| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Postacute Sequelae of COVID-19 (PASC) Syndrome |
| Síndrome de secuelas postagudas del COVID-19 (SSPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Postacute Sequelae of COVID-19 (PASC) Syndrome |
| Síndrome de secuelas postagudas del COVID-19 (SSPC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10078497 |
| E.1.2 | Term | Neuropsychiatric symptoms |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of treatment with temelimab plus local standard of care (SoC)
treatments versus local SoC alone over 6 months on improvement in cognitive
impairment or fatigue in PASC patients. |
| Evaluar la eficacia del tratamiento con temelimab más tratamientos de referencia (TdR) locales frente al TdR local por sí solo a lo largo de 6 meses sobre la mejoría del deterioro cognitivo o el cansancio en pacientes con SSPC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of treatment with temelimab plus local SoC treatment versus
local SoC alone over 6 months on measures of cognition, fatigue, anxiety, depression,
functional impairment/disability, and quality of life in PASC patients
• To evaluate safety and tolerability of temelimab in PASC patients. |
Evaluar la eficacia del tratamiento con temelimab más el tratamiento de referencia local frente al TdR por sí solo a lo largo de 6 meses sobre medidas de cognición, fatiga, ansiedad, depresión, deterioro funcional/discapacidad y calidad de vida en pacientes con SSPC.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del temelimab en pacientes con SSPC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must satisfy all of the following criteria at the screening visit unless otherwise stated:
1. Adult patients ≥18 years of age on date informed consent is obtained
2. Written informed consent to participate in the study
3. Has had a SARS-CoV-2-positive diagnostic test (using a validated SARS-CoV-2
antigen, reverse transcription polymerase chain reaction [RT-PCR], or other molecular
diagnostic assay, and an appropriate sample such as nasopharyngeal [NP], nasal,
oropharyngeal [OP], or saliva)
4. Postacute Sequelae of COVID-19 Syndrome in accordance with NICE criteria (see
Appendix 6 of protocol) with symptoms still occurring >12 to 96 weeks postdiagnostic,
date based on the criteria number 3 above
5. Has a SARS-CoV-2-negative diagnostic test 72 hours before investigational medicinal
product (IMP) administration (using a validated SARS-CoV-2 antigen, RT-PCR, or
other molecular diagnostic assay, and an appropriate sample such as NP, nasal, OP, or
saliva)
6. PROMIS Fatigue SF 7a total raw score ≥21 with onset of fatigue post coronavirus
disease 2019 (COVID-19) infection
7. Patients affected with at least one of the following measures of objective impairment
of cognitive function or of quality of life as defined by:
i. Token Motor Test ≥1 z-score below the age/sex-adjusted mean
ii. EQ5D-5L: Presence of at least 1 score ≥3 in any of the 5 variables of
EQ5D-5L questionnaire (mobility; self-care; usual activities; pain/discomfort;
anxiety/depression)
iii. PQD-20 ≥27
8. HERV-W ENV positive as defined by automated capillary western system,
specific signal level over background noise (S/N) >1. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:
1.Pacientes adultos ≥18 años de edad en la fecha en que se obtenga el consentimiento informado.
