| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tumors harboring BRAF alterations |
| Tumores con mutaciones de BRAF |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tumors harboring BRAF alterations |
| Tumores con mutaciones de BRAF |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075648 |
| E.1.2 | Term | BRAF gene mutation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075676 |
| E.1.2 | Term | BRAF V600E mutation positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of the master protocol is to enable the conduct of the subprotocols. The efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of FORE8394 in defined subgroups of participants with tumors harboring BRAF alterations will be evaluated in participants enrolled to each subprotocol.
Subprotocol A: To evaluate the efficacy of FORE8394 in participants with locally advanced or metastatic solid tumors or recurrent or progressive primary CNS tumors harboring BRAF fusions
Subprotocol B: To evaluate the efficacy of FORE8394 in participants with recurrent HGG harboring BRAF V600E mutation |
El objetivo de este protocolo maestro es permitir la realización de los subprotocolos. La eficacia, la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de FORE8394 en subgrupos definidos de participantes con tumores que presentan alteraciones de BRAF se evaluarán en los participantes incluidos en cada subprotocolo.
Subprotocolo A: Evaluar la eficacia de FORE8394 en participantes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos o tumores primarios del SNC recidivantes o progresivos con fusiones de BRAF
Subprotocolo B: Evaluar la eficacia de FORE8394 en participantes con GAG recidivante con la mutación V600E de BRAF |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess additional measures of clinical benefit
To further characterize the safety and tolerability of FORE8394
To characterize the plasma pharmacokinetic profile of FORE8394 |
Evaluar medidas adicionales del beneficio clínico
Caracterizar mejor la seguridad y tolerabilidad de FORE8394
Caracterizar el perfil farmacocinético en plasma de FORE8394 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female, ≥10 years of age, and weighing ≥30 kg.
2. Performance status
a. ≥16 years of age: Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60
b. <16 years of age: Lansky Performance Score ≥60.
3. All adverse events related to prior therapies (chemotherapy; radiotherapy; surgery) must have resolved to Grade 1
4. Adequate organ and marrow function within 14 days of the first dose of FORE8394/cobicistat
5. Female participants may be enrolled if they are surgically sterile or postmenopausal OR Practicing true abstinence OR Using 2 forms of highly effective contraception, including 1 physical barrier (condom or diaphragm) plus another method, such as adequate hormonal method (eg, contraceptive implants, injectables, oral contraceptives) or nonhormonal methods (eg, intrauterine device, spermicidals) from screening or ≥28 days prior to FORE8394 administration (whichever is earlier) until 30 days after the last FORE8394 administration, and having a negative urine pregnancy test at screening and before initiating treatment on Day 1.
6. Male participants with female partners of childbearing potential may be enrolled if they are
a. Documented to be surgically sterile (vasectomy), OR
b. Practicing true abstinence until 30 days after the last FORE8394 administration, OR
c. Using 2 adequate forms of highly effective contraception, one of which should be a physical barrier, until 30 days after the last FORE8394 administration.
7. Ability to swallow and retain orally administered medications, including a liquid suspension.
Subprotocol A specific inclusion criteria:
1. Histologic diagnosis of a solid tumor or primary CNS tumor.
2. Documentation of BRAF gene fusion in tumor and/or blood detected by an analytically validated test by DNA sequencing or RNA (transcriptome) sequencing.
3. Have an archival tissue sample available with sufficient tumor for central NGS testing and biomarker analyses.
4. Consent to provide scan(s) prior to baseline to assess change in tumor trajectory.
5. Received at least available standard therapy, is intolerant to available therapies, or the investigator has determined that treatment with standard therapy is not appropriate.
6) For Tumor-Specific Inclusion Criteria please refer to subprotocol A
Subprotocol B specific inclusion criteria:
1. Histological diagnosis of a grade 3 or 4 glioma or glioneuronal tumor (including glioblastoma, anaplastic astrocytoma, gliosarcoma, anaplastic oligodendroglioma, anaplastic oligoastrocytoma, not otherwise specified [NOS], or high grade ganglioglioma), or has a prior, histologically confirmed, diagnosis of a grade 2 glioma and now has radiographic or histopathological findings consistent with an HGG (WHO[2021] grade 3 or 4).
2. Have received at least one line of prior therapy including radiation.
3. Documented BRAF V600E mutation in tumor and/or blood detected by an analytically validated test by NGS or polymerase chain reaction (PCR) methods.
