| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Postacute Sequelae of COVID-19 (PASC) Syndrome |
| Sindrome post-COVID-19 o con sequele post-acute da COVID-19 (PASC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Postacute Sequelae of COVID-19 (PASC) Syndrome |
| Sindrome post-COVID-19 o con sequele post-acute da COVID-19 (PASC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071323 |
| E.1.2 | Term | Neuropsychiatric syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10078497 |
| E.1.2 | Term | Neuropsychiatric symptoms |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of treatment with temelimab plus local standard of care (SoC) treatments versus local SoC alone over 6 months on improvement in cognitive impairment or fatigue in PASC patients. |
| Valutare l'efficacia del trattamento con temelimab più trattamenti standard di cura (SoC) locali rispetto al solo SoC locale nell'arco di 6 mesi sul miglioramento del deterioramento cognitivo o dell'affaticamento nei pazienti affetti da PASC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of treatment with temelimab plus local SoC treatment versus local SoC alone over 6 months on measures of cognition, fatigue, anxiety, depression, functional impairment/disability, and quality of life in PASC patients
• To evaluate safety and tolerability of temelimab in PASC patients. |
• Valutare l'efficacia del trattamento con temelimab più trattamento SoC locale rispetto al solo SoC locale nell'arco di 6 mesi sulle misure riferite a capacità cognitive, affaticamento, ansia, depressione, compromissione/disabilità funzionale e qualità di vita in pazienti affetti da PASC
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di temelimab nei pazienti affetti da PASC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult patients =18 years of age on date informed consent is obtained
2. Written informed consent to participate in the study
3. Has had a SARS-CoV-2-positive diagnostic test (using a validated SARS-CoV-2 antigen, reverse transcription polymerase chain reaction [RT-PCR], or other molecular diagnostic assay, and an appropriate sample such as nasopharyngeal [NP], nasal, oropharyngeal [OP], or saliva), or confirmed SARS-CoV-2 nucleocapsid or membrane antibodies
4. Postacute Sequelae of COVID-19 Syndrome in accordance with NICE criteria (see Appendix 6 of protocol) with symptoms still occurring >12 to 48 weeks postdiagnostic RT-PCR date
5. Has a SARS-CoV-2-negative diagnostic test 72 hours before investigational medicinal product (IMP) administration (using a validated SARS-CoV-2 antigen, RT-PCR, or other molecular diagnostic assay, and an appropriate sample such as NP, nasal, OP, or saliva)
6. PROMIS Fatigue SF 7a total raw score =21 with onset of fatigue post coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection
7. Patients affected with at least one of the following measures of objective impairment of cognitive function or of quality of life as defined by:
i. Token Motor Test =1 z-score below the age/sex-adjusted median
ii. EQ5D-5L: Presence of at least 1 score =3 in any of the 5 variables of EQ5D-5L questionnaire (mobility; self-care; usual activities; pain/discomfort; anxiety/depression)
iii. PQD-20 =27
8. HERV-W ENV positive as defined by automated capillary western system, specific signal level over background noise (S/N) >1. |
1. Pazienti adulti di età = 18 anni alla data di ottenimento del consenso informato
2. Consenso informato scritto a partecipare allo studio
3. Test diagnostico positivo per SARS-CoV-2 (utilizzando un test antigenico, un test di reazione a catena della polimerasi per trascrizione inversa [RT-PCR] o un altro test diagnostico molecolare convalidato per il SARS-CoV-2, e un campione adeguato come quello nasofaringeo [NP], nasale, orofaringeo [OP] o salivare) o conferma di anticorpi contro il nucleocapside o la membrana del SARS-CoV-2
4. Sindrome con sequele post-acute da COVID-19 secondo i criteri NICE (vedere Appendice 6 del protocollo) con sintomi ancora presenti da > 12 a 48 settimane dopo la data della diagnosi mediante RT-PCR
5. Test diagnostico negativo per SARS-CoV-2 72 ore prima della somministrazione del prodotto medicinale sperimentale (IMP) (utilizzando un test antigenico, un test RT-PCR o un altro test diagnostico molecolare convalidato per il SARS-CoV-2, e un campione adeguato come quello NP, nasale, OP o salivare)
6. Punteggio grezzo totale del PROMIS Fatigue SF 7a = 21 con insorgenza di affaticamento dopo infezione da coronavirus 2019 (COVID-19)
7. Pazienti che presentano almeno una delle seguenti misure di compromissione oggettiva della funzione cognitiva o della qualità di vita, come definito da:
i. Token test motorio con Z-score = 1 al di sotto della mediana aggiustata per l'età/il sesso
ii. EQ5D-5L: Presenza di almeno 1 punteggio = 3 in una qualsiasi delle 5 variabili del questionario EQ5D-5L (mobilità; cura di sé; attività abituali; dolore/disagio; ansia/depressione)
iii. PQD-20 = 27
8. HERV-W ENV positivo definito da un livello specifico di segnale sul rumore di fondo (S/N) > 1 mediante un sistema capillare automatizzato per Western blot. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breastfeeding women; or female patients of childbearing potential or fertile male patients, or their respective partners, unable, or unwilling to practice effective contraception (Appendix 5)
2. Body mass index below 18.5 or above 35 kg/m2
3. History of, or positive serology for viral hepatitis B not explained by vaccination or for viral hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) at any time (Appendix 7).
