Willing and able to comply with the requirements and restrictions in this protocol. |
Saranno idonei a questo studio soggetti di qualsiasi sesso, razza e gruppo etnico. I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di eleggibilità per essere idonei alla partecipazione a questo studio (non sarà consentita alcuna deroga all’idoneità dei partecipanti).
1) Partecipanti dichiarati di sesso maschile alla nascita e partecipanti dichiarati di sesso femminile alla nascita, di età pari o superiore a 18 anni, in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.
2) Aspettativa di vita =3 mesi.
3) NSCLC documentato mediante esame patologico che soddisfa entrambi i criteri indicati di seguito:
a) evidenza documentata di NSCLC allo stadio IV al momento dell’arruolamento (in base ai criteri AJCC, 8¿ edizione);
b) documentazione di risultati negativi al test per le mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e nella chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
Nota: l’analisi tumorale per le mutazioni di EGFR o ALK è necessaria se lo stato non è noto (Sezione Error! Reference source not found.).
4) Assenza di alterazioni genomiche note nel proto-oncogene 1 ROS (ROS1), recettore tirosin-chinasico neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, [NTRK]), proto-oncogene B-raf (BRAF), mutazioni del gene riarrangiato durante la trasfezione (REarranged during Transfection, [RET]) o altri oncogeni “actionable driver” con terapie approvate (alterazione genomica actionable). Il test non è necessario se lo stato è sconosciuto.
5) Fornire tessuto tumorale adeguato da sedi non irradiate prima della biopsia per valutare lo stato di PD-L1 prima della randomizzazione. Sono preferibili campioni fissati in formalina dopo che al partecipante è stata diagnosticata una malattia metastatica. Le biopsie ottenute prima della somministrazione della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante saranno consentite qualora non fosse possibile una biopsia recente. Le biopsie ossee e gli aspirati con ago sottile non sono tessuti idonei. Se non è disponibile alcun tessuto, sarà necessario eseguire una nuova biopsia prima dell’arruolamento nello studio.
6) Non aver ricevuto un precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico. I partecipanti che hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei purché la chemioterapia adiuvante/neoadiuvante sia stata completata almeno 12 mesi prima dell’inizio del trattamento dello studio.
7) Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) secondo i criteri RECIST v1.1 in base alla valutazione dello sperimentatore (Error! Reference source not found. del protocollo dello studio). Le lesioni tumorali situate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili purché in tali lesioni sia stata dimostrata progressione.
8) Punteggio ECOG PS pari a 0 o 1.
9) Requisiti relativi alla funzione d’organo
10) I partecipanti dichiarati di sesso maschile alla nascita e i partecipanti dichiarati di sesso femminile alla nascita in età fertile e che hanno rapporti eterosessuali devono acconsentire all’utilizzo del/i metodo/i di contraccezione specificato/i dal protocollo, come descritto nel protocollo dello studio.
11) Disponibilità e capacità di attenersi ai requisiti e alle restrizioni del presente protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants who meet any of the following exclusion criteria at screening/Day -1 are not eligible to be enrolled in this study (no waivers for participant eligibility will be offered or permitted):
1)Have mixed small-cell lung cancer (SCLC) and NSCLC histology.
2)Positive serum pregnancy test or participants who are breastfeeding or have plans to breastfeed during the study period and for the required duration of contraception use after the last dose of study drug.
3)Received prior treatment with any anti-PD-1, anti-PD-L1, or any other antibody targeting an immune checkpoint. Participants who received PD-(L)1 inhibitors as a part of treatment for early stage NSCLC including in neoadjuvant/adjuvant setting are not eligible.
4)Known hypersensitivity to the study drug, its metabolites, or formulation excipient.
5)Requirement for ongoing therapy with or prior use of any prohibited medications listed in Section 5.6.3.
6)Have an active second malignancy or have had an active second malignancy within 3 years prior to enrollment. Participants with a history of malignancy that has been completely treated, with no evidence of active cancer for at least 3 years prior to enrollment, or with surgically cured tumors with low risk of recurrence (eg, nonmelanoma skin cancer, histologically confirmed complete excision of carcinoma in situ, or similar) are allowed to enroll.
7)Have an active autoimmune disease that required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
8)Are receiving chronic systemic steroids. Use of topical, inhalational, intra-nasal, and intra-ocular steroids will be permitted.
