| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fibrodysplasia Ossificans Progressiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare genetic disease which causes abnormal formation of bone at abnormal locations such as in the muscles, tendons and ligaments. |
| Maladie génétique rare entraînant la formation anormale d’os dans des zones inhabituelles, telles que les muscles, les tendons et les ligaments. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068715 |
| E.1.2 | Term | Fibrodysplasia ossificans progressiva |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary efficacy objective of the study is to assess the effect of high-dose garetosmab versus placebo on the formation of new HO lesions from baseline to week 56, as determined by low-dose computerized tomography (CT)
The primary safety objective of the study is to assess the safety and tolerability of garetosmab versus placebo from baseline to week 56. |
L’objectif principal de l’efficacité est d’évaluer l’effet du garétosmab par rapport au placebo sur la formation de nouvelles lésions d’ossification hétérotopique (OH) entre le début de l’étude et la semaine 56, sur la base d'un examen par TDM
L’objectif principal de sécurité de l’étude est d’évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance du garétosmab par rapport au placebo entre le début de l’étude et la semaine 56.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effect of high-dose garetosmab versus placebo on the number per patient of clinician-assessed flare-up episodes to week 56
• To assess the effect of low-dose garetosmab versus placebo on the formation of new HO lesions from baseline to week 56 as determined by CT
• To assess the effect of low-dose garetosmab versus placebo on the number per patient of clinician-assessed flare-up episodes to week 56 |
• Évaluer l’effet du garétosmab à forte dose par rapport au placebo sur le nombre d’épisodes de poussée par patient, évalués par un clinicien jusqu'à la semaine 56
• Évaluer l’effet du garetosmab à faible dose par rapport au placebo sur la formation de nouvelles lésions d’OH entre le début de l’étude et la semaine 56, sur la base d'un examen par TDM
• Évaluer l’effet du garétosmab à forte dose par rapport au placebo sur le nombre d’épisodes de poussée par patient, évalués par un clinicien jusqu’à la semaine 56
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female 18 years or older at screening
2. Clinical diagnosis of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) [(based on findings of congenital malformation of the great toes, episodic soft tissue swelling, and/or progressive Heterotopic Ossification (HO)]
3. Confirmation of FOP diagnosis with documentation of Type I activin A receptor (ACVR1) FOP causing mutation
4. FOP disease activity within 1 year of screening visit. FOP disease activity is defined as pain, swelling, stiffness, or other signs and symptoms associated with FOP flare-ups; or worsening of joint function, or radiographic progression of HO lesions (increase in size or number of HO lesions) with/without being associated with flare-up episodes
5. Willing and able to undergo CT imaging procedures and other procedures as defined in the protocol
Other Protocol Defined Inclusion Criteria Apply |
1. Homme ou femme de 18 ans ou plus au moment de la sélection
2. Diagnostic clinique de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) [(basé sur la découverte d’une malformation congénitale des gros orteils, d’un gonflement épisodique des tissus mous et/ou d’une ossification hétérotopique (OH) progressive])
3. Confirmation du diagnostic de FOP avec présence constatée du récepteur de l’activine A de type 1 (ACVR1) responsable de la mutation de la FOP
4. Activité de la FOP dans l’année qui suit la visite de sélection. L’activité de la FOP est définie comme la douleur, le gonflement, la raideur ou d'autres signes et symptômes associés aux poussées de la FOP, ou l'aggravation de la fonction articulaire, ou la progression radiographique des lésions d’OH (augmentation de la taille ou du nombre de lésions d’OH) avec/sans être associée à des épisodes de poussée
5. Volonté et capacité de subir des procédures d’imagerie par TDM et d’autres procédures telles que définies dans le protocole
D’autres critères d’inclusion définis par le protocole s'appliquent
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Key Exclusion Criteria:
1. Cumulative Analog Joint Involvement Scale (CAJIS) score at screening >19
2. Participant has significant concomitant illness or history of significant illness such as but not limited to cardiac, renal, rheumatologic, neurologic, psychiatric, endocrine, metabolic, or lymphatic disease, that in the opinion of the study investigator might confound the results of the study or pose additional risk to the patient by their participation in the study