4. Any of the following cardiac conditions or ECG abnormalities:
• History or presence of serious or acute heart disease such as uncontrolled cardiac dysrhythmia or arrhythmia, uncontrolled angina pectoris, cardiomyopathy, or un-controlled congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class 3 or 4)
• A prolonged QT interval corrected with Bazett's formula (QTcB) or QT interval corrected with Fridericia's formula (QTcF) (greater than 450 ms). If QTcB or QTcF is greater than 450 ms on the first ECG, a second ECG recording will be performed after at least 30 min. If QTcB or QTcF is greater than 450 ms on the second ECG, the patient is not eligible
• A history of additional risk factors for torsade de pointes (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome)
• ECG with clinically significant atrioventricular (AV) conduction disturbance (e.g., second- or third-degree AV block), sick sinus syndrome, bradycardia (resting pulse <40 bpm), or accessory bypass tract (e.g., Wolff-Parkinson-White)
5. Abnormal liver function tests: aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >8 times upper limit of normal (ULN), or conjugated bilirubin
>2 times ULN, or alkaline phosphatase or gamma-glutamyl transferase
>3 times ULN or if repeat AST/ALT >5 × ULN
6. Severe renal impairment: known or defined as estimated creatinine clearance <30 mL/min/1.73m2, according to the 4-variable Modification of Diet in Renal Disease formula
7. Any history of cancer with the exceptions of basal cell carcinoma and/or carcinoma in situ of the cervix, and only if successfully treated by complete surgical resection, with documented clean margins and any medically unstable condition that needs immediate medical attention, could affect the patient's safety or interfere with the study
assessments as determined by the Investigator
8. Current immunosuppressive medication (e.g., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine, methotrexate, hydroxychloroquine, cytotoxic chemotherapy, or neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 epitopes) or therapy with HIV protease inhibitors
9. Known allergy/sensitivity or any hypersensitivity to components of monoclonal antibodies or placebo preparations or glucose 5%
10. Clinically significant bleeding disorder (e.g., factor deficiency, coagulopathy, or platelet disorder), or prior history of significant bleeding or bruising following intramuscular injections or venepuncture
11. Current hospitalization for any reason, or current hospitalization for COVID-19 >48 hours
12. Intubation and mechanical ventilation in the course of COVID-19, or reception of convalescent COVID-19 plasma treatment at any time prior to study entry
13. Receipt of systemic steroids or inhaled steroids within 30 days prior to study entry unless used for a chronic condition
For the complete list, please refer to protocol. |
1. Donne in gravidanza o in allattamento; oppure pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili o pazienti di sesso maschile fertili, o rispettivi partner, non in grado o non disposti a praticare una contraccezione efficace (Appendice 5)
2. Indice di massa corporea al di sotto di 18,5 o al di sopra di 35 kg/m2
3. Anamnesi o analisi sierologiche positive per epatite virale B non correlata a vaccinazione o per epatite virale C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in qualsiasi momento (Appendice 7).
