| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of stroke or systemic embolism in atrial fibrillation |
| prevenzione di ictus o embolie sistemiche nella fibrillazione atriale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of stroke (caused by blocked blood supply to a part of brain) and blood clots travelling through the blood stream to plug another vessel in people with irregular and often rapid heartbeat |
| Prevenzione dell'ictus (causato dal blocco dell'afflusso di sangue a una parte del cervello) e dei coaguli di sangue in persone con battito cardiaco irregolare e spesso rapido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate that asundexian is superior (at least non-inferior) when compared with apixaban for prevention of stroke and systemic embolism in participants with atrial fibrillation at risk for stroke
- To demonstrate that asundexian is superior to apixaban as assessed by International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) major bleeding in participants with atrial fibrillation at risk for stroke
- To demonstrate that asundexian is superior to apixaban with respect to benefit and risk |
• L’obiettivo di efficacia primario è dimostrare che asundexian è superiore (almeno non inferiore) rispetto ad apixaban per la prevenzione di ictus ed embolie sistemiche nei partecipanti con fibrillazione atriale a rischio di ictus.
• L’obiettivo di sicurezza primario è dimostrare che asundexian è superiore ad apixaban tramite valutazione basata sulla presenza di sanguinamento maggiore secondo la classificazione ISTH nei partecipanti con fibrillazione atriale a rischio di ictus.
• L’obiettivo primario di beneficio clinico netto è dimostrare che asundexian è superiore ad apixaban rispetto al beneficio e rischio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the effects of asundexian and apixaban with respect to composite and individual efficacy endpoints
- To compare asundexian and apixaban with respect to composite and individual bleeding endpoints
- To compare the benefit and risk of asundexian and apixaban with respect to a composite of efficacy and safety endpoints |
- Confrontare gli effetti di asundexian e apixaban rispetto a endpoint compositi e individuali di efficacia
- Confrontare asundexian e apixaban rispetto a endpoint compositi e singoli di sanguinamento
- Confrontare il beneficio e il rischio di asundexian e apixaban in relazione a un composito di endpoint di efficacia e sicurezza. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years of age or older (at legal age of consent according to local legislation) at the time of signing the informed consent
2. Atrial fibrillation documented by ECG evidence with an indication for indefinite treatment with an oral anticoagulant
3. CHA2DS2-VASc score = 3 if male or = 4 if female,
OR
CHA2DS2-VASc score of 2 if male or 3 if female and
enrichment criteria. |
1. Età maggiore o uguale a 18 anni (o all’età del consenso legale secondo le leggi locali) al momento della firma del consenso informato.
2. Fibrillazione atriale documentata mediante ECG* con un’indicazione per il trattamento indefinito con un anticoagulante orale.
3. Punteggio CHA2DS2-VASc = 3 per i pazienti di sesso maschile o = 4 per le pazienti di sesso femminile,
OPPURE
Punteggio CHA2DS2-VASc pari a 2 per i pazienti di sesso maschile o pari a 3 per le pazienti di sesso femminile con almeno uno dei seguenti criteri di arricchimento:
• Età = 70 anni
• Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica
• Disfunzione renale con eGFR < 50 ml/min nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione
• Precedente episodio di sanguinamento maggiore non traumatico
• Terapia con un singolo agente antipiastrinico attualmente in corso e prevista per tutta la durata della sperimentazione
• Trattamento con anticoagulante orale per = 6 settimane consecutive prima della randomizzazione
4. Donne e Uomini
L’utilizzo di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere conforme alle normative locali in materia di metodi contraccettivi per i partecipanti a studi clinici.
• Partecipanti di sesso maschile: non è necessario adottare misure particolari per partecipare allo studio
• Partecipanti di sesso femminile: le pazienti di sesso femminile possono partecipare a condizione che non siano in gravidanza e non allattino e che si applichi una delle seguenti condizioni:
o Donna non potenzialmente fertile (WONCBP)
OPPURE
o Donna in età fertile (WOCBP) che utilizza un metodo contraccettivo con efficacia elevata e una percentuale di fallimento < 1% nel periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del trattamento in studio. Lo sperimentatore deve valutare il rischio di fallimento del metodo contraccettivo (ad esempio scarsa o non aderenza alla terapia prescritta o inizio recente del trattamento) relativamente alla prima dose del trattamento in studio.
