| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) |
| Relaps-remitentní roztroušená skleróza |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diagnosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). In this type of MS, flare-ups of the disease occur. Between these flare-ups, there are periods of recovery or remission. |
| Diagnóza relaps-remitentní roztroušené sklerózy (RRMS). U tohoto typu RS se objevují epizody vzplanutí nemoci. Mezi těmito vzplanutími jsou období klidu nebo remise. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety objective (Part A and B)
To assess the safety and tolerability of CLS12311 in patients with RRMS
Efficacy objective (Part B)
To provide proof-of-concept for the efficacy of CLS12311 in reducing the number of new lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI) as a measure for inflammatory disease activity in patients with RRMS |
Bezpečnostní cíle (část A a B)
Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku CLS12311 u účastníků s RRMS
Cíle účinnosti (část B)
Provést ověření konceptu účinnosti přípravku CLS12311 při snížení počtu nových mozkových lézí na MRI jakožto měřítka aktivity zánětlivého onemocnění u pacientů s RRMS
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety objectives (Part A and B)
To assess the safety and tolerability of each dose group of CLS12311
Efficacy objective (Part B)
To define the optimal dose of CLS12311 to reduce new disease activity on brain MRI in RRMS patients
Exploratory objective (Part A and B)
To understand the mechanism/s of action of tolerance induction with peptide-coupled RBCs and to identify biomarkers for measuring immune tolerance induction |
Bezpečnostní cíle (část A a B)
Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku CLS12311 u každé dávkové skupiny
Cíle účinnosti (část B)
Určit optimální dávku přípravku CLS12311 ke snížení nových projevů nemoci určených mozkovou MRI u pacientů RRMS
Výzkumný cíl (část A a B)
Porozumět mechanismu/ mechanismům působení toleranční indukce pomocí červených krvinek s navázanými peptidy a identifikovat biomarkery pro měření indukce imunitní tolerance.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part A and Part B
General inclusion criteria (to be assessed at the beginning of the screening period based on patient interview and medical history):
1. RRMS according to the 2017 McDonald criteria
2. Age 18-55 years
3. Disease duration (since diagnosis) <10 years
4. EDSS 0-5.5
5. ≥1 relapse or new CEL/T2 in previous 12 months (only Part B)
6. Untreated patients or patients being off therapy for the time periods mentioned under exclusion criterion No. 2
7. Only for sexually active female patients of childbearing potential (sexually mature, pre-menopausal and not surgically sterile): the patient is willing to use a medically accepted method of contraception (defined in the study protocol) from the first (V1) to the last study visit in Part A and up to V11 (week 24) in Part B
8. Male patients willing to use contraception (condoms) from the first to the last study visit in Part A and from the V3 (week 1) to the V11 (week 24) in Part B unless surgically sterile
9. Basic immunization against SARS-CoV-2, i.e. both doses of two-dose vaccines (or one dose of a vaccine and a SARS-CoV-2 infection before or after vaccination) OR a dose of a single-dose vaccine
Part B
Specific qualification criteria (to be assessed during the baseline period):
10. ≥ 2 cumulative new brain lesions (as defined above) on two MRI scans performed during baseline phase |
Část A část B
Obecná kritéria pro zařazení (budou posouzena na začátku screeningového období na základě rozhovoru s pacientem a anamnézy):
1. RRMS podle McDonald kritérií z roku 2017
2. Věk 18–55 let
3. Doba trvání onemocnění (od stanovení diagnózy) < 10 let
4. EDSS 0-5,5
5. ≥1 relaps nebo nový CEL/T2 v předchozích 12 měsících (pouze část B)
6. Neléčení pacienti nebo pacienti, kteří byli mimo léčbu po dobu uvedenou ve vylučovacím kritériu č. 2
7. Pouze u sexuálně aktivních pacientek v plodném věku (pohlavně zralé, před menopauzou a ne chirurgicky sterilní): pacientka je ochotna používat lékařsky akceptovanou metodu antikoncepce (definovanou v protokolu klinického hodnocení) od první (V1) do poslední návštěvy hodnocení v části A a až do V11 (24. týden) v části B
8. Muži jsou ochotni používat antikoncepci (kondomy) od první do poslední návštěvy klinického hodnocení v části A a od V3 (1. týden) do V11 (24. týden) v části B, pokud nejsou chirurgicky sterilizovaní
9. Základní imunizace proti SARS-CoV-2, tj. obě dávky dvoudávkové vakcíny (nebo jedna dávka vakcíny a infekce SARS-CoV-2 před očkováním nebo po něm) NEBO dávka jednodávkové vakcíny
Část B
Specifická kvalifikační kritéria (budou posouzena během základního období):
10. ≥ 2 kumulativní nové mozkové léze (jak je definováno výše) na dvou snímcích magnetické rezonance provedených během baseline fáze
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part A and B