9)Have significant third-space fluid retention (eg, ascites or pleural effusion) and is not amenable for required repeated drainage
10)Have known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they have stable CNS disease for at least 4 weeks prior to enrollment and all neurologic symptoms have returned to baseline, have no evidence of new or enlarging brain metastases and are not requiring use of steroids for at least 14 days prior to the start of study treatment. All participants with carcinomatous meningitis are excluded regardless of clinical stability.
11)Meet any of the following criteria for cardiac disease:
a)Myocardial infarction or unstable angina pectoris within 6 months of enrollment.
b)History of serious ventricular arrhythmia (ie, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation), high-grade atrioventricular block, or other cardiac arrhythmias requiring antiarrhythmic medications (except for atrial fibrillation that is well controlled with antiarrhythmic medication); history of QT interval prolongation.
c)NYHA Class III or greater congestive heart failure or known left ventricular ejection fraction less than 40%.
12)Active chronic inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease) or gastrointestinal perforation within 6 months of enrollment.
13)Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
14)Has received radiotherapy within 2 weeks prior to first dose of study intervention or radiotherapy to the lung that is > 30 Gy within 6 months of the first study treatment. Participants must have recovered to = Grade 1 from all radiation-related toxicities, not requiring corticosteroids, and have not had radiation pneumonitis.
15)Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
16)Have received a live-virus vaccination within 30 days of planned treatment start. Seasonal flu and COVID-19 vaccines that do not contain live virus are permitted.
17)Have active infection requiring treatment (eg, antibiotics).
18)Have known history of HIV-1 or 2 with uncontrolled viral load (ie, = 200 copies/mL or CD4+ T cell count < 350 cells/µL), or taking medications that may interfere with metabolism of study drugs. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
19)Have known acute hepatitis B, known chronic hepatitis B infection with active untreated disease, or known active hepatitis C infection. In participants with a history of HBV or HCV, participants with detectable viral loads will be excluded. No hepatitis testing is required unless mandated by local health authority.
20)Have other concurrent medical or psychiatric conditions that, in the investigator's opinion, may be likely to confound study interpretation or prevent completion of study procedures and follow-up examinations. |
I sogg che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione allo screening/il G. -1 non sono idonei per essere arruolati in questo studio (non saranno offerte o consentite deroghe all’idoneità del pz):
1)Tumore con istologia mista NSCLC e carcinoma polmonare a piccole cellule
2)Test di gravidanza sul siero positivo o sogg che allattano al seno o intendono allattare durante il periodo dello studio e per la durata richiesta dell’uso di contraccettivi dopo l’ultima dose del f
3)Precedente trattam con qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo diretto contro un checkpoint immunitario. I sogg che hanno ricevuto inibitori di PD-(L)1 nell’ambito del trattamento per NSCLC allo stadio iniziale, incluso il contesto neoadiuvante/adiuvante, non sono idonei
4)Ipersensibilità nota verso il f. dello studio, i suoi metaboliti o l’eccipiente della formulazione
5)Necessità di assumere una terapia, o precedente assunzione di una terapia, con qualsiasi f. proibito elencato nel Prot.
6)Presenza di seconda neoplasia maligna attiva al momento attuale o nei 3 anni precedenti l’arruolamento. È consentito l’arruolamento di sogg con anamnesi di neoplasia maligna che è stata completamente trattata e senza evidenza di tumore attivo da almeno 3 anni prima dell’arruolamento, o con tumori curati chirurgicamente a basso rischio di recidiva (tumore della pelle NO melanoma, escissione completa confermata istologicamente di un carcinoma in situ o tumore simile).
7)Presenza di una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l’uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
8)Assunzione di steroidi sistemici cronici. Sarà consentito l’uso di steroidi per via topica, inalatoria, intra-nasale e intra-oculare.
9)Ritenzione di liquidi nel terzo spazio (ascite o versamento pleurico) non idonea al drenaggio ripetuto necessario.
10)Presenza di metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I sogg con metastasi cerebrali già trattate possono partecipare, purché la loro malattia a carico del SNC risulti stabile da almeno 4 sett prima dell’arruol e tt i sintomi neurologici siano tornati al basale, non presentino evidenza di metastasi cerebrali nuove o in accrescimento e non richiedano l’uso di steroidi per almeno 14g prima dell’inizio del trattamento dello studio. Tutti i sogg con meningite carcinomatosa sn esclusi a prescindere dalla stabilità clinica.
