| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or Metastatic Melanoma |
| Melanoma no resecable o mestatásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma is a type of skin cancer which develops when the cells that control pigment of the skin (melanocytes) become cancerous. |
| El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se produce cuando las células encargadas de controlar la pigmentación de la piel (melanocitos) se vuelven cancerosas. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the clinical activity of RO7247669 at 600 mg and 1200 mg every 3 weeks (Q3W) on the basis of progression-free survival (PFS) |
| •Evaluar la actividad clínica de RO7247669 con las dosis de 600 mg y 1200 mg administradas cada 3 semanas (C3S) basándose en la supervivencia libre de progresión (SLP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of RO7247669 at 600 mg and 1200 mg Q3W
• To evaluate the clinical activity of RO7247669 at 600 mg and 1200 mg Q3W on the basis of objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and duration of response (DoR) for participants with objective response
• To investigate the pharmacokinetics (PK) of RO7247669 at 600 mg and 1200 mg Q3W
• To evaluate the immune response after administration of RO7247669 at 600 mg and 1200 mg Q3W
• To evaluate potential effects of anti-drug antibodies (ADAs)
• To assess treatment-induced pharmacodynamic changes (PD biomarkers) in peripheral blood and tumor microenvironment |
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RO7247669 con las dosis de 600 mg y 1200 mg C3S
•Evaluar la actividad clínica de RO7247669 con las dosis de 600 mg y 1200 mg C3S basándose en la tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE) y duración de la respuesta (DR) en los participantes que alcanzan respuesta objetiva
•Investigar la farmacocinética (FC) de RO7247669 con las dosis de 600 mg y 1200 mg C3S
•Evaluar la respuesta inmune tras la administración de RO7247669 con las dosis de 600 mg y 1200 mg C3S
•Evaluar los posibles efectos de los ADA
•Evaluar los cambios farmacodinámicos (biomarcadores FD) inducidos por el tratamiento en sangre periférica y el microambiente tumoral |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General
• Age >= 18 years
Type of Participants and Disease Characteristics
• Participants must have histologically confirmed unresectable or metastatic melanoma, per the American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system
• Radiologically measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Previously irradiated lesions should not be counted as target lesions unless clearly progressed after the radiotherapy
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
• Participants must have known v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1(BRAF) V600 mutation status
• Participants must have known programmed death-ligand 1 (PD-L1) status
• Tumor tissue from an unresectable or metastatic site of disease must be provided for biomarker analyses.
• Participants must have at least one non-target tumor lesion accessible to biopsy per clinical judgment of the treating physician and consent undergo mandatory on treatment biopsy
Medical Conditions
• Adequate cardiovascular, hematological, liver, renal function and laboratory parameters
• Adverse events (AEs) from any prior radiotherapy, chemotherapy, or surgical procedure must have resolved to Grade <=1, except alopecia, vitiligo, endocrinopathy managed with replacement therapy, and Grade 2 peripheral neuropathy
Contraception
• Male and/or female participants: The contraception and abstinence requirements are intended to prevent exposure of an embryo to the study treatment. The reliability of sexual abstinence for male and/or female enrollment eligibility needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the participant. Periodic abstinence and withdrawal are not acceptable methods of contraception
• Female participants: A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding
• Male participants: During the treatment period and for at least 4 months after the final dose of study drug |
•Edad >= 18 años
Tipo de participantes y características de la enfermedad
•Presentar melanoma no resecable o metastásico, según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) confirmado histológicamente
•Presentar enfermedad medible radiológicamente, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Las lesiones previamente irradiadas no deben contarse como lesiones diana a menos que hayan progresado claramente después de la radioterapia.
•Estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
•Mutación BRAF (homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf) V600 confirmada
•Estado confirmado del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1)
•Se debe proporcionar tejido tumoral de una localización de la enfermedad no resecable o metastásica para el análisis de biomarcadores
•Presentar al menos una lesión tumoral no diana que sea accesible para la biopsia, de acuerdo con el criterio clínico del médico responsable del tratamiento, y otorgar su consentimiento para la biopsia obligatoria durante el tratamiento
Condiciones médicas
•Función cardiovascular, hematológica, hepática y renal adecuada
•Resolución a grado ≤1 de los acontecimientos adversos (AA) resultantes de cualquier radioterapia, quimioterapia o procedimiento quirúrgico previo, exceptuando alopecia, vitíligo, endocrinopatía controlada con terapia de reemplazo, y neuropatía periférica de grado 2
Anticoncepción
•Varones y/o mujeres participantes: Los requisitos relativos a las medidas anticonceptivas y la abstinencia sexual están destinados a impedir que el embrión sea expuesto al tratamiento de estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual para determinar la elegibilidad de los varones y/o las mujeres para su inclusión en el estudio se debe evaluar en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables
•Las mujeres participantes serán elegibles para participar en el estudio si no están embarazadas ni en período de lactancia
•Los varones participantes deberán comprometerse a lo siguiente durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio:
-Practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, tales como preservativos, si su pareja es una mujer potencialmente fértil (MPF) o está embarazada, para evitar la exposición del embrión
-Abstenerse de donar semen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General
• Pregnancy, lactation, or breastfeeding
• Known hypersensitivity to any of the components of RO7247669 including but not limited to, hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human or humanized antibodies
Type of Participants and Disease Characteristics
• Participants must not have ocular melanoma
Medical Conditions
• Symptomatic central nervous system (CNS) metastases. Participants with previously treated brain metastases
• Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or without evidence that disease has been clinically stable for >= 14 days prior to randomization
• Active or history of carcinomatous meningitis/leptomeningeal disease
• Asymptomatic CNS primary tumors or metastases if they have requirement for steroids or enzyme inducing anticonvulsants in the last 28 days prior to randomization
• Uncontrolled tumor-related pain. Participants requiring pain medication must be on a stable regimen at study entry
• Participants with an active second malignancy. Concurrent malignancy exceptions include curatively treated carcinoma in situ of the cervix, good-prognosis ductal carcinoma in situ of the breast, basal or squamous cell skin cancer, or low grade, early stage localized prostate cancer and any previously treated early-stage non-hematological malignancy that has been in remission for at least two years
• Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including diabetes mellitus, history of relevant pulmonary disorders, known autoimmune diseases or immune deficiency, or other diseases with ongoing fibrosis
• Encephalitis, meningitis, or uncontrolled seizures in the year prior to informed consent
• Significant cardiovascular/cerebrovascular disease within 6 months prior to randomization
• Known active or uncontrolled bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection, or any major episode of infection requiring treatment with intravenous (IV) antibiotics or hospitalization within 28 days prior to randomization
• Known clinically significant liver disease, including alcoholic hepatitis, cirrhosis, and inherited liver disease
• Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of the need for major surgery during the course of the study
• Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the participant at high risk from treatment complications
• Dementia or altered mental status that would prohibit informed consent
• Uncontrolled pleural, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
• Positive human immunodeficiency virus (HIV) test at screening
• Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or positive total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening. Participants with a positive HBsAg or total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleic acid (DNA) test at screening are eligible
• Positive hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening. Participants with a positive HCV antibody test followed by a negative HCV ribonucleic acid (RNA) test at screening are eligible
Prior/Concomitant Therapy
• Prior systemic anticancer therapy for unresectable or metastatic melanoma
• Prior anticancer therapy with any immunomodulatory agents including checkpoint inhibitors (CPI)
• Prior treatment with anti- lymphocyte activation gene 3 (LAG3) therapy
• Any history of life-threatening toxicity related to prior immune therapy except those that are unlikely to re-occur with standard countermeasures