General exclusion criteria (to be assessed at the beginning of the screening period based on patient interview and medical history):
1. Patients with an active chronic disease (or stable but treated with immunomodulatory/-suppressive therapy) of the immune system other than MS (e.g. rheumatoid arthritis, scleroderma, Crohn’s disease, ulcerative colitis, etc.) or with a known immunodeficiency syndrome (AIDS, hereditary immune deficiency, drug-induced immune deficiency)
2. Prior treatment with any of the medications below within the specified time-frame:
a. glatiramer acetate, interferon-beta within 4 weeks prior to screening visit 1
b. dimethylfumarate, diroximel-fumarate within 4 weeks prior to screening visit 1
c. teriflunomide within 4 weeks prior to screening visit 1, provided accelerated elimination procedure (eg. cholestyramine) was performed and teriflunomide plasma level are below 0.02 mg/L before randomization
d. fingolimod, ozanimod within 12 weeks prior to screening visit 1, provided normal lymphocyte counts (see inclusion criterion No. 16)
e. siponimod, ponesimod within 4 weeks prior to screening visit 1, provided normal lymphocyte counts (see inclusion criterion No. 16)
f. natalizumab within 12 weeks prior to screening visit 1
g. ocrelizumab, ofatumumab, rituximab, alemtuzumab, cladribine, mitoxantrone within 52 weeks prior to screening visit 1
h. plasma exchange, intravenous immunoglobulin within 8 weeks prior to screening visit 1
i. azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide or any other continuous immunosuppressive therapy within 24 weeks prior to screening visit 1
j. any other immunosuppressive monoclonal antibody treatment within 24 weeks prior to screening visit 1
k. Prior autologous hematopoietic stem cell transplantation
l. Corticosteroid treatment for MS relapse within 4 weeks prior to screening visit 1
m. Patients who participated in the ETIMSred trial (patients who have participated in the ETIMSred trial may be incuded in Part A)
3. History of HIV, chronic or active Hepatitis C, chronic or active Hepatitis B or prior Syphilis, which has not been sufficiently treated
4. Long-COVID19 Syndrome
5. History of splenectomy or chronic liver disease
6. History of coronary artery disease, chronic heart failure, aortic stenosis
7. Current anticoagulation therapy
8. Uncontrolled grade II hypertension (≥160 systolic and/or ≥100 diastolic blood pressure; according to ISH global practice guidelines) despite treatment or without treatment
9. History of stroke
10. Pregnant female confirmed by a positive pregnancy test or breast-feeding
11. History of alcohol or drug abuse within the 1 year prior to screening visit 1
12. History of or existing malignancy within the last 5 years prior to enrolment except history of basal cell carcinoma and melanoma in situ
13. History of or existing relevant central nervous system disorder (other than MS)
14. Allergy to gadolinium-based contrast agents
15. Any other disease or condition, which could interfere with the participation in the study according to the study protocol, or with the ability of the patients to cooperate and comply with the study procedures
Specific exclusion criteria (to be assessed during the screening period):
16. Anemia, defined as hemoglobin levels ≤125 g/dl (7.25 mmol/l) for female and ≤135 g/dl (8.37 mmol/l) for male participants (may be repeated if 115 -125 g/dl in females and 125 - 135 g/dl in males)
17. Erythrocyte count <4.0 G/l in female and <4.5 G/l in male patients (may be repeated if >3.8 G/l in female and >4.3 G/l in male)
18. Lymphopenia with total lymphocyte counts ≤ 1000/µl (may be repeated if >800/µl)
19. Positive HIV testing
20. Positive results of screening period testing for serological markers for hepatitis B, C, and Syphilis indicating acute or chronic infection
21. Patient is not elgible for blood donation according to local regulaton
22. Having one or more of the following laboratory results:
a. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2 (may be repeated if eGFR is 45-59 mL/min/1.73 m2)
b. ALT or AST > 3 x upper limit of normal (ULN; may be repeated if 3.1-4 x ULN)
c. Total bilirubin greater than 2 x ULN (may be repeated if 2.1 - 3 x ULN), with the exception for patients with Gilbert’s disease
d. Platelet count ≤ 100E9/L (may be repeated if 80-100E9/L)
e. Abnormalities in hepatic synthetic function tests (PT time, INR, PTT, albumin) as judged by the Investigator to be clinically significant |
Část A a B
Obecná vylučovací kritéria (budou posouzena na začátku screeningového období na základě rozhovoru s pacientem a anamnézy):
1. Pacienti s aktivním chronickým onemocněním (nebo stabilním, ale léčeným imunomodulační/supresivní terapií) imunitního systému jiným než RS (např. revmatoidní artritida, sklerodermie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.) nebo se známým syndromem imunodeficience (AIDS, dědičná imunodeficience, léky indukovaná imunodeficience).
