| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| SARS-CoV-2 infection |
| Infección por SARS-CoV-2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084272 |
| E.1.2 | Term | SARS-CoV-2 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine and compare the changes of the immunogenicity measured by pseudovirus (or live virus for the HIV cohort) neutralization against Omicron, Beta and Delta any other relevant Variants of Concern (VOC) in the epidemiologic moment, at Baseline and at Day 14 after administration of HIPRA’s vaccine (PHH-1V). |
| Determinar y comparar los cambios en la immunogenicidad medidos con ensayos de neutralización con pseudovirus (o virus vivo en la cohorte de HIV) contra Omicron, Beta y Delta y otras variantes de preocupación en el momento epidemiológico concreto, en la visita basal y en el día 14 después de la administración de la vacuna de HIPRA (PHH-1V). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine and compare the changes of the immunogenicity measured by pseudovirus (or live virus for the HIV cohort) neutralization against Omicron, Beta and Delta and any other relevant Variants of Concern (VOC) in the epidemiologic moment at Days, 91, 182 and 365, after administration of HIPRA’s vaccine (PHH-1V).
- To evaluate the immunogenicity measured by means of total antibody against Receptor Binding Domain of the Spike protein of SARS-CoV-2 quantification, measured by an electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) at Baseline and at Days 14, 91, 182 and 365 after administration of HIPRA’s vaccine (PHH-1V).
- To assess the safety and tolerability of PHH-1V as an additional dose in adult individuals with pre-existing immunosuppressive conditions. |
- Determinar y comparar los cambios en la immunogenicidad medidos con ensayos de neutralización con pseudovirus (o virus vivo en la cohorte de HIV) contra Omicron, Beta y Delta y otras variantes de preocupación en el momento epidemiológico concreto, en los días 91, 182 y 365, después de la administración de la vacuna de HIPRA (PHH-1V).
- Evaluar la inmunogenicidad medida por la mediana de la cuantificación de los anticuerpos totales contra el Dominio de Unión al Receptor de la proteïna Spike del SARS-CoV-2, medido mediante un immunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) en la visita basal y en los días 14, 91, 182 y 365 después de la administración de la vacuna de HIPRA (PHH-1V).
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la vacuna PHH-1V como dosis addicional en individuos adultos con condiciones immunosupressores pre-existentes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male, female or transgender, ≥ 18 years old at Day 0.
2. Participant must provide consent indicating that she or he understands the purpose and potential risks and is willing and able to participate in the study and comply with all the study requirements and procedures (scheduled visits, laboratory tests, complete diaries, etc).
3. Participant who has one of the following SARS-CoV-2 vaccination schemes :
• Three doses of mRNA vaccines (Comirnaty and/or Spikevax) with or without past history of positive test for COVID-19, provided that last vaccination and diagnose of COVID-19 is at least 91 days before day 0, and if hospitalization was required, participant was discharged from hospital at least 30 days before day 0.
• Two doses of mRNA vaccines (Comirnaty and/or Spikevax) and previous history of positive test for COVID-19, provided that last vaccination and diagnose of COVID-19 is at least 91 days before day 0, and if hospitalization was required, participant was discharged from hospital at least 30 days before day 0.
For sites in Turkey were vaccination with Coronavac was started, the following vaccinations schemes will be allowed:
• A combination of 2 doses of Coronavac and 1 Comirnaty, or 1 Coronavac and 2 Comirnaty without past history of a positive test for COVID-19, provided that last vaccination is at least 91 days before day 0
4. Participant who has any of the following underlying immunosuppressive conditions*:
• Confirmed HIV infection with CD4 T cell counts <400 within last 6 months prior to Day0 regardless of pVL determination and ARV;
• Primary Antibody Deficiency Disorder on immunoglobulin replacement therapy for at least 6 months prior to Day0 (maintenance dose);
• Kidney disease on dialysis program for at least 6 months prior to Day0;
• Kidney transplant at least >1 year and with last anti-CD20/anti-CD3 biological treatment given at least >1 year prior to Day0 and on maintenance triple immunosuppressive therapy based on tacrolimus, glucocorticoids and mycophenolate or everolimus/sirolimus;
• Auto-immune disease (AID**) on treatment with rituximab (RTX) during at least 14 days within the last 6 months prior to Day0
*approximately 60 participants per condition will be included and approximately 50% of individuals in each condition will have past history of COVID-19
** AID includes: vasculitis, myositis, SLE/Sjögren, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.
5. Contraceptive use should be consistent with local regulation for participants in clinical trials.
a. Female participants of childbearing potential [defined as any female who has experienced menarche and until becoming postmenopausal (defined as having ≥ 12 months amenorrhea prior to screening without an alternative cause) unless is surgically sterile]:
• Have a negative pregnancy test on the day of vaccination.
