| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myotonic Dystrophy Type 1 |
| Distrofia miotonica di tipo 1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myotonic Dystrophy Type 1 |
| Distrofia miotonica di tipo 1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068871 |
| E.1.2 | Term | Myotonic dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of multiple IV doses of DYNE-101 administered to participants with DM1 |
| Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple IV di DYNE-101 somministrate a partecipanti con DM1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the effect of multiple intravenous doses of DYNE-101 administered to participants with DM1 on muscle tissue
-To evaluate change in muscle parameters after multiple doses of DYNE-101 administered to participants with DM1
-To evaluate plasma and muscle tissue PK following multiple intravenous doses of DYNE-101 administered to participants with DM1
-To evaluate the immunogenicity of multiple intravenous doses of DYNE-101 administered to participants with DM1 |
-Per valutare l'effetto di più dosi endovenose di DYNE-101 somministrate a partecipanti con DM1 sul tessuto muscolare
-Per valutare il cambiamento nei parametri muscolari dopo dosi multiple di DYNE-101 somministrate a partecipanti con DM1
-Per valutare la farmacocinetica plasmatica e del tessuto muscolare a seguito di dosi endovenose multiple di DYNE-101 somministrate a partecipanti con DM1
-Per valutare l'immunogenicità di più dosi endovenose di DYNE-101 somministrate a partecipanti con DM1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age
1. Age 18 to < 50 years, at the time of signing the informed consent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Diagnosis of DM1 confirmed by molecular genetics with trinucleotide
repeat size > 100. Historical results from clinical testing are acceptable
3. Age of onset of DM1 muscle symptoms = 12 years
4. Clinically apparent myotonia equivalent to hand opening time of at least 2 seconds in the opinion of the Investigator
5. Hand grip strength and ankle dorsiflexion strength averaged from both sides = 20th and = 80th percentile predicted for age, sex, and height at screening
6. Able to complete 10MWT, stair ascend/descend, and 5×STS at screening without the use of assistive devices such as canes, walkers, or orthoses. The use of submalleolar orthoses and inserts or supports that do not extend above the malleolus are permitted during testing
7. Body mass index (BMI) < 35kg/m2
8. If being treated with testosterone, on a stable replacement dose for 30 days prior to screening
Sex and Contraceptive/Barrier Requirements
9. Participants must agree to follow protocol-specified contraception guidance
10. Female participants must not be pregnant or breastfeeding
Informed Consent
11. Capable of giving signed informed consent in compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol
Other Inclusions
12. Willingness and ability of participant to comply with and tolerate scheduled visits, dosing administration plan, and study assessments, including multiple needle muscle biopsy procedures over the duration of the study |
Età
1. Età compresa tra 18 e < 50 anni, al momento della firma del consenso informato.
Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Diagnosi di DM1 confermata dalla genetica molecolare con trinucleotide
dimensione della ripetizione > 100. I risultati storici dei test clinici sono accettabili
3. Età di insorgenza dei sintomi muscolari DM1 = 12 anni
4. Miotonia clinicamente evidente equivalente a tempo di apertura della mano di almeno 2 secondi secondo il parere dello sperimentatore
5. Forza di presa della mano e forza di dorsiflessione della caviglia media da entrambi i lati = 20° e = 80° percentile previsti per età, sesso e altezza allo screening
6. In grado di completare 10MWT, salita/discesa scale e 5×STS durante lo screening senza l'uso di dispositivi di assistenza come bastoni, deambulatori o ortesi. Durante il test è consentito l'uso di ortesi sottomalleolari e inserti o supporti che non si estendono al di sopra del malleolo
7. Indice di massa corporea (BMI) < 35 kg/m2
8. Se in trattamento con testosterone, a una dose sostitutiva stabile per 30 giorni prima dello screening
Sesso e requisiti contraccettivi/barriera
9. I partecipanti devono accettare di seguire le linee guida contraccettive specificate dal protocollo
10. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o in allattamento
Consenso informato
11. Capace di fornire il consenso informato firmato nel rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo
Altre inclusioni
12. Volontà e capacità del partecipante di rispettare e tollerare le visite programmate, il piano di somministrazione del dosaggio e le valutazioni dello studio, comprese le procedure di biopsia muscolare ad aghi multipli per tutta la durata dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Previous or ongoing medical condition, medical history, physical findings, or laboratory abnormalities that in the opinion of the Investigator could affect safety, make it unlikely that dosing schedule and follow-up will be correctly completed, and/or impair the assessment and interpretation of study results
2. History of major surgical procedure within 12 weeks prior to the start of investigative product administration or an expectation of a major surgical procedure (eg, implantation of cardiac defibrillator) during course of the study
3. History of anaphylaxis
4. History of clinically significant liver disease or ongoing treatment for
liver disease
5. History of clinically significant hematologic disease or have any of the following hematologic results at Screening: platelets or hemoglobin below the lower limit of normal for age and sex.