4. An archival tissue sample at less than 24 months from date of screening or >24 months if the participant has never received a targeted therapy, or fresh biopsy is required if the archival sample is not available for retrospective confirmation test.
5. Measurable disease based upon RANO HGG as determined by the radiographic BICR.
6. Elapsed time from the last dose of prior therapies until the first dose of FORE8394 must meet the following criteria:
a) Systemic anticancer therapies, including cytotoxic chemotherapy, targeted therapy, antibodies, and investigational agents: 21 days or 5 half-lives (whichever is shorter)
b) Bevacizumab (Avastin): 6 weeks
c) Radiation therapy: 3 months (> 3 months needed to prevent participants with pseudo-progression from radiotherapy from being enrolled in the study). Participants may be ≥2 weeks from radiotherapy if a new lesion relative to the pre-radiation MRI develops outside the primary radiation field
d) Optune device: 24 hours.
6. Participants who are receiving corticosteroid treatment must be on a stable or decreasing dose of ≤8 mg/day of dexamethasone or equivalent corticosteroid treatment for 7 days prior to first dose of study treatments.
For complete inclusion criteria please refer to protocol |
1)Hombres y mujeres de edad ≥10 años y con un peso ≥30 kg. 2)Estado funcional. a)edad ≥16 años: Estado funcional de Karnofsky ≥60. b)edad <16 años: Puntuación funcional de Lansky ≥60. 3)Resolución de todos los acontecimientos adversos relacionados con los tratamientos anteriores (quimioterapia, radioterapia, cirugía) hasta un grado 1. 4)Funcionamiento orgánico y medular adecuados en los 14D anteriores a la primera dosis de FORE8394/cobicistat. 5)Las participantes podrán ser incluidas si cumplen esterilización quirúrgica o posmenopausia o práctica de abstinencia total o uso de 2 métodos anticonceptivos muy eficaces, a saber, 1 barrera física (preservativo o diafragma) más otro método, como un método hormonal adecuado (pe. anticonceptivos implantables, inyectables u orales) o métodos no hormonales (pe. dispositivo intrauterino, espermicidas) desde la selección o un periodo ≥28D antes de la admin. de FORE8394 (lo que ocurra primero) hasta 30D después de la última admin. de FORE8394, y resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en la selección y antes de iniciar el Tº el D1.
6)Los participantes de sexo masculino con parejas con capacidad de concebir pueden ser incluidos si cumplen: a)Esterilización quirúrgica documentada (vasectomía), o b)Práctica de abstinencia total hasta 30D después de la última administración de FORE8394, o c)Uso de 2 métodos anticonceptivos muy eficaces, uno de los cuales debe ser una barrera física, hasta 30D después de la última admin. de FORE8394. 7)Capacidad para tragar y no vomitar los medicamentos de Admin. oral, incluida una suspensión líquida.
Criterios de inclusión específicos del subprotocolo A: 1)Diagnóstico histológico de un tumor sólido o tumor primario del SNC. 2)Fusión del gen BRAF documentada en el tumor y/o la sangre detectada mediante una prueba validada de forma analítica por secuenciación de ADN o de ARN (transcriptoma). 3)Disposición de una muestra de tejido tumoral de archivo suficiente para el análisis central mediante NGS y los análisis de biomarcadores. 4)Consentimiento para aportar una o más exploraciones por la imagen antes del inicio para evaluar el cambio en la trayectoria tumoral. 5)Haber recibido al menos el Tº estándar disponible, ser intolerante a los Tº disponibles o casos en que el investigador haya determinado que el Tº estándar no es adecuado. 6)Para los criterios de inclusión específicos del tumor, consulte el subprotocolo A.
