E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute kidney injury |
Lesión renal aguda |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute kidney injury |
Lesión renal aguda |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10069339 |
E.1.2 | Term | Acute kidney injury |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the effect of TIN816 on serum creatinine level in high-risk patients undergoing major cardio-vascular surgery, versus placebo |
Evaluar el efecto de TIN816 frente a placebo en los niveles de creatinina en suero en pacientes con alto riesgo de LRA y que se sometan a una cirugía cardiovascular mayor. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of TIN816 To assess the effect of TIN816 on the incidence and severity of AKI in patients at high-risk patients undergoing major cardio-vascular surgery, versus placebo To assess the pharmacokinetics (PK) of TIN816 To assess immunogenicity (IG) of TIN816 To assess the effect of TIN816 on the incidence of AKD in high-risk patients undergoing major cardio-vascular surgery, versus placebo |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TIN816. Evaluar el efecto de TIN816 frente a placebo en la incidencia y la gravedad de las LRA en pacientes con alto riesgo de LRA y que se sometan a una cirugía cardiovascular mayor. Evaluar la farmacocinética de TIN816. Evaluar la inmunogenicidad de TIN816. Evaluar el efecto de TIN816 frente a placebo en la incidencia de enfermedad renal aguda (ERA) en pacientes con alto riesgo que se sometan a una cirugía cardiovascular mayor. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
Participants must be able to communicate well with the investigator and to understand and comply with the requirements of the study.
Male and female patients ≥45 years at screening
Participants must weigh at least 50 kg and maximum 150 kg to participate in the study and must have a body mass index (BMI) below 40. BMI = Body weight (kg) / [Height (m)]2
At screening, vital signs (systolic and diastolic blood pressure and pulse rate) will be assessed in the sitting position. Sitting vital signs should be within the the following ranges:
a. oral body temperature between 35.0-37.5 °C
b. blood pressure (systolic 100-160 mmHg, diastolic < 100 mmHg)
c. pulse rate (50-100/min) stable with or without medication(s) as per Investigator assessment.
6. No known increase in SCr of ≥25% at screening visit compared to a previous value not older than 6 weeks as documented by a local laboratory using standard assay methodology
7. Non-emergent open chest cavity major cardiopulmonary bypass (CPB) surgery with expected CPB time ≥1 hour |
-Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. -Los participantes deben ser capaces de comunicarse con el investigador y comprender y cumplir los requisitos del estudio. -Pacientes de ambos sexos >/=45 años de edad en la selección. -Los participantes deben pesar un mínimo de 50 mg y un máximo de 150 kg para participar en el estudio y deben tener un índice de masa corporal (IMC) inferior a 40. IMC = peso corporal (kg)/[estatura (m)]2. -En la selección se evaluarán las constantes vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia de pulso) en sedestación. Las constantes vitales en sedestación deberán encontrarse dentro de los intervalos siguientes: a. Temperatura corporal oral entre 35,0 y 37,5 °C. b. Presión arterial (sistólica 100-160 mmHg y diastólica <100 mmHg). c. Frecuencia de pulso (50-100/min) estable con o sin medicación conforme a la evaluación del investigador. -Ningún aumento de la CrS >/=25 % en la visita de selección comparado con un valor anterior que no tenga más de 6 semanas de antigüedad, documentado por un laboratorio local mediante la metodología de análisis habitual. -Cirugía mayor con circulación extracorpórea (CEC) de las cavidades a corazón abierto y no urgente con un tiempo previsto de bypass >/=1 hora, |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
eGFR at screening <15 mL/min/1.73 m2 (calculated using CKD-EPI 2021 equation)
Currently receiving renal replacement therapy
Patients with bleeding risk at screening. The Investigator should make this determination in consideration of the participant's medical history and/or clinical or laboratory evidence of any of the following:
History of bleeding with suspected or confirmed bleeding disorder or any other high risk for bleeding in the opinion of the investigator
Thrombocytopenia: platelet count <100x109/L
Platelet dysfunction:e.g. ADP induced platelet aggregation lower than 60 %
Pre-existing coagulation factor deficiency: including, but not limited to fibrinogen < 2.5-2.8 g/L
Any emergency surgeries performed less than 30 days before screening, including aortic dissection, and/or major congenital heart defects.
