| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The disease under clinical investigation is represented by resectable Merkel Cell Carcinoma (MCC), stage IIA-III (according to the AJCC staging system 8th edition). The study will include patients with a disease amenable for radical surgery as defined by local or institutional surgical practices, based on multidisciplinary team assessment |
| La malattia oggetto di studio clinico è rappresentata dal tumore a cellule di Merkel (MCC) resecabile, stadiato clinicamente secondo il sistema di stadiazione AJCC, ottava edizione, come stadio IIA-III. Il protocollo arruolerà pazienti candidabili a trattamento chirurgico radicale secondo quanto definito dalla pratica clinica locale ed istituzionale, in seguito a valutazione in ambito multidisciplinare |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Merkel cell carcinoma without metastases in other organs and surgically resectable |
| Carcinoma a cellule di Merkel senza metastasi in altri organi e asportabile chirurgicamente |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064025 |
| E.1.2 | Term | Merkel cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the activity of the one cycle of preoperative retifanlimab plus platinum-etoposide chemo-immunotherapy regimen as measured in terms of pathological complete response (pCR). |
| Valutare l’attività di un unico ciclo di terapia preoperatoria con retifanlimab associato a chemioterapia a base di platino ed etoposide, misurata in termini di risposta patologica completa (pCR) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of the study regimen and to describe the surgical procedures’ morbidity.
To assess the impact of the study regimen on patients’ quality of life.
To perform tumor tissue spatial profiling of matched pre- and post-treatment samples to uncover changes.
To perform ultra-deep sequencing of circulating tumor DNAin liquid biopsies to track ctDNA clearance, lack of detectable minimal residual disease and treatment resistance mechanisms.
To assess the association of tumor Merkel cell polyomavirus status, immune checkpoints expression and Tumor Mutational Burden with the activity of the study regimen.
To assess the relapse-free survival.
To assess the overall survival.
To obtain sperimental models
To perform radiomic analyses for predicting the presence of tumor heterogeneity at baseline and the pCR status achieved by the study regimen.
To analyze microbiota to evaluate the existence of a prognostic/predictive immune signature. |
Verificare sicurezza/tollerabilità della chemio-immunoterapia e descrivere la morbidità legata alle procedure chirurgiche
Verificare l’impatto del ciclo di terapia sulla qualità di vita del paziente
Eseguire un profilo tissutale dei campioni prelevati pre e post trattamento per scoprire cambiamenti indotti
Sequenziare il ctDNA delle biopsie liquide per analizzarne la clearance, la presenza di malattia minima residua e i meccanismi di resistenza al trattamento
Valutare l’associazione tra il Merkel cell polyomavirus, l’espressione degli immuno-checkpoint ed il carico mutazionale del tumore con l’attività del ciclo di terapia
Identificare sopravvivenza libera da recidiva
Identificare sopravvivenza globale
Ottenere modelli sperimentali
Eseguire analisi radiomiche per predire la presenza di eterogeneità tumorale al baseline e la risposta patologica completa(pCR)raggiunta
Valutare, analizzando il microbiota, l’esistenza di una signature immunitaria predittiva/prognostica correlabile con pCR |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all the following criteria apply:
1. Signed informed consent.
2. Subjects must be 18 years old or older.
3. ECOG performance status of 0 to 1.
4. Histologically confirmed diagnosis of MCC amenable for radical surgery as defined by local or institutional surgical practices, based on multidisciplinary team assessment. Subjects must have one of the following stages of disease:
a. Stage IIA - IIB- III (according to the AJCC staging system 8th edition)
b. Local/Regional recurrent disease after primary surgery, as defined as total disease burden = 1 cm diameter amenable for a radical intent surgery.
Note: nodal disease without any known primary (in absence of a primary cutaneous site after a complete diagnostic/staging work-up including chest/abdomen CT-scan, dermatologic clinical examination and 18F-FDG-PET scan) can be enrolled and will be considered as Stage III.
5. Able to provide archival FFPE tumor samples (if collected within three months from study enrollment) or have a tumor amenable to pre-treatment biopsy. Excisional, incisional, or core-needle samples are acceptable. Fine needle aspirates are not allowed.