Criterios de inclusión específicos del subprotocolo B: 1)Diagnóstico histológico de glioma o tumor glioneuronal de grado 3 o 4 (incluido glioblastoma, astrocitoma anaplásico, astrocitoma de alto grado con características piloides, astrocitoma pilocítico, gliosarcoma, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, sin especificar, o ganglioglioma de alto grado), o diagnóstico anterior de glioma confirmado histológicamente de grado 2 y presencia actual de hallazgos radiológicos o histopatológicos indicativos de un GAG (grado 3 o 4 según la OMS [2021]). 2)Haber recibido al menos una línea de Tº previo, incluida la radioterapia. 3)Mutación V600E de BRAF documentada en el tumor y/o la sangre (si el análisis individual tiene una cobertura analítica suficiente) detectada mediante una prueba validada de forma analítica por métodos de NGS o PCR. 4)Una muestra de tejido de archivo tomada menos de 24M antes de la fecha de selección o en un plazo >24M, si el participante nunca ha recibido un Tº dirigido; o se requiere una biopsia reciente si la muestra de archivo no está disponible para la prueba de confirmación retrospectiva. 5)Enfermedad medible sobre la base de los criterios RANO para el GAG conforme a la evaluación radiológica mediante RCIE. 6)El tiempo transcurrido desde la última dosis de Tº previos hasta la primera dosis de FORE8394 debe cumplir los siguientes criterios: a)Tº antineoplásicos sistémicos, como quimioterapia citotóxica, Tº dirigidos, anticuerpos y fármacos en investigación: 21D o 5 semividas (lo que sea más corto) b)Bevacizumab (Avastin): 6 semanas c)Radioterapia: 3 meses (se necesitan un mínimo de 3M para evitar que los participantes con pseudoprogresión tras la radioterapia sean incluidos en el estudio). El plazo desde la radioterapia puede ser ≥2 semanas, si el paciente presenta una nueva lesión con respecto a la RM previa a la radioterapia fuera del campo de radiación primario d)Dispositivo Optune: 24H. 6)Los participantes en Tº con corticoesteroides deben haber estado recibiendo una dosis estable o decreciente ≤8 mg/día de dexametasona o Tº con corticoesteroides equivalente durante 7D antes de la primera dosis de los Tº del estudio.
Para ver los criterios de inclusión completos, consulte el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subprotocol A:
1) Participants with known co-occurring NF1 alteration and/or RAS-related mutations.
2) Participants with evidence of sub-clonal mutations or heterogeneity that are indicative of a prior treatment effect instead of a driver mutation.
3) Prior treatment with RAF/BRAF inhibitors active for Class 2 BRAF alterations for advanced unresectable or metastatic disease.
4) Prior treatment with a MEK inhibitor.
5) Malignancy with co-occurring activating RAS mutation(s) at any time.
6) Uncontrolled intercurrent illness that would limit compliance with study requirements.
7) Active infection requiring systemic therapy.
8) Current or planned participation in a study of an investigational agent or device.
9) Have impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the
absorption of oral FORE8394 or cobicistat.
10) Current active liver disease from any cause, including a positive screening test for hepatitis A virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus
11) Grade ≥ 2 changes in AST, ALT, gamma-glutamyl transaminase (GGT), or bilirubin attributed to
prior immune checkpoint inhibitor treatment are exclusionary, even if resolved.
12) Clinically relevant cardiovascular disease
13) Are currently receiving (within 7 days of Cycle 1 Day 1) or are planning to receive during participation in this subprotocol:
a. Agents that are known strong inducers or inhibitors of CYP3A4 (other than cobicistat).
b. Agents that are contraindicated with cobicistat.
14) Active prior or concurrent malignancy.
15) Major surgical procedure within 14 days of the first dose of FORE8394/cobicistat.
16) Participant is unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, or other study procedures and study restrictions.
17) Women who are pregnant or breastfeeding.
18) Participant has a prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, or laboratory abnormality that, in the investigator’s opinion, may affect the safety of the participant or impair the assessment of study results.
19) For Tumor-Specific Exclusion Criteria please refer to subprotocol A
Subprotocol B:
1) Prior treatment with BRAF, ERK, and/or MEK inhibitor(s).
2) Known or suspected neurofibromatosis-1 (NF-1) and/or Ras related gene alterations.
3) Uncontrolled intercurrent illness that would limit compliance with study requirements.
4) Active infection requiring systemic therapy.
5) Current or planned participation in a study of an investigational agent or device.
6) Have impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral FORE8394 or cobicistat (such as ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection).
7) Current active liver disease from any cause, including a positive screening test for hepatitis A virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus
8) Grade ≥ 2 changes in AST, ALT, gamma-glutamyl transaminase (GGT), or bilirubin attributed to
prior immune checkpoint inhibitor treatment are exclusionary, even if resolved.
9) Clinically relevant cardiovascular disease
10) Participant has leptomeningeal disease or requires increasing doses of corticosteroids to control the
CNS disease.