4. Una delle seguenti condizioni cardiache o anomalie all'ECG:
• Anamnesi o presenza di malattie cardiache gravi o acute come disritmie o aritmie cardiache non controllate, angina pectoris non controllata, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association [NYHA])
• Intervallo QT prolungato corretto con la formula di Bazett (QTcB) o intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) (superiore a 450 ms). Se il QTcB o il QTcF è superiore a 450 ms al primo ECG, verrà eseguita una seconda registrazione ECG dopo almeno 30 minuti. Se il QTcB o il QTcF è superiore a 450 ms al secondo ECG, il
paziente non è eleggibile
• Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (per es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo)
• ECG con disturbi della conduzione atrioventricolare (AV) clinicamente significativi (per es. blocco AV di secondo o terzo grado), disfunzione del nodo del seno, bradicardia (frequenza cardiaca a riposo < 40 bpm) o tratto di bypass accessorio (per es. Wolff-Parkinson-White)
5. Anomalie nei test di funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 8 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina coniugata > 2 volte l'ULN o fosfatasi alcalina oppure gamma-glutamiltransferasi > 3 volte l'ULN o AST/ALT ripetuti > 5 × ULN
6. Grave insufficienza renale: nota o definita come clearance della creatinina stimata < 30 ml/min/1,73 m2, secondo la formula di Modifica della dieta nella malattia renale a 4 variabili
7. Anamnesi di cancro, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e/o del carcinoma in situ della cervice e solo se trattati con successo mediante resezione chirurgica completa, con margini puliti documentati, e qualsiasi condizione medica instabile che richieda assistenza medica immediata, che possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio, come stabilito dallo sperimentatore
8. Attuale terapia immunosoppressiva (per es. azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, metotrexato, idrossiclorochina, chemioterapia citotossica o anticorpi neutralizzanti contro gli epitopi del SARS-CoV-2) o terapia con inibitori della proteasi dell'HIV
9. Allergia/sensibilità nota o ipersensibilità ai componenti degli anticorpi monoclonali o alle preparazioni di placebo o al glucosio al 5%
10. Disturbo emorragico clinicamente significativo (per es. deficit di fattori, coagulopatia o disturbi piastrinici) o precedente anamnesi di sanguinamento significativo o formazione di lividi in seguito a iniezioni intramuscolari o venipuntura
11. Ricovero attuale per qualsiasi motivo o ricovero attuale per COVID-19 > 48 ore
12. Intubazione e ventilazione meccanica per COVID-19 o trattamento con plasma da convalescente COVID-19 in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio
13. Trattamento con steroidi sistemici o per inalazione nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio, salvo se usati per una condizione cronica
Per la lista completa fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the occurrence of an improvement in cognitive impairment, measured by an increase of =0.5 z-scores in the Token Motor Test, or in fatigue, measured by a decrease of =3 points in the Patient-Reported Outcomes
Measurement Information System Fatigue Short Form 7a (PROMIS Fatigue SF 7a) score, at Week 24 as compared to
baseline. |
| L'endpoint primario è il verificarsi di un miglioramento del deterioramento cognitivo, misurato in base a un aumento di = 0,5 z-score nel Token test motorio, o dell'affaticamento, misurato in base a una diminuzione di = 3 punti nel punteggio del Modulo breve 7a sull'affaticamento del Sistema informativo per la misurazione degli esiti riferiti dal paziente (PROMIS Fatigue SF 7a), alla Settimana 24 rispetto al basale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline to Week 24 in:
o Severity of fatigue as measured by the PROMIS Fatigue SF 7a score
o 5 domain scores (verbal memory and learning [verbal memory test], working memory [digit sequencing test], psychomotor coordination [Token Motor Test], verbal fluency [semantic and letter fluency], and executive function [Tower of London]) as measured by BAC tests
o Symbol Digit Modalities Test (SDMT) score
o Cognitive functions as measured by the composite score of the BAC excluding the symbol coding test
o Subjective cognitive function as measured by the Perceived Deficits Questionnaire, 20 Items (PDQ-20)
o Severity of anxiety as measured by the Generalized Anxiety Disorder, 7 Items (GAD 7)
o Severity of depression as measured by the Patient Health Questionnaire, 9 Items (PHQ-9).
o Overall quality of life as measured by the European Quality of Life 5 Dimensions, 5 Levels (EQ5D-5L)
o Level of functional impairment as measured by the Sheehan Disability Scale (SDS)
o Post-COVID-19 Functional Status Scale (PCFS)
• Safety (serious AEs [SAEs], AEs, physical signs, clinical laboratory values). |
• Variazione dalla baseline alla Settimana 24 in:
o Gravità dell'affaticamento misurata in base al punteggio del PROMIS Fatigue SF 7a
o 5 punteggi di dominio (memoria verbale e apprendimento [test di memoria verbale], memoria di lavoro [test della sequenza di cifre], coordinazione psicomotoria [Token test motorio], fluidità verbale [fluidità semantica e fonemica] e funzioni esecutive [Torre di Londra]) misurati con i test della valutazione BAC
o Punteggio del Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
o Funzioni cognitive misurate in base al punteggio composito della valutazione BAC, escluso il test di codifica dei simboli
o Funzione cognitiva soggettiva misurata mediante il Questionario sui deficit percepiti a 20 item (PDQ-20)
o Gravità dell'ansia misurata mediante il Questionario sul disturbo d'ansia generalizzato a 7 item (GAD 7)
o Gravità della depressione misurata mediante il Questionario sulla salute del paziente a 9 item (PHQ-9).
o Qualità di vita complessiva misurata mediante il Questionario europeo sulla qualità di vita a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ5D-5L)
o Livello di compromissione funzionale misurato mediante la Scala di disabilità di Sheehan (SDS)
o Scala dello stato funzionale post-COVID-19 (PCFS)
• Sicurezza (AE seri [SAE], AE, segni fisici, valori clinici di laboratorio). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and immunogenicity |
| Tollerabilità e immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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