2. Předchozí léčba některým z níže uvedených léků v uvedeném časovém rozmezí:
a. glatiramer acetát, interferon-beta během 4 týdnů před screeningovou návštěvou 1
b. dimethylfumarát, diroximel-fumarát během 4 týdnů před screeningovou návštěvou 1
c. teriflunomid během 4 týdnů před screeningovou návštěvou 1 za předpokladu, že byla provedena zrychlená eliminační procedura (např. cholestyramin) a plazmatická hladina teriflunomidu je před randomizací nižší než 0,02 mg/l
d. fingolimod, ozanimod během 12 týdnů před screeningovou návštěvou 1 za předpokladu, že je počet lymfocytů normální (viz zařazovací kritérium č. 16).
e. siponimod, ponesimod během 4 týdnů před screeningovou návštěvou 1, za předpokladu normálního počtu lymfocytů (viz zařazovací kritérium č. 16)
f. natalizumab během 12 týdnů před screeningovou návštěvou 1
g. ocrelizumab, ofatumumab, rituximab, alemtuzumab, kladribin, mitoxantron během 52 týdnů před screeningovou návštěvou 1
h. výměna plazmy, intravenózní imunoglobulin během 8 týdnů před screeningovou návštěvou 1
i. azathioprin, methotrexát, cyklofosfamid nebo jakákoli jiná kontinuální imunosupresivní léčba během 24 týdnů před screeningovou návštěvou 1.
j. jakákoli jiná imunosupresivní léčba monoklonálními protilátkami během 24 týdnů před screeningovou návštěvou 1
k. Předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk
l. Léčba kortikosteroidy pro relaps RS během 4 týdnů před screeningovou návštěvou 1
m. Pacienti, kteří se účastnili studie ETIMSred (pacienti, kteří se účastnili studie ETIMSred, mohou být zařazeni do části A).
3. HIV, chronické nebo aktivní hepatitidy C, chronické nebo aktivní hepatitidy B nebo předchozí syfilis, která nebyla dostatečně léčena, v anamnéze
4. Post–kovidový syndrom
5. Splenektomie nebo chronického onemocnění jater v anamnéze
6. Koronární onemocnění, chronické srdeční selhání, aortální stenóza v anamnéze
7. Současná antikoagulační léčba
8. Nekontrolovaná hypertenze stupně II (≥160 systolický a/nebo ≥100 diastolický krevní tlak; podle globálních praktických pokynů ISH) i přes léčbu nebo bez léčby
9. Cévní mozková příhoda v anamnéze
10. Těhotenství potvrzené pozitivním těhotenským testem nebo kojící žena
11. Zneužívání alkoholu nebo drog v anamnéze během 1 roku před screeningovou návštěvou 1
12. Zhoubné bujení během minulých 5 let před zařazením s výjimkou bazocelulárního karcinomu a melanomu in situ v současnosti nebo v anamnéze.
13. Anamnéza nebo existující relevantní onemocnění centrálního nervového systému (jiné než RS)
14. Alergie na kontrastní látky na bázi gadolinia
15. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit účast v klinickém hodnocení podle protokolu hodnocení nebo schopnost pacientů spolupracovat a dodržovat postupy klinického hodnocení.
Specifická vylučovací kritéria (budou posouzena během screeningu):
16. Anémie definovaná jako hladina hemoglobinu ≤125 g/dl (7,25 mmol/l) u žen a ≤135 g/dl (8,37 mmol/l) u mužů (může být opakována, pokud je 115–125 g/dl u žen a 125–135 g/dl u mužů).
17. Počet erytrocytů < 4,0 G/l u žen a < 4,5 G/l u mužů (lze opakovat, pokud > 3,8 G/l u žen a > 4,3 G/l u mužů)
18. Lymfopenie s celkovým počtem lymfocytů ≤ 1000/µl (lze opakovat, pokud >800/µl)
19. Pozitivní test na HIV
20. Pozitivní výsledky screeningového vyšetření na sérologické markery hepatitidy B, C a syfilis, které ukazují na akutní nebo chronickou infekci
21. Pacient není způsobilý k dárcovství krve podle místních předpisů
22. Má jeden nebo více z následujících laboratorních výsledků:
a. Odhadovaná míra glomerulární filtrace (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (lze opakovat při eGFR 45-59 mL/min/1,73 m2)
b. ALT nebo AST > 3 x horní hranice normálu (ULN; lze opakovat, pokud 3,1 - 4 x ULN)
c. Celková míra bilirubinu vyšší než 2 x ULN (lze opakovat, pokud 2,1-3 x ULN), s výjimkou pro pacienty s Gilbertovým onemocněním
d. Počet krevních destiček ≤ 100 x E9/L (lze opakovat, pokud 80-100 E9/L)
e. Abnormality v testech jaterních syntetických funkcí (PT čas, INR, PTT, albumin), které zkoušející považuje za klinicky významné.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety (Part A and B)
• Safety and tolerability of CLS12311 measured by the number and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-emergent serious adverse events (TESAEs) and/or worsening of disease by clinical (relapses) and imaging (number and size of brain lesions)
Efficacy (Part B only)
• The cumulative number of new brain lesions on the MRI scans developed in the post-treatment phase between weeks 16 and 24 compared to the pre-treatment number of new brain MRI lesions developed between weeks -8 and 0 for any dose.