• Use of any acceptable contraceptive method that should be started on day 0 and until 8 weeks after vaccination, except hormonal contraception. Acceptable contraceptive methods are:
o Hormonal contraception (progestogen-only or combined): oral, injectable or transdermal (patch) started at least 28 days before day 0 and until 8 weeks after vaccination
o Intrauterine device.
o Vasectomized partner (the vasectomized partner should be the sole partner for that participant).
o Sexual abstinence, as a form of contraception, is acceptable if in line with the participant’s lifestyle.
o Condom
b. Male participants:
• Vasectomized participants.
• Refrain from donating sperm for at least 28 days after day 0.
• Agree to use a male condom may be considered in women of childbearing potential partners, from screening and for at least 8 weeks after vaccination.
• Sexual abstinence, as a form of contraception, is acceptable if in line with the participant’s lifestyle. |
1. Mujer, hombre o transgénero, de ≥ 18 años en el día 0.
2. El participante debe dar su consentimiento informado indicando que entiende el propósito y los potenciales riesgos y que está dispuesto y capaz a participar en el estudio y cumplir con todos los requerimientos y procedimientos del estudio (visitas programadas, tests de laboratorio, completar los diarios, etc).
3. El participante tiene uno de las siguientes pautas de vacunación contra SARS-CoV-2:
• Tres dosis de vacunas de mRNA (Comirnaty y/o Spikevax) con o sin historia de previa de un test positivo para el COVID-19, con la última vacunación y diagnóstico de COVID-19 al menos 91 días antes del día 0. Si se ha requerido hospitalización por COVID-19, el alta debe haberse dado al menos 30 días antes de día 0.
• Dos dosis de vacunas de mRNA (Comirnaty y/o Spikevax) y historia previa de un test positivo para el COVID-19, con la última vacunación y diagnóstico de COVID-19 al menos 91 días antes del día 0. Si se ha requerido hospitalización por COVID-19, el alta debe haberse dado al menos 30 días antes del día 0.
Para los hospitals de Turquía donde se vacunó también con Coronavac, las siguientes pautas de vacunación contra el SARS-CoV-2 son permitidas:
• Una combinación de 2 dosis de Coronavac y 1 dosis de Comirnaty, o 1 dosis de Coronavac y 2 dosis de Comirnaty, sin historia previa de un test positive para el COVID-19, con la última vacunación y diagnóstico de COVID-19 al menos 91 días antes del día 0.
4. El participante tiene una de las siguientes condiciones inmunosupresoras*:
• Infección de HIV confirmada con contaje de células T CD4 <400 en los últimos 6 meses antes de Día 0 independientemente de la determinación de pVL y ARV;
• Trastornos primarios por deficiencia de anticuerpos en terapia de sustitución de inmunoglobulina durante al menos 6 meses antes del Día 0 (dosis de mantenimiento);
• Enfermedad renal crónica en programa de diálisis durante al menos 6 meses antes del Día 0;
• Trasplante renal de al menos >1 año y con último tratamiento biológico anti-CD20/anti-CD3 administrado al menos >1 año antes del Día 0 y en terapia inmunosupresora triple de mantenimiento basada en tacrolimus, glucocorticoides y micofenolato o everolimus/sirolimus;
• Enfermedad autoinmune crónica (AID**) en tratamiento con rituximab (RTX) durante al menos 14 días en los últimos 6 meses antes del Día 0.
* Se incluirán aproximadamente 60 participantes por condición y aproximadamente el 50% de los individuos en cada condición tendrán antecedentes de COVID-19.