2.Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
3.Ha tenido una prueba diagnóstica positiva para SARS-CoV-2 (utilizando una prueba validada de antígenos de SARS-CoV-2, reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa [RT-PCR, por su sigla en inglés] u otro ensayo diagnóstico molecular y una muestra adecuada, tal como una muestra nasofaríngea [NF], nasal, orofaríngea [OF] o de saliva)
4.Secuelas postagudas del síndrome de COVID-19 de acuerdo con los criterios del NICE (véase el Apéndice 6 del protocolo) con síntomas que se siguen produciendo > 12 a 96 semanas, en función de la fecha de cumplimiento del criterio número 3 anterior
5.Tiene una prueba diagnóstica negativa de SARS-CoV-2 72 horas antes de la administración del producto en investigación (PEI) (utilizando una prueba validada de antígenos de SARS-CoV-2, RT-PCR u otro ensayo diagnóstico molecular y una muestra adecuada, como una muestra NF, nasal, OF o de saliva)
6.Puntuación total bruta de la escala PROMIS Fatigue SF 7a ≥21 con aparición de fatiga después de la infección por coronavirus 2019 (COVID-19)
7.Pacientes afectados por al menos una de las siguientes medidas de deterioro objetivo de la función cognitiva o de la calidad de vida definidas como:
i.Puntuación z de la prueba motora de Token ≥1 inferior a la media ajustada por edad/sexo
ii.EQ5D-5L: Presencia de al menos 1 puntuación ≥3 en algunas de las 5 variables del cuestionario EQ5D-5L (movilidad; autocuidados; actividades habituales; dolor/molestias, ansiedad/depresión)
iii.PQD-20 ≥27
8.Positivo en HERV-W ENV definido por el sistema Western capilar automatizado, nivel de señal específica superior al ruido de fondo (S/N) >1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Pregnant or breastfeeding women; or female patients of childbearing potential or fertile
male patients, or their respective partners, unable, orunwilling to practice effective
contraception (Appendix 5)
2. Body mass index below 18.5 or above 35 kg/m2
3. History of, or positive serology for viral hepatitis B not explained by vaccination or for
viral hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) at any time (Appendix 7).
4. Any of the following cardiac conditions or ECG abnormalities:
• History or presence of serious or acute heart disease such as uncontrolled
cardiac dysrhythmia or arrhythmia, uncontrolled angina pectoris,
cardiomyopathy, or un-controlled congestive heart failure (New York Heart
Association [NYHA] class 3 or 4)
• A prolonged QT interval corrected with Bazett’s formula (QTcB) or QT
interval corrected with Fridericia’s formula (QTcF) (greater than 450 ms). If
QTcB or QTcF is greater than 450 ms on the first ECG, a second ECG
recording will be performed after at least 30 min. If QTcB or QTcF is greater
than 450 ms on the second ECG, the patient is not eligible
• A history of additional risk factors for torsade de pointes (e.g., heart failure,
hypokalemia, family history of long QT syndrome)
• ECG with clinically significant atrioventricular (AV) conduction disturbance
(e.g., second- or third-degree AV block), sick sinus syndrome, bradycardia
(resting pulse <40 bpm), or accessory bypass tract (e.g.,
Wolff-Parkinson-White)
5. Abnormal liver function tests: aspartate aminotransferase (AST) or alanine
aminotransferase (ALT) >1.5 foldupper limit of normal (ULN), or conjugated bilirubin
>1.5 fold ULN, or alkaline phosphatase 1.5 fold ULN or gamma-glutamyl transferase >2 fold ULN
6. Moderate (3b) renal impairment: known or defined as estimated creatinine clearance <45
mL/min/1.73m2, according to the 4-variable Modification of Diet in Renal Disease
formula
7. Any history of cancer with the exceptions of basal cell carcinoma and/or carcinoma in
situ of the cervix, and only if successfully treated by complete surgical resection, with
documented clean margins and any medically unstable condition that needs immediate
medical attention, could affect the patient’s safety or interfere with the study
assessments as determined by the Investigator
8. Current immunosuppressive medication (e.g., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine,
methotrexate, hydroxychloroquine, cytotoxic chemotherapy, or neutralizing antibodies
against SARS-CoV-2 epitopes) or therapy with HIV protease inhibitors
9. Known allergy/sensitivity or any hypersensitivity to components of monoclonal
antibodies or placebo preparations or glucose 5%
10. Clinically significant bleeding disorder (e.g., factor deficiency, coagulopathy, or platelet disorder), or prior history of significant bleeding or bruising following intramuscular injections or venepuncture