11) Are currently receiving or are planning to receive during participation in this subprotocol:
a) Agents that are known strong inducers or inhibitors of CYP3A4 (other than cobicistat).
b) Agents that are contraindicated with cobicistat (master protocol Appendix 7, Section 4).
12) Radiotherapy is not permitted within 3 months prior to enrollment.
13) Active prior or concurrent malignancy.
14) Major surgical procedure within 14 days of the first dose of FORE8394/cobicistat.
15) Participant is unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan,
laboratory tests, or other study procedures and study restrictions.
16) Women who are pregnant or breastfeeding.
17) Participant has a prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history,
physical finding, or laboratory abnormality that, in the investigator’s opinion, may affect the safety
of the participant or impair the assessment of study results.
For complete exclusion criteria please refer to protocol |
Subprotocolo A: 1)Presencia conocida y simultánea de alteraciones de NF1 y/o de mutaciones relacionadas con RAS.
2)Indicios de mutaciones subclonales o heterogeneidad que sean indicativos de un efecto del tratamiento previo en lugar de una mutación oncoiniciadora.
3)Tº previo con inhibidores de RAF/BRAF activos frente a las alteraciones de BRAF de clase 2 para la enfermedad avanzada irresecable o metastásica
4)Tº previo con un inhibidor de MEK.
5)Neoplasia maligna con mutación o mutaciones activadoras de RAS concomitantes en cualquier momento.
6)Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7)Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
8)Participación en curso o prevista en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación.
9)Presencia de disfunción o enfermedad gastrointestinal (GI) que pueda alterar de forma significativa la absorción de cobicistat o FORE8394 oral
10)Enfermedad hepática activa en curso por cualquier causa, incluido un resultado positivo en la prueba de detección del virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C
11)Las alteraciones de grado ≥2 en la AST, la ALT, la γ-glutamil transaminasa (GGT) o la bilirrubina que se hayan atribuido al tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario son excluyentes, incluso si se han resuelto.
12)Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante
13)Utilización en curso (en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1) o prevista durante la participación en este subprotocolo de lo siguiente:
aInductores o inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 (aparte de cobicistat). b.Fármacos contraindicados durante la administración de cobicistat
14)Neoplasia maligna activa previa o concurrente
15)Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis de FORE8394/cobicistat.
16)Falta de disposición o de capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de los medicamentos, los análisis clínicos u otros procedimientos y restricciones del estudio.
17)Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
18)Enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos en la exploración física o anomalías analíticas que, en opinión del investigador, podrían afectar a la seguridad del participante o alterar la evaluación de los resultados del estudio.
19)Para los criterios de exclusión específicos en función del tumor, consulte el subprotocolo A
Subprotocolo B: 1)Tº previo con inhibidores de BRAF, ERK y/o MEK.
2)Presencia o sospecha de alteraciones génicas relacionadas con Ras y/o la neurofibromatosis-1 (NF-1).
3)Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
4)Infección activa que requiere traamiento sistémico.
5)Participación en curso o prevista en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación.
6)Presencia de disfunción o enfermedad gastrointestinal (GI) que pueda alterar de forma significativa la absorción de cobicistat o FORE8394 oral (como enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
7)Enfermedad hepática activa en curso por cualquier causa, incluido un resultado positivo en la prueba de detección del virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C
8)Las alteraciones de grado ≥2 en la AST, la ALT, la γ-glutamil transaminasa (GGT) o la bilirrubina que se hayan atribuido al tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario son excluyentes, incluso si se han resuelto.
9)Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante
10)Metástasis leptomeníngeas o necesidad de dosis crecientes de corticoesteroides para controlar la enfermedad del SNC.
11)Utilización en curso o prevista durante la participación en este subprotocolo de lo siguiente: a) Inductores o inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 (aparte de cobicistat). b)Fármacos contraindicados durante la administración de cobicistat (protocolo maestro, Anexo 7, Sección 4).
12)No se permite la radioterapia en los 3 meses anteriores a la inclusión
13)Neoplasia maligna activa previa o concurrente.
14)Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis de FORE8394/cobicistat.
15)Falta de disposición o de capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de adm de los medicamentos, los análisis clínicos u otros procedimientos y restricciones del estudio.
16)Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
17)Enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos en la exploración física o anomalías analíticas que, en opinión del investigador, podrían afectar a la seguridad del participante o alterar la evaluación de los resultados del estudio.