• Vaccination with live vaccines within 28 days prior to randomization, or anticipation that a live attenuated vaccine will be required during the study
• Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 14 days prior to randomization
• Concurrent therapy with any other investigational drug < 28 days or 5 half-lives of the drug prior to randomization
• Treatment with immune-modulating and immune suppressive agents/medication < 5 half-lives or 28 days prior to randomization
• Regular immunosuppressive therapy
• Radiotherapy within the last 28 days before start of treatment with RO7247669 is not allowed, with the exception of limited palliative radiotherapy
• Prior treatment with adoptive cell therapies, such as chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies |
General
•Mujeres embarazadas o en período de lactancia
•Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de RO7247669 incluyendo, pero no limitado a, hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos/humanizados
•No presentar melanoma ocular
Condición médica
•Metástasis sintomáticas en SNC. Participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas
•Compresión de médula espinal no tratada de manera definitiva con cirugía y/o radioterapia o sin evidencia de estabilización de la enfermedad durante ≥14 días antes de la aleatorización
•Meningitis carcinomatosa/enfermedad leptomeníngea activa o en el pasado
•Tumores primarios o metástasis asintomáticas en SNC que requirieron esteroides o anticonvulsivantes inductores enzimáticos en los 28 días previos a la aleatorización
•Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los participantes que requieran medicación para el dolor deben estar recibiendo una pauta estable en el momento de la inclusión en el estudio
•Participantes con segunda neoplasia maligna activa. Las excepciones a las neoplasias concomitantes incluyen carcinoma in situ de cérvix tratado de manera curativa, carcinoma ductal in situ del pecho de pronóstico favorable, carcinoma de piel basocelular o de células escamosas, cáncer de próstata localizado de bajo grado y en estadio precoz y cualquier neoplasia no hematológica en estadio precoz tratada previamente que haya estado en remisión durante ≥2 años
•Enfermedades concomitantes significativas, no controladas que afecten al cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluyendo diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares relevantes, enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias conocidas u enfermedades con fibrosis
•Encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año previo al consentimiento informado
•Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular significativa en los 6 meses previos a la aleatorización
•Infeccion activa o no controlada documentada bacteriana, viral, micótica, micobacteriana, parasitaria u otras, o cualquier episodio de infección que requiera antibióticos IV u hospitalización en los 28 días previos a la aleatorización
•Enfermedad hepática clínicamente significativa confirmada, incluyendo hepatitis alcohólica, cirrosis y hepatopatía hereditaria
•Cirugía mayor o traumatismos significativos en los 28 días previos a la aleatorización, o que previsiblemente requieran una cirugía mayor durante el estudio
•Enfermedad, trastorno metabólico, hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio que hagan sospechar de una enfermedad para la cual está contraindicado el uso de un fármaco en investigación o que afecte a la interpretación de los resultados o implicar para el participante un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento
•Demencia o estado mental alterado que impediría otorgar el consentimiento informado
•Derrame pleural o pericárdico no controlado o ascitis que requieran drenajes frecuentes
•Enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias activas o en el pasado
•Resultado positivo en VIH en el periodo de selección
•Resultado positivo en el análisis del HBsAg o en el análisis de HBcAb en el período de selección. Si los resultados son positivos, se realizará un análisis de ADN del VHB en el período de selección y si es negativo, el participante será elegible para el estudio
•Resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el VHC en el período de selección. Si el resultado es positivo, se realizará un análisis de ARN del VHC en el período de selección y si es negativo, el participante será elegible para el estudio
Terapia previa/concomitante
•Tratamiento sistémico previo para melanoma no resecable o metastásico
•Tratamiento previo para el cáncer con cualquier agente inmunomodulador, incluidos CPI
•Tratamiento previo con agentes anti-LAG3
•Antecedentes de toxicidades amenazantes para la vida relacionadas con inmunoterapia previa, excepto las que tengan pocas probabilidades de reaparecer con el uso de contramedidas estándar
•Administración de vacunas vivas atenuadas en los 28 días previos a la aleatorización o durante el estudio, si es previsible que se requieran
•Administración de antibióticos orales o IV en los 14 días previos a la aleatorización
•Tratamiento concomitante con cualquier otro fármaco en investigación <28 días o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la aleatorización
•Tratamiento con inmunomoduladores e inmunosupresores durante el equivalente a <5 semividas del fármaco o 28 días antes de la aleatorización
