| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute kidney injury Due to sepsis |
| Insuffisance rénale aiguë au cours du sepsis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute kidney injury Due to sepsis |
| Insuffisance rénale aiguë au cours du sepsis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10069339 |
| E.1.2 | Term | Acute kidney injury |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040047 |
| E.1.2 | Term | Sepsis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the pharmacokinetic profile of TIN816 |
| Caractériser le profil pharmacocinétique de TIN816 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess safety and tolerability of TIN816 vs placebo |
| Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de TIN816 par rapport au placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. ≥ 18 and ≤ 85 years of age.
3. Admitted to ICU or intermediate/high dependency care unit.
4. Diagnosis of sepsis according to criteria defined by The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) based on:
- Suspected or confirmed infection
- SOFA score of 2 or more (excluding renal component)
5. Diagnosis of AKI Stage 1 or greater per the following criterion:
- An absolute increase in serum or plasma creatinine (CR) by ≥0.3 mg/dL (≥26.5 µmol/L) within 48 hours or presumed to have occurred in the previous 48 hours as compared to the reference creatinine baseline
- For hospital-acquired AKI, a stable serum creatinine obtained in the hospital prior to AKI should be used as reference baseline, otherwise, baseline serum creatinine in the following order of preference:
1. Median value within 3 months of the hospital admission. If not available:
2. Median value between 3 and 6 months prior to hospital admission. If not available:
3. At hospital admission.
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1.Obtention du consentement éclairé par écrit avant la participation à l'étude.
2. Patients âgés de ≥ 18 et < 85 ans.
3. Admission en unité de soins intensifs (USI) ou service équivalent (patients avec dépendance intermédiaire à élevée).
4. • Diagnostic de sepsis selon les critères définis par The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) fondé sur:
• Infection suspectée ou confirmée
• Score SOFA de 2 ou plus (hors composante rénale).
5. • Diagnostic d'IRA de stade 1 ou plus selon le critère suivant :
• Augmentation en valeur absolue du taux de créatinine sérique ou plasmatique (CR) de ≥0,3 mg/dL (≥26,5 μmol/L) dans les 48 heures ou présumée être survenue au cours des 48 heures précédentes par rapport à la baseline de référence de la créatinine telle que ci-dessous :
• Pour l'IRA survenue à l’hôpital, une créatinine sérique stable obtenue à l'hôpital avant l'IRA doit être utilisée comme baseline de référence, sinon, la créatinine sérique baseline dans l'ordre de préférence suivant :
1. Valeur médiane dans les 3 mois de l'admission à l'hôpital. Si non disponible :
2. Valeur médiane entre 3 et 6 mois avant l'admission à l’hôpital. Si non disponible :
3. A l'admission à l'hôpital.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Not expected to survive for 24 hours.
2. Not expected to survive for 30 days due to medical conditions other than SA-AKI.
3. History of CKD with a documented estimated GFR <45 ml/min prior to development of AKI.
4. Receiving RRT or a decision has been made to initiate RRT within 24 hours of admission.
5. Weight is less than 40 kg or more than 125 kg .
6. Has life support limitations (eg, do not resuscitate, do not dialyze, do not intubate).
7. AKI diagnosis according to the AKI inclusion criteria for a period longer than 48 hours prior to study drug administration.
8. Presence of AKI for a period longer than 48 hours prior to study drug administration as suggested by clinical manifestations, e.g., prolonged oliguria or severe renal dysfunction (eg, serum creatinine > 4 mg/dL) on admission without a history of CKD.
9. Evidence of recovery from AKI based on the investigator’s clinical judgement prior to randomization.
10. AKI is most likely attributable to causes other than sepsis such as nephrotoxic drugs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), contrast, aminoglycosides), other medical conditions (e.g. heart failure, liver failure, acute abdominal aortic aneurysm, dissection, renal artery stenosis) or urinary obstruction.
11. Documented (biopsy proven) or suspected history of acute or sub-acute kidney diseases such as rapidly progressive glomerular nephritis (RPGN) and acute interstitial nephritis (AIN).
12. Patients who are post-nephrectomy.
13. Patients who are on dual antiplatelet therapy.
14. Patients who are thrombocytopenic at screening (Platelet count <100,000 microliter) or other high risk for bleeding in the opinion of the investigator.
15. Immunosuppressed patients:
- History of immunodeficiency diseases or known HIV test positive.
- Is receiving immunosuppressant treatment or is on chronic high doses (high-dose therapy exceeding 2 weeks of treatment) of steroids equivalent to prednisone/prednisolone 0.5 mg/kg/day, including solid organ transplant patients. Patients with septic shock treated with hydrocortisone (e.g., 3 × 100 mg) can be included.
16. Active hepatitis (defined as (a) abnormal liver enzymes (Alanine aminotransferase (ALT), Gamma-glutamyl transferase (GGT), ALP > 3x Upper Limit of Normal (ULN) or (b)) for active hepatitis B or C infection, a positive Hepatitis B Virus (HBV) or Hepatitis C Virus (HCV) serology or patients with advanced chronic liver disease, confirmed by a Child-Pugh score of 10–15 (Class C).
17. Acute pancreatitis with no established source of infection.
18. Active hematological malignancy (previous hematological malignancies that are not actively treated are allowable).
19. Burns requiring ICU treatment.
20. Sepsis attributed to confirmed COVID-19.
21. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment within 30 days (e.g., small molecules) / or until the expected pharmacodynamic effect has returned to baseline (e.g., biologics), whichever is longer; or longer if required by local regulations.