Para conocer los criterios de exclusión completos, consulte el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint for Subprotocol A:
- Confirmed ORR as determined by RECIST v1.1 or RANO criteria for HGG or LGG, as appropriate by tumor type, by BICR
Primary Endpoint for Subprotocol B:
- Confirmed ORR as determined by RANO HGG criteria by BICR |
Objetivo principal del subprotocolo A:
- TRO confirmado conforme a los criterios RECIST v1.1 o los criterios RANO para el GAG, el GBG o las metástasis cerebrales (MC), según corresponda por tipo de tumor, mediante RCIE
Objetivo principal del subprotocolo B:
- TRO confirmado conforme a los criterios RANO para el GAG mediante RCIE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks (±5 days) after Cycle 1 Day 1, regardless of treatment delays or interruptions, until 48 weeks after Cycle 1 Day 1. After 48 weeks, the frequency of scans can be decreased to every 8 weeks (±7 days) until 96 weeks after Cycle 1 Day 1, and then every 12 weeks (±14 days) thereafter. |
| Cada 6 semanas (±5 días) después del día 1 del ciclo 1, independientemente de los retrasos o interrupciones del tratamiento, hasta 48 semanas después del día 1 del ciclo 1. Después de 48 semanas, la frecuencia de las exploraciones por la imagen se puede reducir a cada 8 semanas (±7 días) hasta las 96 semanas después del día 1 del ciclo 1 y, a continuación, a cada 12 semanas (±14 días) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint for Subprotocol A:
-DOR as determined by RECIST v1.1 or RANO per BICR
DOR estimates will be presented as supplements to the primary ORR analysis, via Kaplan-Meier analysis based on all responders (CR + PR for solid tumors and HGG, CR, PR, + MR for LGG)
-ORR as determined by RECIST v1.1 or RANO per investigator assessment
-DOR as determined by RECIST v1.1 or RANO per investigator assessment, CNS DOR will also be reported
-Landmark DOR: % of responders with DOR at 6 month, 12 month, and 18-month landmarks
-Time to Response by BICR
-PFS by BICR
-PFS by investigator’s assessment
-Percentage of participants with PFS (PFS rate) at 6 month, 12 month, and 18-month landmarks, by RECIST v1.1 or RANO by BICR and by investigator assessment
-OS
-DCR, defined as CR, PR, or SD for solid tumor and HGG; CR, PR, MR or SD for LGG (for all tumor types, SD must be ≥5 weeks)
-CNS-ORR; overall and for the subgroups of participants with solid tumors and brain metastasis at baseline, LGG, and HGG; and reported based upon time from prior radiation therapy
-Adverse events
-Physical examinations
-Vital signs
-12-lead electrocardiograms
-Clinical laboratory tests (hematology, clinical chemistry, coagulation, and urinalysis)
-Plasma concentrations of FORE8394 and metabolite(s)
Secondary Endpoint for Subprotocol B:
-DOR as determined by RANO HGG criteria per BICR
DOR estimates will be presented as supplements to the primary ORR analysis, via Kaplan-Meier analysis based on all responders (CR + PR)
-ORR as determined by RANO HGG criteria per investigator assessment
-DOR as determined by RANO HGG criteria per investigator assessment
-Landmark DOR: % of responders with DOR at 6 month, 12 month, and 18-month landmarks
-Time to Response by BICR
-PFS by BICR
-PFS by investigator’s assessment
-Percentage of participants with PFS (PFS rate) at 6 month, 12 month, and 18-month landmarks, by RANO HGG criteria by BICR and by investigator assessment
-OS
-DCR, defined as CR, PR, or SD (SD must be ≥5 weeks)
-Adverse events
-Physical examinations
-Vital signs
-12-lead electrocardiograms
-Clinical laboratory tests (hematology, clinical chemistry, coagulation, and urinalysis)
-Plasma concentrations of FORE8394 and metabolites |
Objetivo Secundario del subprotocolo A:
• DR determinada conforme a los criterios RECIST v1.1 o los criterios RANO mediante RCIE
a. Las estimaciones de la DR se presentarán como suplementos del análisis principal de la TRO mediante análisis de Kaplan-Meier basado en todos los participantes con respuesta (RC + RP, en el caso de los tumores sólidos y el GAG; RC, RP + RM en el caso del GBG)
• TRO determinada conforme a los criterios RECIST v1.1 o RANO de acuerdo con la evaluación del investigador
• DR determinada conforme a los criterios RECIST v1.1 o RANO de acuerdo con la evaluación del investigador
• DR a nivel del SNC de acuerdo con la RCIE
• DR de referencia: porcentaje de participantes con respuesta que presentan DR en los puntos temporales de referencia, a saber, a los 6, a los 12 y a los 18 meses
• Tiempo hasta la respuesta de acuerdo con la RCIE
• SSP de acuerdo con la RCIE
• SSP de acuerdo con la evaluación del investigador
• Porcentaje de participantes con SSP (tasa de SSP) en los puntos temporales de referencia de los 6, 12 y 18 meses, conforme a los criterios RECIST v1.1 o RANO de acuerdo con la RCIE y la evaluación del investigador
• Supervivencia global
• TCE, definida como RC, RP o EE en el caso de los tumores sólidos y el GAG; RC, RP, RM o EE en el caso del GBG (en todos los tipos de tumores, la EE debe ser ≥5 semanas)
• TRO del SNC de acuerdo con la RCIE; en total y en los subgrupos de participantes con tumores sólidos y metástasis cerebrales al inicio, GBG y GGA; y presentada sobre la base del tiempo transcurrido desde la radioterapia anterior.