•Terapia inmunosupresora administrada de manera habitual
•Administración de radioterapia en los 28 días previos al inicio del tratamiento con RO7247669, con la excepción de radioterapia paliativa de campo limitado
•Tratamiento previo con terapias celulares adoptivas, tales como terapias con CAR-T |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. PFS defined as the time from randomization to the first occurrence of progression as determined by the Investigator according to RECIST v1.1 or death during the treatment period or within 60 days of the last tumor assessment after treatment discontinuation from any cause, whichever occurs first |
| 1. SLP definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer episodio de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1), o la muerte durante el período de tratamiento o en los 60 días siguientes a la última evaluación del tumor después de la suspensión del tratamiento por cualquier causa, lo que ocurra antes |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 24 months |
| 1. Hasta aproximadamente 24 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Nature, frequency, and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v5.0
2. ORR, defined as the proportion of participants with an objective response (i.e., complete response [CR] or partial response [PR]), according to RECIST v1.1
3. DCR, defined as ORR + stable disease rate (SDR)
4. DoR for participants with objective response, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression according to RECIST v1.1 or death from any cause, whichever occurs first
5. Serum concentrations, PK profiles and parameters for RO7247669
6. Incidence and titer of RO7247669 ADAs during the study relative to the prevalence of ADA at baseline
7. Relationship between ADA status and PK, safety, pharmacodynamics, and efficacy
8. Changes from baseline in the phenotype and activation status of T cell subsets in the peripheral blood (CD4/CD8 HLA-DR+/Ki67+) changes from baseline in the tumor microenvironment (such as CD8 T-cell infiltration)
9. Proliferation (CD8+Ki67+)
10. Changes from baseline in the tumor microenvironment (such as CD8 T cell infiltration, proliferation (CD8+Ki67+)) |
1. Tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v5.0
2. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como el porcentaje de participantes que alcanzan respuesta objetiva (es decir, respuesta completa [RC] o parcial [RP]), de acuerdo con los criterios RECIST v1.1
3. Tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como TRO + tasa de estabilización de la enfermedad (TEE)
4. Duración de la respuesta (DR) en los participantes que alcanzan respuesta objetiva, definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad, determinada de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
5. Concentraciones séricas, perfiles y parámetros FC de RO7247669
6. Incidencia y título de anticuerpos antifármaco (ADA) contra RO7247669 durante el estudio, en relación con su prevalencia en el estado basal
7. Relación entre el estado de ADA y la FC, seguridad, farmacodinamia y eficacia
8. Cambios respecto al estado basal en el fenotipo y el estado de activación de las subpoblaciones de linfocitos T en sangre periférica (CD4/CD8 HLA-DR+Ki67+)
9. Proliferación (CD8+Ki67+)
10. Cambios respecto al estado basal en el microambiente tumoral (tales como infiltración, proliferación de linfocitos T CD8 (CD8+Ki67+) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Up to approximately 24 months
5. At Days 1, 8, 15 of Cycle 1, Days 1, 5 of Cycle 2, Day 1 of Cycles 3 and 4, Days 1, 8, 15 of Cycle 5 and Day 1 of every other cycle until the end of treatment, at treatment discontinuation
6. At Predose of Cycles 1, 2, 3, 4, 5, 7 and then every 2 cycles until the end of treatment
7. Up to approximately 24 months
8-10. Baseline up to approximately 24 months |
1-4. Hasta aproximadamente 42 meses
5. A los Días 1, 8, 15 del Ciclo 1, Días 1, 5 del Ciclo 2, Día 1 de los Ciclos 3 y 4, Días 1, 8, 15 del Ciclo 5 y Día 1 de cada uno de los otros ciclos hasta el final del tratamiento, en la discontinuación del tratamiento
6. En la Predosis de los Ciclos 1, 2, 3, 4, 5, 7 y después cada dos ciclos hasta el final del tratamiento
7. Hasta aproximadamente 24 meses
8-10. Estado basal hasta aproximadamente 24 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| mismo fármaco, dosis diferente |
| same drug, different dose |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| Poland |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he/she has completed all phases of the study including the survival follow up period.
The end of the study is defined as the date when the last participant last observation (LPLO occurs). LPLO is expected to occur at the latest 24 months after the last participant is randomized. |
Se considera que un participante ha completado el estudio si él/ella ha completado todas las fases del estudio, incluyendo el periodo de seguimiento. de la supervivencia.
La terminación del estudio se define como la fecha en la que tiene lugar la última observación en el último participante (UOUP), lo que se prevé que ocurra como máximo 24 meses después de la aleatorización del último participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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