Le donne in età fertile devono risultare negative a un test di gravidanza ad alta sensibilità (sulle urine o sul siero, come previsto dalle normative locali) eseguito nei 4 giorni antecedenti la prima dose di trattamento in studio. Se non è possibile confermare la negatività di un test sulle urine (ad esempio in caso di risultato ambiguo), è necessario effettuare un test di gravidanza sierologico. In caso di positività del test di gravidanza sierologico, la partecipante deve essere esclusa.
o Altri requisiti relativi ai test di gravidanza durante e dopo il periodo di assunzione del trattamento in studio sono reperibili nella Sezione 8.3.8 del protocollo dello studio. Lo sperimentatore è responsabile del controllo dell’anamnesi clinica, dell’anamnesi mestruale e dell’attività sessuale recente delle pazienti per ridurre il rischio di inclusione di una donna in gravidanza in fase precoce non rilevata.
5. Capacità di fornire il consenso informato firmato, come descritto nella Sezione 10.1.3 del protocollo, che comprende l’aderenza ai requisiti e ai limiti riportati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
* La fibrillazione atriale deve essere documentata nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione, tramite ECG a 6 o più derivazioni oppure come episodio di fibrillazione atriale della durata di almeno 30 secondi, in caso di ECG continuativo, striscia dell’ECG, monitoraggio di pacemaker o defibrillatore cardiaco impiantabile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Mechanical heart valve prosthesis
2. Moderate-to-severe mitral stenosis at the time of inclusion into the study
3. Atrial fibrillation only due to reversible cause
4. Requirement for chronic anticoagulation for a different indication than atrial fibrillation |
1. Protesi valvolare cardiaca meccanica (esclusa sostituzione transcatetere di valvola aortica).
2. Stenosi mitrale da moderata a grave al momento dell’inclusione nello studio.
3.Fibrillazione atriale dovuta esclusivamente a una causa reversibile (ad es., tireotossicosi, endocardite, polmonite, embolia polmonare).
4. Partecipanti sottoposti ad ablazione terapeutica riuscita senza AF ricorrente documentata o partecipanti sottoposti a occlusione/esclusione dell’appendice dell’atrio sinistro (LAA) oppure con un’ablazione o un’occlusione/esclusione della LAA pianificata nei 6 mesi successivi alla randomizzazione.
5. Ictus ischemico recente (nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione).
6. Sanguinamento non banale, alterazioni emorragiche croniche note (ad es. malattia di von Willebrand o altre coagulopatie), storia di emorragia intracranica non traumatica (non comprende microsanguinamenti cerebrali o trasformazione emorragica asintomatica di un ictus ischemico).
7. Nota patologia epatica significativa (ad es., epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi) o insufficienza epatica di classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh al momento della randomizzazione.
8. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) < 25 ml/min/1,73 m2 nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione, calcolato con la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), oppure dialisi in corso o inizio dialisi programmato nei 12 mesi successivi alla randomizzazione.
9. Intervento chirurgico importante nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione.
10. Allergie, intolleranze o ipersensibilità note ai farmaci in studio (principio attivo o eccipienti).
11. Qualsiasi controindicazione all’utilizzo di un anticoagulante o qualsiasi controindicazione presente nel foglio illustrativo locale di apixaban.
Terapie precedenti/concomitanti:
12. Necessità di anticoagulazione cronica per un’indicazione diversa dall’AF, ad es., valvola cardiaca meccanica o trombo cardiaco ventricolare sinistro (trombo atriale consentito), oppure terapia antipiastrinica doppia (terapia con un solo agente consentita).
13. Trattamento con un antagonista della vitamina K (VKA) nei 10 giorni precedenti alla randomizzazione (International Normalized Ratio [INR] = 2 prima della randomizzazione nel caso in cui sia stato utilizzato un VKA).
14. Utilizzo concomitante o previsto di:
• Terapia giornaliera o quasi (> 5 giorni a settimana) con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per oltre 4 settimane durante il periodo di studio.
• Farmaci erboristici o tradizionali e/o integratori con effetto anticoagulante e/o antipiastrinico noto.
• Terapia combinata con inibitori della glicoproteina P (P-gp) e forti inibitori dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), ad es. inibitori delle proteasi contro il virus dell’immunodeficienza umana, agenti antimicotici azolici utilizzati sistematicamente, claritromicina, nefazodone.