11)Soddisfacimento di uno qualsiasi dei seguenti criteri per malattia cardiaca:
a)infarto miocardico o angina pectoris instabile nei 6 m. precedenti l’arruolamento;
b)grave aritmia ventricolare (tachi ventric o fibrill ventric), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono l’uso di f antiaritmici (tranne fibrill atriale ben controllata con f antiaritmici); anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT;
c)insuff cardiaca congestizia di classe III o sup secondo NYHA o fraz di eiezione ventric sx inferiore al 40%.
12)Malattia infiamm intestinale cronica attiva (colite ulcerosa, malattia di Crohn) o perforazione gastrointest entro 6m dall’arruolamento.
13)Anamnesi di infiamm polmonare/malattia polmonare interstiziale (nn infettiva) che abbia richiesto l’uso di steroidi o presenza attuale di infiamm polmonare/malattia polmonare interstiziale.
14)Sommdi una radioterapia nelle 2 sett precedenti la prima dose del tratt dello studio o radioterapia polmonare >30 Gy entro 6m dal primo tratt dello studio. I sogg devono essersi ripresi a un grado =1 da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, senza necessità di corticosteroidi, e non devono aver manifestato infiamm polmonare da radiazioni.
15)Precedente trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
16)Vaccinaz con virus vivo entro 30g dall’inizio del trattamento. Sono consentiti vaccini contro influ stagionale e COVID-19 che nn contengono virus vivi.
17)Infezione attiva che richiede trattam(antibiotici).
18)Anamnesi infez HIV 1o2 con carica virale non controllata (=200 copie/ml o conta dei linfociti T CD4+ <350 cellule/µl) o assunzione di f che potrebbero interferire con il metabolismo dei f dello studio. Nn è necessario un test per HIV, se nn richiesto dalle autorità sanitarie locali.
19)Presenza epatite B acuta nota, infez cronica nota da epatite B con malattia attiva nn trattata o infez attiva nota da epatite C. Tra i sogg cn anamnesi di infez HBV o HCV, i sogg cn cariche virali rilevabili saranno esclusi. Nn è necessario test per le epatiti, se nn richiesto da autorità sanitarie locali.
20)Presenza d altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che potrebbero confondere l’interpretazione dello studio o impedire lo svolgimento delle procedure e d esami di follow-up. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoints of the study are PFS as assessed by BICR and OS |
| Gli endpoint primari doppi dello studio sono la PFS valutata mediante BICR e l’OS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The first interim analysis of OS will be conducted at the same time as the primary analysis of PFS when approximately 384 disease progression events as assessed by BICR or deaths have occurred among Groups A and B.
The second interim analysis of OS will be conducted when approximately 357 deaths (80% of IF) have occurred in the Groups A and B.
The final analysis of OS is projected to be conducted around 58 months after the first participant is randomized when approximately 446 deaths have occurred in Groups A and B. |
La prima analisi ad interim dell’OS sarà condotta contemporaneamente all’analisi primaria della PFS quando saranno stati osservati circa 384 eventi di progressione della malattia valutati mediante BICR o si saranno verificati decessi tra i Gruppi A e B, il che si prevede avverrà circa 31 mesi dopo la randomizzazione del primo partecipante.
La seconda analisi ad interim dell’OS sarà condotta quando si saranno verificati circa 357 decessi (80% dell’IF) nei Bracci A e B.
Si prevede che l’analisi finale dell’OS sarà condotta circa 58 mesi dopo la randomizzazione del primo partecipante quando si saranno verificati circa 446 eventi di OS nei Bracci A e B. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key secondary endpoints are ORR as assessed by BICR and time to first symptom deterioration in NSCLC SAQ total score. |
| I principali endpoint secondari sono l’ORR valutato mediante BICR e il tempo al primo peggioramento dei sintomi nel punteggio NSCLC-SAQ totale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time to first symptom deterioration in NSCLC-SAQ total score. |
| Il tempo al primo peggioramento dei sintomi nel punteggio NSCLC-SAQ totale. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Analysis and Biomarker Analysis |
| Analisi di immunogenicità e analisi di biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Portugal |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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