| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) |
| Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente (SMRR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diagnosis of multiple sclerosis where flare-ups of the disease occur. Between these flare-ups, there are periods of recovery or remission. |
| Diagnosi di sclerosi multipla con riacutizzazioni della malattia, tra le quali ci sono periodi di guarigione o di remissione. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety objective (Part A and B)
To assess the safety and tolerability of CLS12311 in patients with RRMS
Efficacy objective (Part B)
To provide proof-of-concept for the efficacy of CLS12311 in reducing the number of new lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI) as a measure for inflammatory disease activity in patients with RRMS |
Obiettivo di sicurezza (Parte A e B)
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CLS12311 nei pazienti con SMRR
Obiettivo di efficacia (parte B)
Fornire una prova di concetto per l'efficacia di CLS12311 nel ridurre il numero di nuove lesioni sulla risonanza magnetica cerebrale (MRI) come misura dell'attività della malattia infiammatoria nei pazienti con SMRR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety objectives (Part A and B)
To assess the safety and tolerability of each dose group of CLS12311
Efficacy objective (Part B)
To define the optimal dose of CLS12311 to reduce new disease activity on brain MRI in RRMS patients
Exploratory objective (Part A and B)
To understand the mechanism/s of action of tolerance induction with peptide-coupled RBCs and to identify biomarkers for measuring immune tolerance induction |
Obiettivo di sicurezza (Parte A e B)
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ciascun gruppo trattato con CLS12311
Obiettivo di efficacia (parte B)
Definire la dose ottimale di CLS12311 per ridurre la nuova attività della malattia sulla risonanza magnetica cerebrale nei pazienti con SMRR
Obiettivo esplorativo (Parte A e B)
Comprendere il meccanismo/i d'azione dell'induzione della tolleranza con globuli rossi accoppiati a peptidi e identificare i biomarcatori per misurare l'induzione della tolleranza immunitaria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Part A and Part B
General inclusion criteria (to be assessed at the beginning of the screening period based on patient interview and medical history):
1. RRMS according to the 2017 McDonald criteria
2. Age 18-55 years
3. Disease duration (since diagnosis) <10 years
4. EDSS 0-5.5
5. =1 relapse or new CEL/T2 in previous 12 months (only Part B)
6. Untreated patients or patients being off therapy for the time periods mentioned under exclusion criterion No. 2
7. Only for sexually active female patients of childbearing potential (sexually mature, pre-menopausal and not surgically sterile): the patient is willing to use a medically accepted method of contraception (defined in the study protocol) from the first (V1) to the last study visit in Part A and up to V11 (week 24) in Part B
8. Male patients willing to use contraception (condoms) from the first to the last study visit in Part A and from the V3 (week 1) to the V11 (week 24) in Part B unless surgically sterile
9. Basic immunization against SARS-CoV-2, i.e. both doses of two-dose vaccines (or one dose of a vaccine and a SARS-CoV-2 infection before or after vaccination) OR a dose of a single-dose vaccine
Part B
Specific qualification criteria (to be assessed during the baseline period):
10. = 2 cumulative new brain lesions (as defined above) on two MRI scans performed during baseline phase |
Parte A e B
Criteri di inclusione generali (da valutare all’inizio del periodo di screening sulla base del colloquio con il paziente e dell’anamnesi medica):
1. SMRR secondo i criteri McDonald 2017
2. Età compresa tra 18 e 55 anni
3. Durata della malattia (dalla diagnosi) <10 anni
4. Punteggio EDSS 0-5,5
5. =1 recidiva o nuova CEL/T2 nei 12 mesi precedenti (solo parte B)