6. History of clinically significant kidney disease, ongoing treatment for kidney disease (treatment for hypertension is permitted) or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min as calculated with the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Cystatin C
Equation at screening
7. Active malignancy or history within the last 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated
8. Recent history (within previous 12 months) of drug or alcohol abuse
9. Medical condition other than DM1 that would significantly impact ambulation or participation in functional assessments
10. Current insulin-dependent diabetes mellitus or uncontrolled diabetes mellitus, congestive heart failure, symptomatic cardiomyopathy, symptomatic coronary artery disease, multiple sclerosis, or other serious medical illness
11. Second- or third-degree heart block, symptomatic first-degree heart block, atrial flutter, atrial fibrillation, ventricular arrhythmias, pacemakers, implanted defibrillator, or is receiving medication for treatment of cardiac arrhythmia
Prior/Concomitant Therapy
12. Treatment with medications that can improve myotonia within a period of 5 half-lives of the medication prior to performing screening assessments. May include but not limited to mexiletine, phenytoin, carbamazepine, procainamide, disopyramide, ranolazine, flecainide, lamotrigine, nifedipine, acetazolamide, clomipramine, imipramine, amitriptyline, taurine, or quinine.
13. Use of anticoagulant such as warfarin or a direct oral anticoagulant (eg, dabigatran) due to the increased risk of bleeding
14. Current treatment with immunosuppressive therapy Prior/Concurrent Clinical Study Experience
15. Receipt of another investigational drug, biologic agent, or device within 5 half-lives (if known) of the agent, or within 4 months prior to the start of Screening, whichever is longer. Individuals previously treated with oligonucleotide therapies (including small interfering RNA [siRNA]) may be eligible if the last dose of the investigational drug was received = 3 years ago
NOTE: Individuals who have participated in non-interventional, natural history studies are eligible to participate in this study. Ongoing participation in a natural history study is not permitted from the day of first study drug administration until the participant has completed this study.
Diagnostic Assessments
16. ECG with the corrected QT interval by Fridericia's Formula (QTcF) = 450 ms in men and QTc = 460 in women, PR = 240 ms, left bundlebranch block, or a conduction defect, which is clinically significant in the opinion of the Investigator
17. Percent predicted forced vital capacity (FVC) < 50%
Other Exclusions
18. History of tibialis anterior biopsy within 3 months of Day 1 or planning to undergo tibialis anterior biopsies during study period for reasons unrelated to the study
19. Inability, or impaired ability, to complete study procedures and/or complete the study, due to physical or cognitive impairment, in the judgment of the Investigator
20. . |
Condizioni mediche
1. Condizioni mediche precedenti o in corso, anamnesi, reperti fisici o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza, rendere improbabile che il programma di dosaggio e il follow-up vengano completati correttamente e/o compromettere la valutazione e interpretazione dei risultati dello studio
2. Anamnesi di intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane prima dell'inizio della somministrazione del prodotto sperimentale o attesa di un intervento chirurgico maggiore (ad es. impianto di defibrillatore cardiaco) nel corso dello studio
3. Storia dell'anafilassi
4. Storia di malattia epatica clinicamente significativa o trattamento in corso per
malattia del fegato
5. Storia di malattia ematologica clinicamente significativa o presenza di uno qualsiasi dei seguenti risultati ematologici allo screening: piastrine o emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma per età e sesso.
6. Storia di malattia renale clinicamente significativa, trattamento in corso per malattia renale (il trattamento per l'ipertensione è consentito) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min calcolata con la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Cistatina C
Equazione allo screening
7. Neoplasie maligne o storia attiva negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo
8. Storia recente (entro i 12 mesi precedenti) di abuso di droghe o alcol
9. Condizione medica diversa da DM1 che avrebbe un impatto significativo sulla deambulazione o sulla partecipazione alle valutazioni funzionali
10. Diabete mellito insulino-dipendente attuale o diabete mellito non controllato, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia sintomatica, malattia coronarica sintomatica, sclerosi multipla o altre gravi malattie mediche
11. Blocco cardiaco di secondo o terzo grado, blocco cardiaco di primo grado sintomatico, flutter atriale, fibrillazione atriale, aritmie ventricolari, pacemaker, defibrillatore impiantato o sta ricevendo farmaci per il trattamento dell'aritmia cardiaca
Terapia precedente/concomitante
12. Trattamento con farmaci che possono migliorare la miotonia entro un periodo di 5 emivite del farmaco prima di eseguire valutazioni di screening. Possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, mexiletina, fenitoina, carbamazepina, procainamide, disopiramide, ranolazina, flecainide, lamotrigina, nifedipina, acetazolamide, clomipramina, imipramina, amitriptilina, taurina o chinino.