Schedules to undergo cardiac surgery off CPB or with hypothermic circulatory arrest
Cardiogenic shock or hemodynamic instability within four weeks prior to surgery, requiring inotropes or vasopressors or mechanical devices such as intra-aortic balloon counter-pulsation (IABP)
Have received cardiopulmonary resuscitation (CPR) within 30 days prior to cardiac surgery
Use of other investigational drugs at the time of enrollment or within 5 half lives of enrollment or until the expected PD effect has returned to baseline, whichever is longer ; or longer if required by local regulations.
Patients who are post-nephrectomy
Have ongoing sepsis or history of sepsis within the past 8 weeks or untreated diagnosed infection prior to screening visit. Sepsis is defined as presence of a confirmed pathogen, along with fever or hypothermia, and hypoperfusion or hypotension.
Recent (within the last three years) and/or recurrent history of autonomic dysfunction (e.g., recurrent episodes of fainting, palpitations, etc.).
Pregnant or nursing (lactating women)
Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception while taking study treatment and until the end of study. Highly effective contraception methods include: • Total abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant. Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. • Female bilateral tubal ligation, female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy) or total hysterectomy at least six weeks before taking study treatment. In case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment. • Male sterilization (at least 6 months prior to screening). For female participants on the study, the vasectomized male partner should be the sole partner for that participant. • Use of oral (estrogen and progesterone), injected, or implanted hormonal methods of contraception or placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS), or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure rate < 1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception. In case of use of oral contraception women should have been stable on the same pill for a minimum of 3 months before taking study treatment. If local regulations are more stringent than the contraception methods listed above to prevent pregnancy, local regulations apply and will be described in the ICF. Women are considered post-menopausal if they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (e.g., age-appropriate history of vasomotor symptoms). Women are considered not of child-bearing potential if they are post-menopausal or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy), total hysterectomy or bilateral tubal ligation at least six weeks prior to enrollment on study. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow-up hormone level assessment is she considered to be not of child-bearing potential. |
- TFGe en la selección <15 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante la ecuación CKD-EPI 2021). - Pacientes que actualmente reciban terapia de sustitución renal. - Pacientes con riesgo de sangrado en la selección. El investigador deberá considerarlo teniendo en cuenta la historia clínica o alguno de los siguientes signos clínicos o analíticos del participante: a. Antecedentes de sangrado con trastorno hemorrágico confirmado o sospecha de ello, o cualquier otro riesgo alto de sangrado según el investigador. b. Trombocitopenia: recuento de plaquetas<100 x 109/l. c. Disfunción plaquetaria: p. ej., agregación plaquetaria inducida por ADP inferior al 60 %. d. Déficit de factor de coagulación preexistente, como fibrinógeno < 2,5-2,8 g/l - Cualquier cirugía de emergencia realizada menos de 30 días antes de la selección, incluida la disección aórtica y/o defectos cardíacos congénitos importantes. - Programado para someterse a cirugía cardíaca sin Bypass Cardiopulmonar o con paro circulatorio hipotérmico - Shock cardiogénico o inestabilidad hemodinámica dentro de las cuatro semanas previas a la cirugía, que requieren inotrópicos o vasopresores o dispositivos mecánicos como balón de contrapulsación intraaórtico (IABP) - Haber recibido reanimación cardiopulmonar (RCP) dentro de los 30 días anteriores a la cirugía cardíaca - Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inclusión o dentro de las 5 vidas medias previas a la inclusión o hasta que el efecto farmacodinámico esperado se haya alcanzado en la visita basal, lo que sea más largo; o según las normas locales. -Pacientes post-nefrectomía -Tiene sepsis en curso o antecedentes de sepsis en las últimas 8 semanas o infección diagnosticada no tratada antes de la visita de selección. La