6. Pazienti non trattati o che abbiano interrotto la terapia per i periodi indicati nel criterio di esclusione n. 2.
7. Solo per le pazienti in età fertile sessualmente attive (sessualmente mature, in pre-menopausa e non sottoposte a sterilizzazione chirurgica): la paziente è disposta a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (definito nel protocollo di studio) dalla prima (V1) all’ultima visita dello studio della parte A e fino alla V11 (settimana 24) della parte B
8. Pazienti maschi disposti a usare metodi contraccettivi (profilattici) dalla prima all’ultima visita dello studio nella parte A e dalla V3 (settimana 1) alla V11 (settimana 24) nella parte B, a meno che non siano stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica
9. Immunizzazione di base contro il SARS-CoV-2, vale a dire entrambe le dosi di vaccino a due dosi (o una dose di vaccino e un’infezione da SARS-CoV-2 prima o dopo la vaccinazione) OPPURE una dose di vaccino monodose
Parte B
Criteri di idoneità specifici (da valutare durante il periodo basale):
10. =2 nuove lesioni cerebrali cumulative (come definite in precedenza) in due RM eseguite durante la fase basale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Part A and B
General exclusion criteria (to be assessed at the beginning of the screening period based on patient interview and medical history):
1. Patients with an active chronic disease (or stable but treated with immunomodulatory/-suppressive therapy) of the immune system other than MS (e.g. rheumatoid arthritis, scleroderma, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.) or with a known immunodeficiency syndrome (AIDS, hereditary immune deficiency, drug-induced immune deficiency)
2. Prior treatment with any of the medications below within the specified time-frame (please refer to the section 8.1.2 of protocol)
3. History of HIV, chronic or active Hepatitis C, chronic or active Hepatitis B or prior Syphilis, which has not been sufficiently treated
4. Long-COVID19 Syndrome
5. History of splenectomy or chronic liver disease
6. History of coronary artery disease, chronic heart failure, aortic stenosis
7. Current anticoagulation therapy
8. Uncontrolled grade II hypertension (=160 systolic and/or =100 diastolic blood pressure; according to ISH global practice guidelines) despite treatment or without treatment
9. History of stroke
10. Pregnant female confirmed by a positive pregnancy test or breastfeeding
11. History of alcohol or drug abuse within the 1 year prior to screening visit 1
12. History of or existing malignancy within the last 5 years prior to enrolment except history of basal cell carcinoma and melanoma in situ
13. History of or existing relevant central nervous system disorder (other than MS)
14. Allergy to gadolinium-based contrast agents
15. Any other disease or condition, which could interfere with the participation in the study according to the study protocol, or with the ability of the patients to cooperate and comply with the study procedures
Specific exclusion criteria (to be assessed during the screening period):
16. Anemia, defined as hemoglobin levels =125 g/dl (7.25 mmol/l) for female and =135 g/dl (8.37 mmol/l) for male participants (may be repeated if 115 -125 g/dl in females and 125 - 135 g/dl in males)
17. Erythrocyte count <4.0 G/l in female and <4.5 G/l in male patients (may be repeated if >3.8 G/l in female and >4.3 G/l in male)
18. Lymphopenia with total lymphocyte counts = 1000/µl (may be repeated if >800/µl)
19. Positive HIV testing
20. Positive results of screening period testing for serological markers for hepatitis B, C, and Syphilis indicating acute or chronic infection
21. Patient is not eligible for blood donation according to local regulation
22. Having one or more of the following laboratory results (please refer to the section 8.1.2 of protocol) |
Parte A e B
Criteri di esclusione generali (da valutare all’inizio del periodo di screening sulla base del colloquio con il paziente e dell’anamnesi medica):
1.Pazienti con malattia cronica attiva (o stabile ma trattata con terapia immunomodulante / immunosoppressiva) del sistema immunitario diversa dalla SM (es. artrite reumatoide, sclerodermia, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ecc) o con sindrome da immunodeficienza nota (AIDS, immunodeficienza ereditaria, immunodeficienza indotta da farmaci)
2. Precedente trattamento con uno qualsiasi dei farmaci indicati di seguito nella tempistica specificata (fare riferimento alla sezione 8.1.2 del protocollo)
3. Anamnesi di HIV, epatite C cronica o attiva, epatite B cronica o attiva o sifilide pregressa, non sufficientemente trattata
4. Sindrome di "long COVID19"
5. Anamnesi di splenectomia o epatopatia cronica
6. Anamnesi di coronaropatia, insufficienza cardiaca cronica, stenosi aortica
7. Terapia anticoagulante in corso
8. Ipertensione di grado II non controllata (pressione arteriosa sistolica =160 e/o diastolica =100, secondo le linee guida globali dell’ISH) nonostante il trattamento o in assenza di trattamento
9. Anamnesi di ictus
10. Donna in gravidanza confermata da test di gravidanza positivo o in allattamento
11. Anamnesi di abuso di alcol o stupefacenti nell’anno precedente la visita 1 di screening
12. Anamnesi o presenza di tumore maligno nei 5 anni precedenti l’arruolamento, con l'esclusione dell'anamnesi di carcinoma basocellulare e melanoma in situ
13. Anamnesi o presenza di disturbo rilevante del sistema nervoso centrale (diverso dalla SM)
14. Allergia agli agenti di contrasto a base di gadolinio
15. Qualsiasi altra malattia o condizione in grado di interferire con la partecipazione allo studio secondo il protocollo o con la capacità del paziente di collaborare e seguire le procedure dello studio
Criteri di esclusione specifici (da valutare durante il periodo di screening):
16. Anemia, definita come livelli di emoglobina =125 g/dL (7,25 mmol/L) per partecipanti di genere femminile e =135 g/dL (8,3 mmol/L) per quelli di genere maschile (è possibile ripeterla se si ottengono 115-125 g/dL nelle donne e 125-135 g/dL negli uomini)
17. Conta eritrocitaria <4,0 G/L nelle pazienti di genere femminile e <4,5 G/L in quelli di genere maschile (è possibile ripeterla se si ottiene >3,8 G/L nelle donne e >4,3 G/L negli uomini)
18. Linfopenia con conte linfocitarie totali = 1000/µL (è possibile ripeterla se si ottiene >800/µL)
19. Positività al test dell’HIV
20. Risultati positivi dei test eseguiti nel periodo di screening per i marcatori sierologici di epatite B, C e sifilide, indicanti un'infezione acuta o cronica
21. Paziente non idoneo alla donazione di sangue secondo le normative locali
22. Presenza di uno o più dei seguenti esiti di laboratorio (fare riferimento alla sezione 8.1.2 del protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety (Part A and B)
• Safety and tolerability of CLS12311 measured by the number and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment-emergent serious adverse events (TESAEs) and/or worsening of disease by clinical (relapses) and imaging (number and size of brain lesions)
Efficacy (Part B only)
• The cumulative number of new brain lesions on the MRI scans developed in the post-treatment phase between weeks 16 and 24 compared to the pre-treatment number of new brain MRI lesions developed between weeks -8 and 0 for any dose.