13. Uso di anticoagulanti come il warfarin o un anticoagulante orale diretto (p. es., dabigatran) a causa dell'aumento del rischio di sanguinamento
14. Trattamento attuale con terapia immunosoppressiva Esperienza di studi clinici precedenti/concorrenti
15. Ricezione di un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro 5 emivite (se nota) dell'agente o entro 4 mesi prima dell'inizio dello screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli individui precedentemente trattati con terapie con oligonucleotidi (incluso il piccolo RNA interferente [siRNA]) possono essere idonei se l'ultima dose del farmaco sperimentale è stata ricevuta = 3 anni fa
NOTA: gli individui che hanno partecipato a studi di storia naturale non interventistici possono partecipare a questo studio. La partecipazione in corso a uno studio di storia naturale non è consentita dal giorno della prima somministrazione del farmaco in studio fino al completamento dello studio da parte del partecipante.
Valutazioni diagnostiche
16. ECG con intervallo QT corretto secondo la Formula di Fridericia (QTcF) = 450 ms negli uomini e QTc = 460 nelle donne, PR = 240 ms, blocco di branca sinistra o un difetto di conduzione, che è clinicamente significativo secondo il parere dello sperimentatore
17. Percentuale di capacità vitale forzata (FVC) prevista < 50%
Altre esclusioni
18. Storia... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Number and proportion of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-emergent serious adverse events (TESAEs), TEAEs considered related to study drug, and TEAEs leading to discontinuation from study drug and discontinuation from the study |
| Numero e percentuale di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TESAE), TEAE considerati correlati al farmaco in studio e TEAE che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio e all'interruzione dello studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All visits from screening to end of study. |
| Tutte le visite dallo screening alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in splicing index in skeletal muscle tissue
- Change from baseline in DMPK RNA expression in muscle tissue
- Change from baseline in hand grip relaxation time by a dynamometer
- Change from baseline in Quantitative Myometry Testing (QMT)
- Change from baseline in 10-meter walk/run test (10-MWRT)
- Change from baseline in stair-ascend/descend test
- Change from baseline in 5 times sit to stand (5×STS)
- Change from baseline in 9-Hole Peg Test (9-HPT)
Plasma endpoints
- Maximum observed drug concentration (Cmax)
- Time to maximum concentration (tmax)
- Area under the concentration-time curve (AUC) from hour 0 to the last
measurable concentration (AUCtlast)
- AUC extrapolated to infinity (AUC8)
- Apparent terminal elimination rate constant (¿Z)
- Apparent terminal elimination half-life (t½)
- Plasma clearance (CL)
- Volume of distribution at the terminal phase (Vz), if appropriate
- Volume of distribution at steady state (Vss), if appropriate
Muscle tissue endpoint
-Tissue ASO concentration
- Incidence of antidrug antibodies (ADAs) |
- Modifica rispetto al basale dell'indice di splicing nel tessuto muscolare scheletrico
- Modifica rispetto al basale nell'espressione dell'RNA DMPK nel tessuto muscolare
- Modifica dalla linea di base nel tempo di rilassamento dell'impugnatura mediante un dinamometro
- Modifica rispetto al basale nel test della miometria quantitativa (QMT)
- Cambiamento dalla linea di base nel test di camminata/corsa di 10 metri (10-MWRT)
- Modifica dalla linea di base nel test di salita/discesa scale
- Cambia dalla linea di base in 5 volte da seduto a in piedi (5 × STS)
- Modifica rispetto al basale nel test con peg a 9 buche (9-HPT)
Punti finali del plasma
- Massima concentrazione di farmaco osservata (Cmax)
- Tempo alla massima concentrazione (tmax)
- Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dall'ora 0 all'ultima
concentrazione misurabile (AUCtlast)
- AUC estrapolato all'infinito (AUC8)
- Costante del tasso di eliminazione del terminale apparente (¿Z)
- Emivita di eliminazione terminale apparente (t½)
- Eliminazione del plasma (CL)
- Volume di distribuzione alla fase terminale (Vz), se del caso
- Volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss), se appropriato
Punto finale del tessuto muscolare
-Concentrazione di ASO nei tessuti
- Incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline throughout the study. |
| Dal basale per tutto lo studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aumento della dose seguito da Periodo di trattamento con DYNE-101 e LTE |
| Dose escalation followed by DYNE-101 Treatment Period and LTE |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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