** AID include: vasculitis, myositis, SLE/Sjögren, artritis reumatoide o sclerosis multiple.
5. El uso de anticonceptivos debe ser coherente con la normativa local para los participantes en los ensayos clínicos.
a. Participantes femeninas en edad fértil [definidas como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica (definida como tener ≥ 12 meses de amenorrea antes del cribado sin una causa alternativa) a menos que sea quirúrgicamente estéril]:
• Tener una prueba de embarazo negativa el día de la vacunación.
• Uso de cualquier método anticonceptivo aceptable que debe iniciarse el día 0 y hasta 8 semanas después de la vacunación, excepto la anticoncepción hormonal. Los métodos anticonceptivos aceptables son:
1. Anticoncepción hormonal (sólo progestágeno o combinada): oral, inyectable o transdérmica (parche) iniciada al menos 28 días antes del día 0 y hasta 8 semanas después de la vacunación
2. Dispositivo intrauterino.
3. Pareja vasectomizada (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante).
4. La abstinencia sexual, como forma de anticoncepción, es aceptable si se ajusta al estilo de vida del participante.
5. Preservativo
b. Participantes masculinos:
• Participantes vasectomizados.
• Abstenerse de donar esperma durante al menos 28 días después del día 0.
• Se puede considerar el uso de un preservativo masculino en las mujeres con potencial reproductivo, desde el cribado y durante al menos 28 días después del día 0.
• La abstinencia sexual, como forma de anticoncepción, es aceptable si se ajusta al estilo de vida del participante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants meeting any of the following criteria will be excluded from the study:
6. History of anaphylaxis to any prior vaccine.
7. Participant received or plans to receive:
• Live attenuated vaccines (licensed) within 4 weeks before or after receiving any study vaccine.
• Other not live vaccines (licensed) within 14 days before and after receiving any study vaccine
• Viral-vectored COVID-19 vaccines, such as Vaxzevria (AstraZenca) or Ad26.CoV2.S from Janssen
8. Pregnancy or breast-feeding at screening or Day 0 (vaccination time-point) or willingness/intention to become pregnant during the entire length of the study for female participants. For male participants, willingness/intention that your parent becomes pregnant during the entire length of the study.
Medical conditions
9. A confirmed COVID-19 diagnose (by RT-PCR or RAT, asymptomatic or symptomatic) <90 days prior to Day0
10. Participant has a clinically significant acute illness (this does not include minor self-limited illness such as mild diarrhea) or fever (temperature ≥38º C (100.4oF) at screening or within 48 hours prior to the planned vaccination (Day 0).
11. Participant had a surgery requiring hospitalization (defined as inpatient stay for > 24 hours) before vaccination and he/she has not received the hospital discharge at day 0; or has a surgery requiring hospitalization planned within 12 weeks after study vaccine administration. Minor surgical procedures not requiring hospitalization are accepted.
12.Participant has ongoing severe and non-stable psychiatric condition likely to affect participation in the study (e.g., ongoing and non-stable severe depression, recent suicidal ideation, severe eating disorder, psychosis)
13. Participant has a problematic or risk use of substances including alcohol (except tobacco) that can compromise the study follow-up. Problematic or risk use of psychoactive substances is understood as the one that causes evident damage, whether it is dependence or any other physical, psychological, or social problem or that carries a high risk of suffering these damages. The negative consequences that consumption causes to third parties could be included.
14. Participant has a bleeding disorder (e.g., factor deficiency, platelet disorder), blood dyscrasia, or continuous use of anticoagulants or has any condition that in the opinion of the investigator contraindicates intramuscular injections or frequent phlebotomy. The use of ≤ 325mg of aspirin or ≤ 75mg of clopidogrel per day as prophylaxis is permitted but not combined.
15. Participant suffering from post-acute COVID-19 syndrome / long-covid
Prior/Concomitant Therapy and Clinical Study Experience.
16. Participant received any immunotherapy (monoclonal antibodies, plasma) aimed to prevent or treat COVID-19 within 90 days preceding the planned administration of study vaccine (180 days in case of Evusheld)
17. Participation in any research involving an investigational product (drug, biologic, device) within 12 weeks prior to vaccination and during the study.