New lesions on brain MRI are defined as being:
• Contrast enhancing lesions on the reference scan at weeks -8 and 16
or
• new/enlarging T2 lesions on scan at:
• week 0 compared to scan at week -8
• week 24 compared to scan at week 16
MRIs will be assessed centrally by independent readers. |
Sicurezza (parte A e B)
• Sicurezza e tollerabilità di CLS12311, misurate mediante ill numero e la severità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e degli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TESAE) e/o dal peggioramento della malattia dal punto di vista clinico (recidive) e di imaging (numero e dimensioni delle lesioni cerebrali)
Efficacia (solo parte B)
• Numero cumulativo delle nuove lesioni cerebrali alle RM, sviluppate nella fase post-trattamento tra le settimane 16 e 24, rispetto al numero pre-trattamento delle nuove lesioni alla RM cerebrale sviluppate tra le settimane -8 e 0 per qualsiasi dose.
Le nuove lesioni alla RM cerebrale vengono definite come segue:
• Lesioni captanti il mezzo di contrasto (CEL) alla RM di riferimento alle settimane -8 e 16
oppure
• lesioni in T2 nuove/ingrandite alla RM della:
• settimana 0 rispetto alla RM della settimana -8
• settimana 24 rispetto alla RM della settimana 16
Le RM verranno valutate a livello centrale da lettori indipendenti. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Alla fine dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety endpoints (Part A and B):
• Number and severity of TEAEs and TESAEs in each dose group
• Number of confirmed relapses in the treatment phase in each dose group
• Changes in clinical measures of disease severity (EDSS, 9-HPT, T25FWT, SDMT) following CLS12311 administration in each dose group (Part A only EDSS)
Efficacy endpoints (Part B):
• Number of new lesions on brain MRI (as defined above) in weeks 16-24 in the three dose groups
• Efficacy of CLS12311 in reducing the number of new brain MRI lesions (as defined above) in defined subgroups, e.g. stratified for HLA or immunological parameters
Exploratory immunological and biomarker measures (Part A and B):
• Percentage of patients in each dose group showing a reduction of antigen-specific T cells against the protein(s) they responded to at study entry
• Changes in predefined serum biomarkers of disease activity and in other markers related to tolerance induction
Mechanistic profiling of serum and blood cells will be performed by measuring specific biomarkers of tolerance, tissue damage and inflammation as well as broad-based methods including but not limited to multi-analyte measurements, transcriptomics and proteomics. |
Endpoint di sicurezza (Parte A e B):
• Numero e severità di TEAE e TESAE in ciascun gruppo di dose
• Numero di recidive confermate nella fase di trattamento in ciascun gruppo di dose
• Variazioni delle misure cliniche di severità della malattia (EDSS, 9-HPT, T25FWT, SDMT) dopo la somministrazione di CLS12311 in ciascun gruppo di dose (parte A solo EDSS)
Endpoint di efficacia (parte B):
• numero di nuove lesioni alla RM cerebrale (secondo la definizione precedente) nelle settimane 16-24 nei tre gruppi di dose
• Efficacia di CLS12311 nella riduzione del numero delle nuove lesioni alla RM cerebrale (secondo la definizione precedente), in sottogruppi specificati, es. stratificati per HLA o parametri immunologici
Misure esplorative immunologiche e dei biomarcatori (parte A e B):
• percentuale di pazienti in ciascun gruppo di dosaggio che evidenzia una riduzione delle cellule T antigene-specifiche contro la/e proteina/e a cui rispondevano all’ingresso nello studio
• Variazioni dei biomarcatori sierici predefiniti dell'attività di malattia e di altri marcatori correlati all’induzione di tolleranza
La profilazione del meccanismo delle cellule sieriche ed ematiche verrà eseguita mediante la misurazione di specifici biomarcatori di tolleranza, danno tissutale e infiammazione, nonché con metodi generali come, a titolo esemplificativo, ma non esaustivo, misurazioni multi-analita, transcrittomica e proteomica. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the trial |
| Alla fine dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Part A: in aperto, dose ascendente Part B: randomizzato, cieco |
| Part A: open-label, ascending dose Part B: randomized, dose-blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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