11. Current hospitalization for any reason, or current hospitalization for COVID-19
>48 hours
12. Intubation and mechanical ventilation in the course of COVID-19, or reception of
convalescent COVID-19 plasma treatment at any time prior to study entry
13. Receipt of systemic steroids or inhaled steroids within 30 days prior to study entry
unless used for a chronic condition
14. Major psychiatric conditions including but not restricted to (e.g., attention
deficit/hyperactivity disorder, substance use disorder, major depressive disorder,
bipolar disorder and schizophrenia, documented in the patient history or diagnosed
using the Mini International Neuropsychiatric Interview [M.I.N.I]) ], at the discretion of the site investigator, these do not refer
to patients with typical mild to moderate symptoms of depression and anxiety
associated with PASC
15. Neurological signs and symptoms including change in level of consciousness, seizures,
movement disorders or focal neurological deficits, disorders of the central nervous
system with tissue damage (e.g., neurodegenerative disorders including dementia,
stroke), or a pre-COVID-19 diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome (CFS), that are
documented in the patient history or diagnosed during the neurological examination
Please refer to the protocol for more details |
1.Mujer embarazada o en la lactancia; o mujeres potencialmente fértiles o pacientes varones fértiles o sus parejas respectivas que no puedan o no estén dispuestos/as a practicar una anticoncepción eficaz (Apéndice 5)
2.Indice de masa corporal inferior a 18,5 o superior a 35 kg/m2
3.Antecedentes o serología positiva para hepatitis B vírica que no se explique por vacunación o para hepatitis C vírica o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en cualquier momento (Apéndice 7)
4.Cualquiera de los siguientes problemas cardiacos o anomalías del ECG:
•Antecedentes o presencia de cardiopatía grave o aguda, como disritmia o arritmia cardíaca no controlada, angina de pecho no controlada, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca congestiva no controlada (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA])
•Un intervalo QT prolongado corregido con la fórmula de Bazett (QTcB) o un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) (mayor de 450 ms). Si el QTcB o QTcF es mayor de 450 ms en el primer ECG, se realizará un segundo registro de ECG después de al menos 30 minutos. Si el QTcB o QTcF es mayor de 450 ms en el segundo ECG, el paciente no es elegible
•Antecedentes de factores de riesgo adicionales para «torsade de pointes» (p. ej., insuficiencia cardiaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
•ECG con alteraciones clínicamente significativas de la conducción auriculoventricular (AV) (p. ej., bloqueo AV de segundo o tercer grado), síndrome del seno enfermo, bradicardia (pulso en reposo<40 lpm) u otro tracto de derivación accesorio (p. ej., Wolff-Parkinson-White)
5.Resultados anómalos en las pruebas de la función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina conjugada >1,5 veces LSN, fosfatasa alcalina 1,5 LSN o gamma-glutamil transferasa >2LSN
6.Insuficiencia renal grave: conocida o definida como un aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min/1,73 m2, de acuerdo con la fórmula del estudio Modification of Diet in Renal Disease con 4 variables
7.Cualquier antecedente de cáncer con las excepciones de carcinoma basocelular y/o carcinoma in situ de cuello uterino y solo si se trató satisfactoriamente mediante resección quirúrgica completa, con márgenes limpios documentados y cualquier problema médicamente inestable que necesite atención médica inmediata, que podría afectar a la seguridad del paciente o interferir en las evaluaciones del estudio, según determine el Investigador.
8.Medicamentos inmunosupresores actuales (p. ej., azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, metotrexato, hidroxicloroquina, quimioterapia citotóxica o anticuerpos neutralizantes contra epítopos del SARS-CoV-2) o tratamiento con inhibidores de la proteasa del VIH
9.Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a componentes de los anticuerpos monoclonales o los preparados de placebo o glucosa al 5%
10.Trastorno hemorrágico clínicamente significativo (p. ej., déficit de factores, coagulopatía o trastornos de las plaquetas) o antecedentes de sangrado o hematomas significativos después de inyecciones intramusculares o venopunción.