6. No prior systemic treatment or neoadjuvant radiation therapy.
7. Adequate bone marrow function characterized by the following at screening:
4. Platelets = 100 × 109/L
5. Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 x 109/L
6. Hemoglobin = 9.0 g/dL
8. Adequate renal function characterized by serum creatinine = 1.5 × upper limit of normal (ULN) OR calculated by Cockroft-Gault formula or directly measured creatinine clearance = 60 mL/min at screening for subject receiving cisplatin OR creatinine clearance = 50 mL/min at screening for subject receiving carboplatin.
9. Adequate hepatic function characterized by the following at screening:
c. Serum total bilirubin = 1.5 × ULN and < 2 mg/dL.
Note: Subjects with Serum total bilirubin = 1.5 × ULN and conjugated bilirubin = ULN or < 40% of total bilirubin are allowed.
d. AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) <2.5 x UNL.
10. Men must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through 6 months after the administration of study treatment and must refrain from donating sperm during this period. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
11. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and before the first dose on Day 1 and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through 120 days after the administration of study drug. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
12. Women of non-childbearing potential (i.e. surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR = 12 months of amenorrhea and at least 50 years of age) are eligible.
13. Willingness to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
Verranno considerati eleggibili nello studio i pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:
1. Firma del consenso informato.
2. Età maggiore o pari a 18 anni.
3. ECOG performance status di 0 o 1.
4. Diagnosi confermata istologicamente di MCC candidabile a trattamento chirurgico radicale secondo quanto definito dalla pratica clinica locale ed istituzionale, in seguito a valutazione in ambito multidisciplinare. I pazienti dovranno avere una malattia classificata come:
a. Stadio IIA-IIB-III (in accordo con sistema di stadiazione AJCC, ottava edizione)
b. Recidiva di malattia locale/regionale dopo chirurgia primaria, in caso di malattia totale = 1 cm di diametro suscettibile di chirurgia ad intento radicale.
Nota: pazienti con malattia linfonodale a primitività sconosciuta (in assenza di un sito cutaneo primario riconosciuto dopo una valutazione diagnostica/stadiativa completa comprendente TC torace/addome, visita dermatologica e 18F-FDG PET) possono essere arruolati e saranno considerati di stadio III.
5. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale (se raccolto entro tre mesi dall’arruolamento nello studio) o di avere un tumore suscettibile di prelievo bioptico (da effettuare prima dell’avvio del trattamento). Sono accettate biopsie sia escissionali che incisionali o core-biopsy. Non sono consentiti prelievi ottenuti da agoaspirati.
6. Non abbiano ricevuto alcun trattamento sistemico o radioterapico precendete.
7. Presentino una funzione midollare adeguata allo screening, in particolare:
1. Piastrine = 100 × 109/L
2. Conta dei neutrofili (ANC) =1.5 x 109/L
3. Emoglobina = 9.0 g/dL
8. Presentino adeguata funzione renale al momento dello screening, caratterizzata da creatinina = 1.5 × limite superiore di norma (upper limit of normal, ULN) OPPURE una clearance della creatinina misurata direttamente o calcolata mediante la formula di Cockroft-Gault = 60 mL/min per soggetti che riceveranno cisplatino o = 50 mL/min nei soggetti che riceveranno carboplatino.
9. Presentino adeguata funzione epatica allo screening, in particolare:
a. Bilirubina totale = 1.5 × ULN and < 2 mg/dL
Nota: sono ammessi pazienti con bilirubina totale = 1.5 × ULN e bilirubina coniugata = ULN o < 40% della bilirubina totale.
b. AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) < 2.5 x ULN.
10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti all’assunzione di adeguate misure precauzionali per evitare la procreazione (con una certezza di almeno il 99%) dal momento dello screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposti a non donare sperma durante questo periodo. Il clinico deve indicare al paziente i metodi anticoncezionali efficaci fino al 99% nel prevenire una gravidanza e deve verificarne la piena comprensione.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su sangue al momento dello screening e prima della prima dose al giorno 1 e devono prendere adeguate precauzioni per evitare una gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dal momento dello screening fino a 120 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio. Il clinico deve indicare alla paziente i metodi anticoncezionali efficaci fino al 99% nel prevenire una gravidanza e deve verificarne la piena.
12. Le pazienti di sesso femminile non in età fertile (ad esempio sterili per isterectomia e/o ooforectomia bilaterale o in amenorrea = 12 mesi o almeno di 50 anni d’età) sono eleggibili.
13. Presentino compliance alle visite previste dal protocollo, al piano terapeutico, agli esami di laboratorio e ad alle altre procedure previste dallo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1.Prior systemic therapy for MCC, including chemotherapy and prior PD-1 or PD-L1-directed therapy.
2.Primary tumor or nodal metastasis fixed to the carotid artery, skull base or cervical spine
3.Treatment with anticancer drugs, radiation therapy or participation in another interventional clinical study within 28 days before the first administration of study drug
4.Distant metastases at any site
5.Any known additional malignancy that is progressing or requires active treatment, or history of other malignancy within 2 years of study entry except for cured basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer or other noninvasive or indolent malignancy
6.Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
a.History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass graft [CABG], coronary angioplasty or stenting) = 6 months prior to start of study treatment;
b.Symptomatic congestive heart failure (i.e., Grade 2 or higher), history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and/or conduction abnormality = 6 months prior to start of study treatment, except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia
7.History of autoimmune disease including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis
Note: Subjects with a history of autoimmune-related hypothyroidism on a stable dose of thyroid replacement hormone may be eligible. Subjects with controlled type I diabetes mellitus on a stable insulin regimen, vitiligo or psoriasis not requiring systemic treatment may be eligible
8.History of chronic conditions (i.e. COPD) requiring systemic immune-suppression in excess of physiologic maintenance doses of corticosteroids (> 10 mg of prednisone or equivalent)
9.Evidence of interstitial lung disease or active noninfectious pneumonitis
10.History of organ transplant, including allogeneic stem cell transplantation
11.History or current evidence of any condition, therapy or laboratory abnormality that might interfere with the subject’s participation to the study or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator
12.Know active hepatitis B [positive HBV surface antigen (HBsAg) result] or hepatitis C. Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA
13.Known uncontrolled HIV infection. HIV-positive patients are eligible if their CD4+ cell count amounts to 300 cells per µL or more; HIV viral load must be undetectable per standard of care assay, and they have to be compliant with antiretroviral treatment
14.Active infections requiring systemic therapy, or systemic antibiotic use up to 28 days before C1D1
15.Live vaccines within 28 days prior to and for a duration of 90 days after the administration of study drug are forbidden
16.Known hypersensitivity to platinum, etoposide or any of the excipients that cannot be controlled with standard measures
17.Known allergy or hypersensitivity to any component of the study drug formulation
18.Subjects who lack the ability or are unlikely, in the opinion of the investigator, to comply with the Protocol requirements
19.Subjects who are pregnant or breastfeeding |
Sono esclusi dallo studio i pazienti con le seguenti caratteristiche:
1.Precedentemente sottoposti a terapia sistemica per MCC, sia chemioterapia che immunoterapia con anti-PD-1 o anti-PD-L1
2.Tumore primitivo o metastasi linfonodali che non presentano un sicuro piano di clivaggio dall’arteria carotide, dalla base del cranio o dal rachide cervicale.
3.Sottoposti a trattamento con antitumorali, radioterapia o inclusione in un altro studio clinico nei 28 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco sperimentale in studio
4.Metastasi a distanza
5.Storia di altra neoplasia maligna che sia in progressione o richieda un trattamento attivo o storia di altra neoplasia nei due anni precedenti all’entrata nello studio (eccezione:carcinomi basocellulari o squamocellulari della cute curabili, tumori superficiali della vescica, o di altri tumori non invasivi o indolenti.
6.Alterata funzione cardiovascolare o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:
a.Storia di infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta (tra cui angina, bypass coronarico, angioplastica coronarica o posizionamento di stent) = 6 mesi prima dell’inizio del trattamento.
b.Scompenso cardiaco congestizio sintomatico (ad esempio di grado 2 o superiore), storia o riscontro di aritmie clinicamente significative e/o alterazioni di conduzione = 6 mesi prima dell’avvio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia sopraventicolare parossistica.
7.Storia di patologia autoimmune, incluse ma non limitate a: miastenia gravis, miositi, epatiti autoimmuni, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), trombosi vascolari associate alla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculiti, glomerulonefriti.
Nota: Soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumano una dose stabile di ormone tiroideo possono essere inclusi nello studio. Soggetti con diabete mellito di tipo I (DM1) con un regime stabile di insulina, pazienti con vitiligine o psoriasi che non richieda un trattamento sistemico, sono considerati eleggibili.