22. History of hypersensitivity to the study treatment or its excipients or to drugs of similar chemical classes.
23. Any medical conditions that could significantly increase risk of participants’ safety by participating in this study according to investigator’s judgement.
24. Women with a positive pregnancy test, pregnancy or breast feeding at Screening.
25. Women of child-bearing potential |
1. Survie attendue inférieure à 24 heures.
2. Survie attendue inférieure à 30 jours en raison de pathologie autre que l’IRA au cours de sepsis.
3. Antécédents d'insuffisance rénale chronique (IRC) avec débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) documenté < 45 mL/min avant le développement de l'IRA.
4.Sous thérapie de remplacement rénal (TRR) ou décision prise de commencer la TRR dans les 24 heures suivant l'admission.
5. Poids inférieur à 40 kg ou supérieur à 125 kg.
6. Participant ayant des limitations au soins de soutien à la survie (par exemple, ne pas réanimer, ne pas dialyser, ne pas intuber).
7. Diagnostic d'IRA selon les critères d’inclusions d’IRA pendant une période supérieure à 48 heures avant l'administration du médicament à l'étude.
8. Présence d'IRA pendant une période supérieure à 48 heures avant l'administration du traitement à l'étude, ainsi que le suggèrent des manifestations cliniques, par ex. oligurie prolongée ou dysfonctionnement rénal sévère (par ex. créatinine sérique > 4 mg/dL) à l'admission sans antécédent d'IRC.
9.Preuve de guérison de l'IRA fondée sur l’avis clinique de l'investigateur avant la randomisation.
10. IRA très probablement attribuable à des causes autres que le sepsis telles que les médicaments néphrotoxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), produit de contraste, aminoglycosides), d'autres pathologies (par exemple, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, anévrisme aigu de l'aorte abdominale, dissection, sténose artérielle rénale) ou obstruction urinaire.
11. Antécédents documentés (prouvés par biopsie) ou suspectés de maladies rénales aiguës ou subaiguës telles que glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) et néphrite interstitielle aiguë (NIA).
12. Patient en post néphroctomie.
13. Patients sous bithérapie antiplaquettaire.
14. Patients en thrombocytopénie à la sélection (numération plaquettaire <100 000 microlitres) ou autre risque élevé de saignement de l'avis de l'investigateur.
15. Patient immunodéprimés:
- Antécédents de maladies d'immunodéficience ou test VIH positif connu.
- Patient recevant un traitement immunosuppresseur ou des doses chroniques élevées (thérapie à haute dose dépassant 2 semaines de traitement) de stéroïdes équivalents à 0,5 mg/kg/jour de prednisone/prednisolone, y compris les patients transplantés d'organes solides. Les patients en choc septique traités par hydrocortisone (par exemple, 3 × 100 mg) peuvent être inclus.
16. Hépatite active (définie comme (a) enzymes hépatiques anormales (alanine aminotransférase (ALT), gamma-glutamyl transférase (GGT), ALP> 3x la limite supérieure à la normale (LSN) ou (b)) pour une infection active à l'hépatite B ou C, une sérologie positive pour le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ou patients atteints d'une maladie hépatique chronique avancée, confirmée par un test de Child-Pugh score de 10 à 15 (classe C).
17. Pancréatite aiguë sans origine d'infection établie.
18. Cancer hématologique en cours (les cancers hématologiques antérieures qui ne sont pas activement traitées sont autorisés).
19. Brûlures nécessitant un traitement aux soins intensifs.
20. Spesis attribué à une infection confirmée par Covid-19.
21. Utilisation de tout autre médicament expérimental au cours des 5 demi-vies suivant l'inclusion dans les 30 jours (par exemple, petites molécules) / ou jusqu'au retour prévu à la normale de l'effet pharmacodynamique (par exemple, les produits biologiques), selon la période la plus longue ; ou plus si requis par les réglementations locales.
22. Antécédents d'hypersensibilité au traitement à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
23. Toute pathologie médicale qui pourrait augmenter de manière significative le risque de sécurité des participants en participant à cette étude selon le jugement de l'investigateur.
24. Femmes avec un test de grossesse positif, enceinte ou allaitante lors de la sélection.
25. Femmes en âge de procréer. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of TIN816 IV infusion
Cmax : The maximum (peak) observed serum drug concentration
AUClast : The AUC from time zero to the last measurable concentration sampling time (tlast) (mass × time × volume-1)
AUCinf : The AUC from time zero to infinity
Tmax : The time to reach observed maximum drug concentration following TIN816 administration
T1/2 : Terminal half life
Cl : Total clearance of drug from serum after intravascular administration
Vz : Volume of distribution from a systemic dose |
Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) tolérance de TIN816 perfusion IV
Cmax : The maximum (peak) observed serum drug concentration
AUClast : The AUC from time zero to the last measurable concentration
sampling time (tlast) (mass × time × volume-1)
AUCinf : The AUC from time zero to infinity
Tmax : The time to reach observed maximum drug concentration
following TIN816 administration
T1/2 : Terminal half life
Cl : Total clearance of drug from serum after intravascular
administration
Vz : Volume of distribution from a systemic dose
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cmax : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
AUClast : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
AUCinf : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
Tmax : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
T1/2 : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
Cl : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90
Vz : Baseline day 1, Day 2, day 3, day 5, day 8, day 14, day 30, day 60 and day 90 |
Cmax : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90
AUClast : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 900
AUCinf : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90
Tmax : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90
T1/2 : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90
Cl : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90
Vz : Baseline jour 1, jour 2, jour 3, jour 5, jour 8, jour 14, jour 30, jour 60 et jour 90 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Number of participants with treatment emergent adverse events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) |
| Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 90 days |
| Baseline jusqu'à 90 jours |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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