11.Hospitalización actual por cualquier motivo u hospitalización actual por COVID-19 > 48 horas
12.Intubación y ventilación mecánica en el transcurso de la COVID-19 o recepción de tratamiento con plasma contra COVID-19 de convalecientes en cualquier momento antes de la entrada en el estudio
13.Recepción de esteroides sistémicos o esteroides inhalados dentro de los 30 días previos a la entrada en el estudio a menos que se utilicen para una enfermedad crónica
14.Problemas psiquiátricos graves, incluyendo, entre otros (p. ej., trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno por uso de sustancias, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia, documentados en la historia del paciente o diagnosticados utilizando la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional [M.I.N.I.] no se refieren a los pacientes con síntomas leves a moderados típicos de la depresión y ansiedad asociados al SSPC
15.Signos y síntomas neurológicos, incluidos los cambios en el nivel de conciencia, convulsiones, trastornos el movimiento o déficit neurológicos focales, trastornos del sistema nervioso central con daño tisular (p. ej., trastornos neurodegenerativos como demencia e ictus), o un diagnóstico previo al COVID-19 de síndrome de fatiga crónica(SFC), que estén documentados en la historia clínica el paciente o se diagnostiquen durante la exploración neurológica
Para mayor detalle ver el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the occurrence of an improvement in cognitive impairment,
measured by an increase of ≥0.5 z-scores in the Token Motor Test, or in fatigue, measured
by a decrease of ≥3 points in the Patient-Reported Outcomes Measurement Information
System Fatigue Short Form 7a (PROMIS Fatigue SF 7a) score, at Week 24 as compared to
baseline. |
| El criterio principal de valoración es la aparición de una mejora en el deterioro cognitivo, medida por un aumento de ≥0,5 en las puntuaciones z en la Prueba Motora de Token o en la fatiga, medida por una disminución ≥3 puntos en la puntuación de Formulario breve de fatiga del sistema de información de resultados notificados por el paciente (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Fatigue Short Form 7a - PROMIS Fatigue SF 7a) en la semana 24 en comparación con el momento basal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 24 |
| En la Semana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline to Week 24 in:
o Severity of fatigue as measured by the PROMIS Fatigue SF 7a score
o 5 domain scores (verbal memory and learning [verbal memory test], working
memory [digit sequencing test], psychomotor coordination [Token Motor Test],
verbal fluency [semantic and letter fluency], and executive function [Tower of
London]) as measured by BAC tests
o Symbol Digit Modalities Test (SDMT) score
o Cognitive functions as measured by the composite score of the BAC excluding the
symbol coding test
o Subjective cognitive function as measured by the Perceived Deficits Questionnaire,
20 Items (PDQ-20)
o Severity of anxiety as measured by the Generalized Anxiety Disorder, 7 Items
(GAD 7)
o Severity of depression as measured by the Patient Health Questionnaire, 9 Items
(PHQ-9).
o Overall quality of life as measured by the European Quality of Life 5 Dimensions,
5 Levels (EQ5D-5L)
o Level of functional impairment as measured by the Sheehan Disability Scale
(SDS)
o Post-COVID-19 Functional Status Scale (PCFS)
• Safety (serious AEs [SAEs], AEs, physical signs, clinical laboratory values). |
• Cambio entre el momento basal y la semana 24 en:
o Intensidad de la fatiga medida por la puntuación del PROMIS Fatigue SF 7a
o Puntuaciones de 5 dominios (memoria verbal y aprendizaje [prueba de memoria verbal], memoria de trabajo [prueba de secuenciación de dígitos], coordinación psicomotora [Prueba Motora de Token], fluidez verbal [fluidez semántica y fluidez en nombrar letras] y función ejecutiva [Torre de Londres]) medidas mediante pruebas BAC
o Puntuación de la prueba de modalidades de símbolos y dígitos [SDMT
o Funciones cognitivas medidas mediante la puntuación compuesta de BAC excluyendo la prueba de codificación de símbolos
o Función cognitiva subjetiva medida por el Cuestionario de déficit percibidos, 20 apartados (PDQ-20)
o Intensidad de la ansiedad medida por el test de trastorno de ansiedad generalizada, 7 ítems (GAD 7)
o Intensidad de la depresión medida por el Cuestionario de salud del paciente, 9 ítems (PHQ-9)
o Calidad de vida global medida por el Cuestionario europeo de calidad de vida de 5 dimensiones, 5 niveles (EQ5D-5L)
o Nivel de deterioro funcional medido por la Escala de discapacidad de Sheehan (SDS)
o Escala del estado funcional post-COVID-19 (PCFS)
•Seguridad (AA graves [AAG], AA, signos físicos, valores de laboratorio clínico). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and immunogenicity |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the trial is defined as the date of the last visit of the last
patient in the study. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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