3. Previous history or diagnosis of cancer
4. Severely impaired renal function defined as estimated glomerular filtration rate <30 milliliter per minute (mL/min) (/1.73 m^2 calculated by the Modification of Diet in Renal Disease equation)
5. Uncontrolled diabetes defined as hemoglobin A1C (HbA1c) >9% at screening
6. History of poorly controlled hypertension as defined by:
a. Systolic blood pressure ≥180 mm Hg or diastolic blood pressure ≥110 mm Hg at the screening visit
b. Systolic blood pressure of 160 mm Hg to 179 mm Hg or diastolic blood pressure of 100 mm Hg to 109 mm Hg at the screening visit, AND a history of end-organ damage (including history of left-ventricular hypertrophy, heart failure, angina, myocardial infarction, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial disease, end-stage renal disease, and moderate-to-advanced retinopathy)
7. Known history of cerebral vascular malformation
8. Cardiovascular conditions such as New York Heart Association class III or IV heart failure, cardiomyopathy, intermittent claudication, myocardial infarction, or acute coronary syndrome within 6 months prior to screening; symptomatic ventricular cardiac arrhythmia
9. History of severe respiratory compromise requiring oxygen, respiratory support (eg, bilevel positive airway pressure [biPAP] or continuous positive airway pressure [CPAP]), or a history of aspiration pneumonia requiring hospitalization
10. Prior use in the past year and concomitant use of bisphosphonates
11. Concurrent participation in another interventional clinical study or a non-interventional study with radiographic measures or invasive procedures (eg, collection of blood or tissue samples).
12. Treatment with another investigational drug, denosumab, imatinib or isotretinoin in the last 30 days or within 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer
13. Pregnant or breastfeeding women
14. Women of childbearing potential (WOCBP)* who are unwilling to practice highly effective contraception
15. Male patients with WOCBP partners* who are not willing to use condoms with WOCBP partners to prevent potential fetal exposure
Note: Other Protocol Defined Exclusion Criteria Apply |
1. Un score de l’échelle analogique cumulative d’implication des articulations (CAJIS) > 19
2. Maladie concomitante significative ou antécédents de maladie significative notamment, sans pour autant s'y limiter, maladie cardiaque, rénale, rhumatologique, neurologique, psychiatrique, endocrinienne, métabolique ou lymphatique qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec les résultats de l'étude ou exposer le patient à des risques supplémentaires en cas de participation à l'étude
3. Antécédents ou diagnostic de cancer
4. Fonction rénale sévèrement altérée définie par un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 millilitres par minute (mL/min) (/1,73 m^2 calculé par l'équation MDRD (Modification of diet in renal disease)
5. Diabète non contrôlé défini par un taux d'hémoglobine A1C (HbA1c) > 9 % à l’inclusion
6. Antécédents d'hypertension mal contrôlée définis comme :
a. Tension artérielle systolique ≥ 180 mm Hg ou tension artérielle diastolique ≥ 110 mm Hg lors de la visite de sélection.
b. Tension artérielle systolique de 160 mm Hg à 179 mm Hg ou tension artérielle diastolique de 100 mm Hg à 109 mm Hg lors de la visite de sélection, ET antécédents de lésions des organes cibles (y compris antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche, d'insuffisance cardiaque, d'angine, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, d'artériopathie périphérique, d'insuffisance rénale terminale et de rétinopathie modérée à avancée)
7. Antécédents connus de malformation vasculaire cérébrale
8. Affections cardiovasculaires telles qu'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association, cardiomyopathie, claudication intermittente, infarctus du myocarde ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la sélection ; arythmie cardiaque ventriculaire symptomatique
9. Antécédents de troubles respiratoires graves nécessitant de l'oxygène, une assistance respiratoire (p. ex., pression positive à deux niveaux [biPAP] ou pression positive continue [PCC]), ou antécédents de pneumonie par aspiration nécessitant une hospitalisation
10. Utilisation antérieure au cours de l'année écoulée et utilisation concomitante de bisphosphonates
11. Participation simultanée à une autre étude clinique interventionnelle ou à une étude non interventionnelle comportant des mesures radiographiques ou des procédures invasives (p. ex., prélèvement d'échantillons de sang ou de tissus)
12. Traitement avec un autre médicament expérimental, le dénosumab, l'imatinib ou l'isotrétinoïne dans les 30 derniers jours ou dans les 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue de ces périodes
13. Femmes enceintes ou allaitantes