New lesions on brain MRI are defined as being:
• Contrast enhancing lesions on the reference scan at weeks -8 and 16 or
• new/enlarging T2 lesions on scan at:
• week 0 compared to scan at week -8
• week 24 compared to scan at week 16
MRIs will be assessed centrally by independent readers. |
Bezpečnost (část A a B)
• Bezpečnost a snášenlivost přípravku CLS12311 měřená počtem a závažností nežádoucích příhod vyvolaných léčbou (TEAE) a závažných nežádoucích příhod vyvolaných léčbou (TESAE) a/nebo zhoršením onemocnění podle klinických (relapsy) a zobrazovacích metod (počet a velikost mozkových lézí).
Účinnost (pouze část B)
• Kumulativní počet nových mozkových lézí na snímcích MRI vzniklých ve fázi po léčbě mezi 16. a 24. týdnem ve srovnání s počtem nových mozkových lézí na MRI vzniklých před léčbou mezi týdny -8 a 0 pro jakoukoli dávku.
Nové mozkové léze na MRI jsou definovány jako:
• zvětšující se léze na referenčním skenu s kontrastní látkou v týdnech -8 a 16 nebo
• nové/zvětšující se T2 léze na skenu v:
•týdnu 0 ve srovnání se skenováním v týdnu -8
•týdnu 24 ve srovnání se skenováním v týdnu 16
Skeny MRI budou hodnoceny centrálně nezávislými posuzovateli
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Na konci klinického hodnocení |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety endpoints (Part A and B):
• Number and severity of TEAEs and TESAEs in each dose group
• Number of confirmed relapses in the treatment phase in each dose group
• Changes in clinical measures of disease severity (EDSS, 9-HPT, T25FWT, SDMT) following CLS12311 administration in each dose group (Part A only EDSS)
Efficacy endpoints (Part B):
• Number of new lesions on brain MRI (as defined above) in weeks 16-24 in the three dose groups
• Efficacy of CLS12311 in reducing the number of new brain MRI lesions (as defined above) in defined subgroups, e.g. stratified for HLA or immunological parameters
Exploratory immunological and biomarker measures (Part A and B):
• Percentage of patients in each dose group showing a reduction of antigen-specific T cells against the protein(s) they responded to at study entry
• Changes in predefined serum biomarkers of disease activity and in other markers related to tolerance induction
• Mechanistic profiling of serum and blood cells will be performed by measuring specific biomarkers of tolerance, tissue damage and inflammation as well as broad-based methods including but not limited to multi-analyte measurements, transcriptomics and proteomics. |
Bezpečnostní koncové body (část A a B):
• Počet a závažnost TEAE a TESAE ve všech dávkových skupinách.
• Počet potvrzených relapsů ve fázi léčby ve všech dávkových skupinách.
• Změny klinických ukazatelů závažnosti onemocnění (EDSS, 9-HPT, T25FWT, SDMT) po podání přípravku CLS12311 v každé dávkové skupině (část A pouze EDSS).
Cílové ukazatele účinnosti (část B):
• Počet nových mozkových lézí na MRI (jak je definováno výše) v týdnech 16-24 ve třech dávkových skupinách
•Účinnost přípravku CLS12311 při snižování počtu nových mozkových lézí na MRI (jak je definováno výše) v definovaných podskupinách, např. stratifikovaných podle HLA nebo imunologických parametrů.
Výzkumná imunologická a biomarkerová měření (část A a B):
• Procento pacientů ve všech dávkových skupinách, u nichž se snížil počet specifických antigenních T-buněk proti proteinu (proteinům), na který (které) reagovali při vstupu do klinického hodnocení
• Změny předem definovaných sérových biomarkerů aktivity onemocnění a dalších markerů souvisejících s navozením tolerance
Mechanistické profilování séra a krevních buněk bude provedeno měřením specifických biomarkerů tolerance, poškození tkáně a zánětu, jakož i širokospektrými metodami zahrnujícími mimo jiné měření více analytů, transkriptomiku a proteomiku.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Na konci klinického hodnocení |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Part A: open-label, ascending dose Part B: randomized, dose-blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