• Acontecimientos adversos
• Exploraciones físicas
• Constantes vitales
• Electrocardiogramas de 12 derivaciones
• Análisis clínicos (hematología, bioquímica clínica, coagulación y análisis de orina)
• Concentraciones plasmáticas de FORE8394 y su(s) metabolito(s)
Objetivo Secundario del subprotocolo B:
• DR determinada conforme a los criterios RANO para el GAG mediante RCIE
Las estimaciones de la DR se presentarán como suplementos del análisis principal de la TRO mediante análisis de Kaplan-Meier basado en todos los participantes con respuesta (RC + RP)
• TRO determinada conforme a los criterios RANO para el GAG de acuerdo con la evaluación del investigador
• DR determinada conforme a los criterios RANO para el GAG de acuerdo con la evaluación del investigador
• DR de referencia: porcentaje de participantes con respuesta que presentan DR en los puntos temporales de referencia, a saber, a los 6, a los 12 y a los 18 meses
• Tiempo hasta la respuesta de acuerdo con la RCIE
• SSP de acuerdo con la RCIE
• SSP de acuerdo con la evaluación del investigador
• Porcentaje de participantes con SSP (tasa de SSP) en los puntos temporales de referencia de los 6, 12 y 18 meses, conforme a los criterios RANO para el GAG de acuerdo con la RCIE y la evaluación del investigador
• SG
• TCE, definida como una RC, RP o EE (la EE debe ser ≥5 semanas)
• Acontecimientos adversos
• Exploraciones físicas
• Constantes vitales
• Electrocardiogramas de 12 derivaciones
• Análisis clínicos (hematología, bioquímica clínica, coagulación y análisis de orina)
• Concentraciones plasmáticas de FORE8394 y su(s) metabolito(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinical benefit: Every 6 weeks (±5 days) after Cycle 1 Day 1, regardless of treatment delays or interruptions, until 48 weeks after Cycle 1 Day 1. After 48 weeks, the frequency of scans can be decreased to every 8 weeks (±7 days) until 96 weeks after Cycle 1 Day 1, and then every 12 weeks (±14 days) thereafter.
Safety: at every study visit
PK: Days 1 and 15 of Cycle 1 and on day 1 of every other Cycle, starting with Cycle 3. |
Beneficio clinico: Cada 6 semanas (±5 días) después del día 1 del ciclo 1, independientemente de los retrasos o interrupciones del tratamiento, hasta 48 semanas después del día 1 del ciclo 1. Después de 48 semanas, la frecuencia de las exploraciones por la imagen se puede reducir a cada 8 semanas (±7 días) hasta las 96 semanas después del día 1 del ciclo 1 y, a continuación, a cada 12 semanas (±14 días)
Seguridad: en cada visita del estudio
PK: días 1 y 15 del ciclo 1 y el día 1 de cada ciclo, empezando por el ciclo 3. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit or last procedure of the last participant in all subprotocols, including poststudy follow-up. |
| El fin del estudio se define como la fecha de la última visita o el último procedimiento del último participante en estos subprotocolos, incluido el seguimiento posterior al estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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