sepsis se define como la presencia de un patógeno confirmado, junto con fiebre o hipotermia e hipoperfusión o hipotensión. - Antecedentes recientes (dentro de los últimos tres años) y/o recurrentes de disfunción autonómica (p. ej., episodios recurrentes de desmayos, palpitaciones, etc.). -Embarazadas o lactantes (mujeres lactantes) - Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras toman el tratamiento del estudio y hasta el final del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: • Abstinencia total (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. • Ligadura de trompas bilateral femenina, esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o histerectomía total al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento. • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina con una vasectomía realizada debe ser la única pareja de ese participante. • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados, o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1 %). ), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben tomar de forma estable el tratamiento anticonceptivo durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Si la legislación local es más estricta que los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente para evitar el embarazo, se aplicará la legislación local locales y deberán explicarse en el Consentimiento Informado. Las mujeres se consideran posmenopáusicas si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad). Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son posmenopáusicas o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de la inclusión en el estudio. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Ratio of the highest serum creatinine value within 5 days post dose versus baseline |
Cociente del valor máximo de creatinina en suero durante los 5 días posteriores a la administración del fármaco respecto a la basal. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 1 until Day 6 |
Dia 1 hasta Dia 6 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Assessment of Safety based on vital signs, physical examination, ECGs, laboratory assessments and collection of AEs assessed from baseline until the end of the study visit AKI stages 1, 2 and 3 as defined by modified AKI Network (AKIN) criteria Serum PK parameters Cmax, Tmax, T1/2, CL, Vz, AUClast and AUCinf of TIN816 Anti-drug antibodies against TIN816 Occurrence of major adverse kidney events at day 90 (MAKE90) Occurence of MAKE30 Occurrence of individual components of the MAKE criteria at Days 30 or 90. |
La seguridad basada en las constantes vitales, la exploración física, los ECG, las pruebas analíticas y la recogida de AA evaluados desde la basal hasta la visita de fin de estudio. LRA en estadios 1, 2 y 3 definida según los criterios modificados del Acute Kidney Injury Network (AKIN). Parámetros PK en suero: Cmax, Tmax, T1/2, CL, Vz, AUClast y AUCinf de TIN816. Anticuerpos antifármaco contra TIN816 Presencia de acontecimientos adversos renales mayores el día 30 (AARM30) y el día 90 (AARM90). Presencia de componentes individuales de los criterios AARM los días 30 y 90. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety based on vital signs, physical examination, ECGs, laboratory assessments and collection of AEs : screening, day 2,3,4,30 and 90, EoS
AKI stages 1, 2 and 3 as defined by modified AKI Network (AKIN) criteria Day 1 until Day 6
Serum PK parameters Cmax, Tmax, T1/2, CL, Vz, AUClast and AUCinf of TIN816 : from baseline until Day 90
Anti-drug antibodies against TIN816 : from Baseline until Day 90
Occurrence of major adverse kidney events : Day 30 and day 90
Occurrence of individual components of the MAKE criteria : day 30 or day 90 |
Seguridad basada en las constantes vitales, la exploración física, los ECG, las pruebas analíticas y la recogida de AA: selección, dia 2,3,4,30 y 90, fin de estudio LRA en estadios 1, 2 y 3 definida según los criterios modificados del Acute Kidney Injury Network (AKIN) dia 1 hasta dia 6 Parámetros PK en suero: Cmax, Tmax, T1/2, CL, Vz, AUClast y AUCinf de TIN816: desde la basal hasta el dia 90 Anticuerpos antifármaco contra TIN816: desde la basal hasta el dia 90 Presencia de acontecimientos adversos renales mayores: Dia 30 y dia 90 Presencia de componentes individuales de los criterios AARM: dia 30 o dia 90 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
India |
Singapore |
Taiwan |
Estonia |
France |
Lithuania |
Spain |
Czechia |
Germany |
Belgium |
Hungary |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Último paciente, última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |