| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety of delandistrogene moxeparvovec |
| Evaluar la seguridad del delandistrogén moxeparvovec |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate micro-dystrophin expression from delandistrogene moxeparvovec at 12 weeks as measured by Western blot of biopsied muscle tissue |
| Evaluar la expresión de microdistrofina como resultado del delandistrogén moxeparvovec a las 12 semanas, en su medición mediante inmunoelectrotransferencia (Western blot) en una biopsia de tejido muscular |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Signed Informed Consent Form
•Signed Assent Form when appropriate, as determined by patient's age and individual site and country standards
•Male at birth
•Meets the following age requirements at the time of study drug infusion:
– For Cohort A: 3 years of age
– For Cohort B: 2 years of age
– For Cohort C: >6 months to <2 years of age
– For Cohort D: ≤6 months of age
Note: To ensure that cohort-specific age criteria are met at the time of dosing, at the time of signing the Informed Consent Form participants should be approximately one month younger than the maximum age to qualify for a cohort that is actively enrolling.
•Has a definitive diagnosis of DMD prior to screening based on documentation of clinical findings and prior confirmatory genetic testing using a clinical diagnostic genetic test. Genetic report must describe a frameshift deletion, frameshift duplication, premature stop ("nonsense"), canonical splice site mutation, or other pathogenic variant in the DMD gene fully contained between exons 18 to 79 (inclusive) that is expected to lead to absence of dystrophin protein.
– Mutations between or including exons 1-17 are not eligible.
– In-frame deletions, in-frame duplications, and variants of uncertain significance (“VUS”) are not eligible.
•Has rAAVrh74 antibody titers <1:400 (i.e., not elevated) as determined by an ELISA.
•Able to cooperate with age-appropriate motor assessment testing in the opinion of the investigator.
•Has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with the study visit schedule and all protocol requirements. |
• Firma del documento de consentimiento informado
• Firma del documento de asentimiento cuando proceda, según la edad del paciente y las normas de cada centro y país
• Varón al nacer
• Cumplimiento de los siguientes requisitos de edad en el momento de la infusión del fármaco del estudio:
- En la Cohorte A: 3 años de edad
- En la Cohorte B: 2 años de edad
- En la Cohorte C: >6 meses a <2 años de edad
- En la Cohorte D: </=6 meses de edad
Nota: Para garantizar que se cumplan los criterios de edad específicos de la cohorte en el momento de la administración, cuando se firme el documento de consentimiento informado los participantes deberán tener aproximadamente un mes menos de la edad máxima permitida en una cohorte que se encuentre abierta a la inclusión.
• Tener un diagnóstico definitivo de distrofia muscular de Duchenne (DMD) antes de la selección, basado en la documentación de los hallazgos clínicos y las pruebas genéticas confirmatorias previas mediante un método de diagnóstico clínico. El informe genético debe describir una deleción con desplazamiento del marco de lectura, una duplicación con desplazamiento del marco de lectura, una parada prematura (“sin sentido”), una mutación del sitio de empalme canónico u otra variante patogénica en el gen de la DMD contenida en su totalidad entre los exones 18 a 79 (inclusive) que se espere que comporte la ausencia de la proteína distrofina.
– Las mutaciones entre los exones 1-17 o que los incluyan no son elegibles.
– Las deleciones dentro del marco de lectura, las duplicaciones dentro del marco de lectura y las variantes de significado incierto (variants of uncertain significance, VUS) no son elegibles.
• Tener títulos de anticuerpos contra el rAAVrh74 <1:400 (es decir, no elevados) en su determinación por ELISA.
• Capaz de colaborar en las pruebas de evaluación motora adecuadas a su edad, en opinión del investigador.
• Tener uno o más progenitores o tutores legales que sean capaces de entender y cumplir el calendario de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Receiving regular oral corticosteroids as a treatment for DMD or planning to receive oral corticosteroids as a treatment for DMD within 1 year of baseline.
•Major surgery within 3 months prior to Day 1 or planned surgery during Part 1 of the study.
•Any other clinically significant illness, including cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy or concomitant illness or requirement for chronic drug treatment or known severe allergies that creates unnecessary risks to participate in the study in the opinion of the investigator.
•Medical condition or extenuating circumstance that, in the opinion of the investigator, might compromise the participant’s ability to comply with the protocol-required testing or procedures, or compromise the participant’s well-being or safety, or clinical interpretability.
•LVEF <50% on the screening echocardiogram (ECHO) or clinical signs and/or symptoms of cardiomyopathy
•Known contact with acute or active hepatitis within 12 weeks or known contact with an infected person (e.g., suspected Epstein-Barr virus [EBV], Varicella zoster virus [VZV], parvovirus B19, human herpes virus 6, and cytomegalovirus [CMV]) within 6 weeks prior to Day 1
•Symptomatic infection (e.g., upper respiratory tract infection, pneumonia, pyelonephritis, meningitis) within 4 weeks prior to Day 1.
•Positive COVID-19 test (antigen or PCR) on Day 1 prior to infusion
•Cohort A and B: Positive serology testing for HIV 1 and/or 2, hepatitis C, or hepatitis B
•Cohort C and D:
– Born prematurely (before completion of gestation at 37 weeks) or relevant pregnancy complications in the opinion of the investigator
– Participant’s mother: Serological evidence of current, chronic, or active human immunodeficiency virus (HIV 1 and or 2), hepatitis B, or hepatitis C infection
– Participant’s mother if breastfeeding:
o Clinical signs of acute CMV infection with confirmation by CMV PCR (saliva or urine)
o Clinically significant abnormal liver function (GGT, AST, ALT, ALP, total bilirubin, GLDH) indicative of infectious hepatitis
o Clinically significant illness or acute infection indicative of hepatotropic virus infection (e.g., CMV, EBV, VZV, etc) within 6 weeks prior to Day 1
o Known contact with an infected person with acute or active hepatitis within 12 weeks prior to Day 1
•Demonstrates cognitive delay or impairment that could confound motor development in the opinion of the investigator.
•Treatment with any of the following therapies during the specified time periods:
– Any time:
o Gene therapy
o Cell-based therapy (e.g., stem cell transplantation)
o CRISPR/Cas9, or any other form of gene editing
– Within 12 weeks of Day 1 and any time during the study:
o Use of human growth factor or vamorolone
– Within 6 months of Day 1 and any time during the study:
o Any investigational medication
o Any treatment designed to increase dystrophin expression (e.g., Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
•Has received a live virus vaccine or mRNA vaccine within 4 weeks or inactive vaccine within 2 weeks of the Day 1 visit, or expects to receive a vaccination that cannot be reasonably delayed to accommodate concomitant corticosteroid administration during the first 3 months after Day 1.
•Has abnormal laboratory values considered clinically significant including but not limited to:
– GGT >2 xupper limit of normal (ULN)
– GLDH >ULN
– Total bilirubin >ULN.
o Elevations in total bilirubin confirmed to be due to Gilbert’s syndrome are not exclusionary.
– White blood cell count >18,500 per µl
– Platelets ≤ 150,000 per µl
•In the opinion of the investigator, the participant is not likely to be compliant with the study protocol.
•Family does not want to disclose participant’s study participation with general practitioner/primary care physician and other medical providers.
•Poor peripheral venous access, which, in the opinion of the investigator, will lead to difficulty in venipuncture for the purposes of protocol-mandated procedures. |
• Recibir con regularidad corticosteroides orales como tratamiento para la DMD o tener previsto recibir corticosteroides orales como tratamiento para la DMD en el plazo de 1 año respecto al momento basal.
• Cirugía mayor en el plazo de los 3 meses anteriores al día 1 o cirugía prevista durante la Parte 1 del estudio.
• Cualquier otra enfermedad clínicamente importante, entre otras, dolencias cardiacas, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, inmunológicas o del comportamiento, o infecciones o neoplasias malignas o enfermedades concomitantes o necesidad de tratamiento farmacológico prolongado o alergias severas conocidas que generen riesgos innecesarios para la participación en el estudio, a juicio del investigador.
• Proceso o circunstancia atenuante que, en opinión del investigador, pueda comprometer la capacidad del participante para cumplir las pruebas o procedimientos exigidos por el protocolo, o comprometer su bienestar o seguridad o la interpretabilidad clínica.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en el ecocardiograma de selección o signos y/o síntomas clínicos de miocardiopatía
• Contacto conocido con hepatitis aguda o activa en un plazo de 12 semanas o contacto conocido con una persona con infección (p. ej., sospecha de virus de Epstein-Barr, virus de la varicela zóster, parvovirus B19, virus del herpes humano 6 o citomegalovirus) en un plazo de 6 semanas antes del día 1
• Infección sintomática (p. ej., de las vías respiratorias superiores, neumonía, pielonefritis, meningitis) en un plazo de 4 semanas antes del día 1.
• Prueba de COVID-19 positiva (antígenos o PCR) el día 1 antes de la infusión
• Cohortes A y B: Pruebas serológicas positivas de los virus de la inmunodeficiencia humana 1 y/o 2, de la hepatitis C o de la hepatitis B
•Cohortes C y D:
– Nacido prematuramente (antes de completar la gestación a las 37 semanas) o con complicaciones relevantes del embarazo, a juicio del investigador
– Madre del participante: Evidencia serológica de infección actual, crónica o activa por los virus de la inmunodeficiencia humana (de tipo 1 y/o 2), de la hepatitis B o de la hepatitis C
– Madre del participante en caso de lactancia materna:
o Signos clínicos de infección aguda por citomegalovirus con confirmación por PCR (saliva u orina)
o Alteración funcional hepática clínicamente importante (GGT, AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, GLDH) indicativa de hepatitis infecciosa
o Enfermedad o proceso agudo clínicamente importante que indique infección por virus hepatotropos (p. ej., citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela-zóster, etc.) en un plazo de 6 semanas antes del día 1
o Contacto conocido con una persona con hepatitis infecciosa aguda o activa en un plazo de 12 semanas antes del día 1
• Demostrar retraso o deterioro cognitivo que pueda suponer un factor de confusión en el desarrollo motor, en opinión del investigador.
• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias durante los periodos especificados:
– En cualquier momento:
o Terapia génica
o Terapia celular (p. ej., trasplante de células madre)
o CRISPR/Cas9 o cualquier otra forma de edición de genes
– En un plazo de 12 semanas respecto al día 1 y en cualquier momento durante el estudio:
o Administración de factor de crecimiento humano o vamorolona
– En un plazo de 6 meses respecto al día 1 y en cualquier momento durante el estudio:
o Cualquier medicamento en investigación
o Cualquier tratamiento diseñado para aumentar la expresión de la distrofina (p. ej., Translarna™, EXONDYS 51™, VILTEPSO™)
• Haber recibido una vacuna de virus vivos o una vacuna de ácido ribonucleico mensajero en un plazo de 4 semanas o una vacuna inactiva en un plazo de 2 semanas respecto a la visita del día 1, o esperar recibir una vacuna que no pueda retrasarse razonablemente para adaptarse a la administración concomitante de corticosteroides durante los 3 primeros meses después del día 1.
• Presentar valores de laboratorio anómalos que se consideren clínicamente importantes, tales como, entre otros, los siguientes:
– GGT >2 veces el límite superior de la normalidad
– GLDH >límite superior de la normalidad
– Bilirrubina total >límite superior de la normalidad
o La elevación de la bilirrubina total confirmada por el síndrome de Gilbert no es motivo de exclusión
– Cifra de leucocitos >18.500 por µl
– Plaquetas </=150.000 por µl
• No es probable que el participante cumpla el protocolo del estudio, en opinión del investigador.
• Familia que no desea revelar la participación del participante en el estudio a su médico de cabecera/médico de atención primaria y a otros profesionales sanitarios.
• Acceso venoso periférico deficiente, que, en opinión del investigador, provocará dificultades en las venopunciones precisas para los procedimientos exigidos por el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
•Incidence of treatment-emergent adverse events
•Incidence of serious adverse events
•Incidence of adverse events of special interest
•Clinically significant changes in vital signs and physical examination findings
•Clinically significant changes in safety laboratory assessments, ECGs, and ECHOs |
- Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento
- Incidencia de acontecimientos adversos graves
- Incidencia de acontecimientos adversos de especial interés
- Cambios clínicamente significativos en las constantes vitales y los hallazgos de la exploración física
- Cambios clínicamente significativos en las determinaciones de laboratorio con fines de |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change in quantity of micro-dystrophin protein expression from baseline to Week 12 as measured by Western blot |
| Cambio en la cantidad de expresión de la proteína microdistrofina desde el momento basal hasta la semana 12, en su medición mediante Western blot |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At baseline and at Week 12 |
| En el momento basal y en la semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Último paciente, última visita |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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