14. Les femmes en âge de procréer* non disposées à pratiquer une contraception hautement efficace
15. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer* non disposés à utiliser des préservatifs avec leurs partenaires en âge de procréer pour éviter une exposition potentielle du fœtus
Remarque : D’autres critères de non-inclusion définis dans le protocole s’appliquent
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Primary Efficacy Endpoint: The number of new HO lesions adjudicated as positive based on CT
2. Primary Safety Endpoint: The incidence and severity of treatment-emergent adverse events of special interest (AESIs) |
1. Critère d’évaluation principal de l’efficacité : Le nombre de nouvelles lésions d’OH jugées positives sur la base d'un examen TDM
2. Critère d’évaluation principal de la sécurité d'emploi : Incidence et sévérité des événements indésirables apparus sous traitement (EIAT)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Efficacy Endpoint: Week 56
Primary Safety Endpoint: Baseline to 56 weeks |
Critère d’évaluation principal de l’efficacité : Semaine 56
Critère d’évaluation principal de la sécurité d'emploi : Début de l’étude à la semaine 56
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Number of clinician-assessed flare-ups
2. Occurrence of clinician-assessed flare-ups (Yes/No)
3. Number of patient-reported flare-ups
4. Occurrence of patient-reported flare-ups (Yes/No)
5. Occurrence of new HO lesions adjudicated as positive based on CT (Yes/No)
6. Total volume of new HO lesions adjudicated as positive based on CT
7. Number of new HO lesions adjudicated as positive based on CT
8. Change in joint function assessment by physician using cumulative analog joint involvement scale (CAJIS)
9. Change in pulmonary function as assessed by spirometry
10. Change in disease severity as assessed by the Patient’s Global Impression of Severity (PGIS)
11. Change in disease severity as assessed by the Patient’s Global Impression of Change (PGIC)
12. Change in disease severity as assessed by the Clinician’s Global Impression of Change (CGIC)
13. Concentration of total activin A in serum over time
14. Concentrations of garetosmab in serum
15. Immunogenicity of as measured by the presence of anti-drug antibodies (ADA) to garetosmab |
1. Nombre de poussées évaluées par un clinicien
2. Occurrence de poussées évaluées par un clinicien (Oui/Non)
3. Nombre de poussées signalées par les patients
4. Occurrence de poussées signalées par les patients (Oui/Non)
5. Occurrence de nouvelles lésions d’OH jugées positives sur la base d'un examen TDM (Oui/Non)
6. Volume total des nouvelles lésions d’OH jugées positives sur la base d'un examen TDM
7. Nombre de nouvelles lésions d’OH jugées positives sur la base d'un examen TDM
8. Modification de l’évaluation de la fonction articulaire évaluée à l’aide de l'échelle analogique cumulative d'atteinte articulaire (CAJIS)
9. Modification de la fonction pulmonaire évaluée par spirométrie
10. Modification de la gravité de la maladie évaluée par le patient à l’aide de l’échelle d’impression globale de gravité du patient (PGIS)
11. Modification de la gravité de la maladie évaluée par le patient à l’aide de l’échelle d’impression globale de changement du patient (PGIC)
12. Modification de la gravité de la maladie évaluée par le médecin à l’aide de l’échelle d’impression clinique globale de changement (CGIC)
13. Concentration sérique de l'activine A totale dans le temps
14. Concentration sérique de garétosmab
15. Immunogénicité mesurée par la présence d'anticorps anti-médicaments (ADA) contre le garétosmab
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoint timeframes:
1-6: Week 28 and 56
7: Week 28
8-12: Baseline to Week 28 and 56
13-15 Baseline to Week 56 |
Jalons pour l’évaluation des critères secondaires :
1-6 : Semaines 28 et 56
7 : Semaine 28
8-12 : Semaine d'inclusion aux semaines 28 et 56
13-15 De l’inclusion à la semaine 56
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| Colombia |
| Malaysia |
| Hong Kong |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Mexico |
| South Africa |
| United Kingdom |
| United States |
| Finland |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date the last patient completes the last study visit (follow-up phone call or remote visit at week 108), withdraws from the study, or is lost to follow-up (i.e., the study patient can no longer be contacted by the investigator). |
| La fin de l’étude est définie comme la date à laquelle le dernier patient achève la dernière visite de l’étude (appel de suivi ou visite à distance à la semaine 108), se retire de l’étude ou est perdu de vue en suivi (c.-à-d., quand le patient de l’étude ne peut plus être contacté par l’investigateur). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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