8.Storia di malattie croniche (ad esempio BPCO) che richiedano un trattamento immunosoppressivo cronico con un dosaggio equivalente o superiore a 10 mg di prednisone.
9.Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva in fase attiva.
10.Storia di trapianto d’organo, incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
11.Storia o riscontro di qualunque condizione, terapia o alterazione di laboratorio che possa interferire con la partecipazione del paziente allo studio o sconsigliarla, secondo il parere dello sperimentatore.
12.Epatite B in fase attiva (HBsAg positivo) o epatite C. I pazienti che sono guariti da un’infezione da HBV (definiti dalla presenza di anticorpi anti-HBc e dall’assenza di HBsAg) possono essere inclusi nello studio. Pazienti con positività per anticorpi anti-HCV sono eleggibili solo in caso di PCR negativa per HCV-RNA.
13.Infezione da HIV non controllata. I pazienti HIV positivi sono arruolabili se la conta dei linfociti CD4+ è maggiore o pari a 300 cellule per µL; la carica virale dell’ HIV deve essere non rilevabile con i test standard e il paziente deve essere compliante al trattamento antiretrovirale.
14.Infezioni attive che richiedano una terapia sistemica o un antibiotico ad uso sistemico nei 10 giorni precedenti al giorno 1 del ciclo 1.
15.Vaccini vivi attenuati entro 28 giorni e per una durata di 90 giorno dopo la somministrazione del farmaco sperimentale sono proibiti.
16.Ipersensibilità a derivati del platino, etoposide o qualunque eccipiente che non possa essere controllata con i trattamenti standard (ad esempio antistaminici o corticosteroidi).
17.Allergia o ipersensibilità a qualunque componente del farmaco in studio.
18.Donne incinta o che stiano allattando |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The study primary endpoint will be the pathological complete response rate or pCR rate, defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects in the intention-to-treat population, who will achieve a pathological complete response, as per central pathological review.
Pathological complete response will be defined as the absence of residual viable invasive cancer on evaluation of the complete resected tumor specimen and all sampled regional lymph nodes. |
L’endpoint primario dello studio sarà la risposta patologica completa (pCR), definita come la percentuale di pazienti, relativa al totale dei soggetti arruolati nella popolazione intention-to-treat, che raggiungerà una risposta patologica completa, confermata da revisione patologica centralizzata.
La risposta patologica completa sarà definita come l’assenza di cancro invasivo residuo visibile alla valutazione del pezzo operatorio resecato e in tutti i linfonodi regionali analizzati. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Treatment safety defined (incidence of AE during the preoperative study regimen, assessed according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 5.0.
Patient Reported Outcomes (PROs) assessed by the completion of quality-of-life questionnaires, FACT-M Questionnaire and EQ-5D-5L.
Assessment of tumor/microenvironmental changes induced (via gene expression profiles of cancer cells, lymphocytes, and macrophages).
Correlation of pCR with ctDNA mutational profiles and its clearance after the preoperative study treatment.
Correlation of tumor Merkel cell polyomavirus (MCPyV) status and PD-L1 expression of with the activity of the preoperative study regimen.
Relapse Free Survival.
Overall survival. |
Tasso di tossicità complessiva del regime (incidenza di AE durante la fase di trattamento, secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, versione 5).
Patient Reported Outcomes (PROs) raccolti mediante la compilazione di questionari di qualità di vita: FACT-M Questionnaire and EQ-5D-5L.
Valutazione dei cambiamenti del tumore o del microambiente tumorale (tramite profilazione dell’espressione genetica di cellule tumorali, linfociti e macrofagi).
Correlazione tra risposta patologica completa e profili mutazionali del ctDNA e la sua clearance dopo il regime preoperatorio.
Correlazione tra il Merkel cell polyomavirus (MCPyV) e l’espressione del PD-L1 con l’attività del regime preoperatorio.
Sopravvivenza libera da recidiva.
Sopravvivenza globale. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Quality of life and safety: 24 months
Survival and traslational endpoints: 48 months |
Qualità della vita e tossicità: 24 mesi
Endpoint di sopravvivenza e traslazionali: 48 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio a singolo braccio |
| single arm study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