18. Participant has donated ≥ 450ml of blood products within 12 weeks before screening.
19. Participant has any medical condition and/or finding that in the investigator opinion might increase participant risks, interfere with the study or impair interpretation of study data. |
Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:
6. Antecedentes de anafilaxia a cualquier vacuna anterior.
7. El participante ha recibido o tiene previsto recibir:
• Vacunas vivas atenuadas (autorizadas) dentro de las 4 semanas anteriores o posteriores a la recepción de cualquier vacuna del estudio.
• Otras vacunas no vivas (autorizadas) dentro de los 14 días anteriores y posteriores a la recepción de cualquier vacuna del estudio.
8. Embarazo o lactancia en el momento del cribado o en el día 0 (momento de la vacunación) o voluntad/intención de quedarse embarazada durante el estudio.
Condiciones médicas
9. Caso confirmado de COVID-19 (por RT-PCR o test de antígenos, asintomático o sintomático) <90 días antes del día 0.
10. El participante tiene una enfermedad aguda clínicamente significativa (esto no incluyen enfermedades menores autolimitadas como diarrea leve) o fiebre (temperatura ≥38 °C (100.4 °F) en el momento del cribado o en las 48 horas anteriores a la vacunación prevista (Día 0).
11. El participante fue sometido a una intervención quirúrgica que requirió hospitalización (definida como una estancia en el hospital durante >24 horas) antes de la vacunación y no ha recibido el alta hospitalaria en el día 0; o tiene prevista una intervención quirúrgica que requiera hospitalización en las 12 semanas siguientes a la administración de la vacuna del estudio. Se aceptan procedimientos quirúrgicos menores que no requieran hospitalización.
12.El participante tiene una condición psiquiátrica severa y no estable que pueda afectar a su participación en el estudio (por ejemplo, depresión grave continua y no estable, ideación suicida reciente, trastorno alimentario severo, psicosis)
13. El participante tiene un uso problemático o de riesgo de sustancias, incluido el alcohol (excepto el tabaco), que puede comprometer el seguimiento del estudio. Se entiende por consumo problemático o de riesgo de sustancias psicoactivas aquel que provoca daños evidentes, ya sea por dependencia o cualquier otro problema físico, psicológico o social o que conlleva un alto riesgo de sufrir estos daños. Podrían incluirse las consecuencias negativas que el consumo causa a terceros.
14. El participante tiene un trastorno hemorrágico (por ejemplo, deficiencia de factor, trastorno plaquetario), discrasia sanguínea o uso continuo de anticoagulantes o tiene cualquier condición que, en opinión del investigador, contraindique las inyecciones intramusculares o la flebotomía frecuente. Se permite el uso de ≤325mg de aspirina o ≤75mg de clopidogrel al día como profilaxis, pero no combinado.
15. El participante que padezca el síndrome COVID-19 post agudo / covídico largo.
Terapia previa/concomitante y experiencia en estudios clínicos.
16. El participante recibió cualquier inmunoterapia (anticuerpos monoclonales, plasma) destinada a prevenir o tratar la COVID-19 en los 90 días anteriores a la administración prevista de la vacuna del estudio (180 días en caso de Evusheld)
17. Participación en cualquier investigación que implique un producto en investigación (fármaco, biológico, dispositivo) en las 12 semanas anteriores a la vacunación y durante el estudio.
18. El participante ha donado ≥450ml de productos sanguíneos en las 12 semanas anteriores al cribado.
19. El participante tiene cualquier condición médica y/o hallazgo que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos del participante, interferir con el estudio o perjudicar la interpretación de los datos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.1 Neutralization titer against Omicron, Beta and Delta strains, and any other relevant VOC in the epidemiologic moment, measured as inhibitory concentration 50 (IC50) by a pseudovirion-based neutralization assay (PBNA) and reported as reciprocal concentration for each individual sample and geometric mean titer (GMT) for descriptive statistics analysis at Baseline and at Day 14. For the HIV cohort, ID50 (the reciprocal dilution inhibiting 50% of the infection) will be reported using a live virus assay (VNA) to measure cytophatic effect in Vero E6 cells.