• Terapia combinata con induttori della P-gp e induttori forti/moderati del CYP3A4, ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina o erba di San Giovanni.
Nel caso di utilizzo combinato di inibitori/induttori del CYP3A4 e P-gp occorre interrompere l’utilizzo delle sostanze in questione (eccetto i FANS) per almeno 14 giorni (oppure per almeno cinque emivite della sostanza attiva: è valido il periodo più lungo tra i due) prima della randomizzazione e della prima somministrazione dei farmaci in studio.
Partecipazione precedente/concomitante ad altri studi clinici:
15. Partecipazione precedente (entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, qualunque sia il periodo più lungo) o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali o dispositivi sperimentali. È consentita la partecipazione a registri e studi osservazionali.
Altri fattori di esclusione:
16. Attuale abuso di alcol e/o sostanze illecite noto che può interferire con la sicurezza e/o la compliance del partecipante, a discrezione dello sperimentatore.
7. Nota patologia epatica significativa (ad es., epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi) o insufficienza epatica di classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh al momento della randomizzazione.
8. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) < 25 ml/min/1,73 m2 nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione, calcolato con la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), oppure dialisi in corso o inizio dialisi programmato nei 12 mesi successivi alla randomizzazione.
9. Intervento chirurgico importante nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione.
10. Allergie, intolleranze o ipersensibilità note ai farmaci in studio (principio attivo o eccipienti).
11. Qualsiasi controindicazione all’utilizzo di un anticoagulante o qualsiasi controindicazione presente nel foglio illustrativo locale di apixaban.
Terapie precedenti/concomitanti: ...
... PER I CRITERI DAL 13 in poi si rimanda alla SINOSSI IN ITALIANO DEL PROTOCOLLO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Time to first occurrence of composite of stroke or systemic embolism
2. Time to first occurrence of ISTH major bleeding
3. Time to first occurrence of composite of stroke, systemic embolism, or ISTH major bleeding |
Endpoint primario di efficacia: Tempo di prima insorgenza Variabile composita: ictus o embolia sistemica
Endpoint primario di sicurezza: Tempo di prima insorgenza Sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH
Endpoint primario di beneficio clinico netto: Tempo di prima insorgenza Variabile composita: ictus, embolia sistemica o sanguinamento maggiore secondo la classificazione ISTH |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 34 months |
| Fino a 34 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first occurrence of composite of ischemic stroke or systemic embolism
2. Time to first occurrence of all-cause mortality
3. Time to first occurrence of ischemic stroke
4. Time to first occurrence of cardiovascular (CV) death
5. Time to first occurrence of composite of CV death, stroke, or myocardial infarction
6. Time to first occurrence of composite of ISTH major or clinically relevant non-major bleeding
7. Time to first occurrence of clinically relevant non-major bleeding
8. Time to first occurrence of hemorrhagic stroke
9. Time to first occurrence of intracranial hemorrhage
10. Time to first occurrence of fatal bleeding
11. Time to first occurrence of minor bleeding
12. Time to first occurrence of composite of stroke, systemic embolism, ISTH major bleeding, or all-cause mortality
13. Time to first occurrence of composite of disabling stroke (modified Rankin Scale (mRS) = 3), critical bleeding, or all-cause mortality
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• Ictus ischemico*
• Variabile composita: morte CV, ictus, o infarto miocardico*
• Variabile composita: ictus ischemico o embolia sistemica*
• Morte CV*
• Mortalità per qualsiasi causa*
• Variabile composita: sanguinamento maggiore e non maggiore clinicamente rilevante secondo la classificazione ISTH*
• Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante*
• Ictus emorragico*
• Emorragia intracranica*
• Sanguinamento fatale*
• Sanguinamento minore*
• Variabile composita: ictus, embolia sistemica, sanguinamento maggiore secondo la classificazione ISTH o mortalità per qualsiasi causa*
• Variabile composita: ictus invalidante (mRS = 3), sanguinamento critico# o mortalità per qualsiasi causa*
* Tempo di prima insorgenza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 34 months |
| fino a 34 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double dummy |
| Double dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 32 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 494 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Norway |
| Portugal |
| Slovakia |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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