1.2 The geometric mean fold rise (GMFR) in neutralizing antibody titer from baseline to Day 14. |
1.1 Título de neutralización contra las cepas Omicron, Beta y Delta, y cualquier otra VOC relevante en el momento epidemiológico, medido como concentración inhibitoria 50 (IC50) mediante un ensayo de neutralización basado en pseudoviriones (PBNA) y comunicado como concentración recíproca para cada muestra individual y título medio geométrico (GMT) para el análisis estadístico descriptivo en el nivel basal y en el día 14. Para la cohorte del VIH, se informará de la ID50 (la dilución recíproca que inhibe el 50% de la infección) mediante un ensayo con virus vivos para medir el efecto citopático en células Vero E6.
1.2 El fold-rise de la media geométrica (GMFR) en el título de anticuerpos neutralizantes desde el nivel basal hasta el día 14. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 0 and Day 14 |
| Día 0 y Día 14 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.1 Neutralization titer against Omicron, Beta and Delta strains, and any other relevant VOC in the epidemiologic moment, measured as inhibitory concentration 50 (IC50) by a pseudovirion-based neutralization assay (PBNA) and reported as reciprocal concentration for each individual sample and geometric mean titer (GMT) for descriptive statistics analysis at Days 91, 182 and 365.
For the HIV cohort, ID50 (the reciprocal dilution inhibiting 50% of the infection) will be reported using a live virus assay (VNA) to measure cytophatic effect in Vero E6 cells.
2.1 Binding antibodies titer measured for each individual sample and GMT for descriptive statistics analysis at Baseline and Days 14, 91, 182 and 365.
2.2 The geometric mean fold rise (GMFR) in binding antibody titer from baseline to Day 14.
2.3 The percentage of individuals that after PHH-1V vaccine have a ≥2-fold and 4-fold change in binding antibodies titer from Baseline to Day 14.
3.1. Number, percentage, and characteristics of solicited local and systemic reactions through Day 7 after vaccination.
3.2. Number, percentage, and characteristics of unsolicited local and systemic adverse events (AEs) through Day 28 after vaccination.
3.3. Number and percentage of serious adverse events (SAEs) through the end of the study.
3.4. Number and percentage of adverse event of special interest (AESI) through the end of the study.
3.5. Number and percentage of medically attended adverse events (MAAE) related to study vaccine through the end of the study.
3.6. Grade 3 and 4 changes from baseline in safety laboratory parameters at Days 14, 91, 182 and 365 after vaccination. |
1.1 Título de neutralización contra las cepas Omicron, Beta y Delta, y cualquier otra VOC relevante en el momento epidemiológico, medido como concentración inhibitoria 50 (IC50) mediante un ensayo de neutralización basado en pseudoviriones (PBNA) y comunicado como concentración recíproca para cada muestra individual y título medio geométrico (GMT) para el análisis estadístico descriptivo en los días 91, 182 y 365.
Para la cohorte del VIH, se informará de la ID50 (la dilución recíproca que inhibe el 50% de la infección) mediante un ensayo con virus vivos para medir el efecto citopático en células Vero E6.
2.1 Título de anticuerpos de unión medido para cada muestra individual y GMT para el análisis descriptivo a nivel basal y en los días 14, 91, 182 y 365.
2.2 El aumento de la media geométrica (GMFR) en el título de los anticuerpos de unión a niveles basales hasta el día 14.
2.3 El porcentaje de participantes que después de la vacuna PHH-1V tiene un cambio ≥2 veces y 4 veces en el título de anticuerpos de unión desde los niveles basales al día 14.
3.1. Número, porcentaje y características de las reacciones locales y sistémicas solicitadas hasta el día 7 después de la vacunación.
3.2. Número, porcentaje y características de los eventos adversos (EA) locales y sistémicos no solicitados hasta el día 28 después de la vacunación.
3.3. Número y porcentaje de eventos adversos graves (SAE) hasta el final del estudio.
3.4. Número y porcentaje de eventos adversos de especial interés (AESI) hasta el final del estudio.
3.5. Número y porcentaje de eventos adversos de interés médico (MAAE) relacionados con la vacuna del estudio hasta el final del estudio.
3.6. Cambios de grado 3 y 4 desde el nivel basal en los parámetros de seguridad de laboratorio en los días 14, 91, 182 y 365 después de la vacunación. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 0, Day 14, Day 91, Day 182 and Day 365 |
| Día 0, Día 14, Día 91, Día 182 y Día 365 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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