| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy |
| Neoplasias hematológicas en recaída o refractarias |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy |
| Neoplasias hematológicas en recaída o refractarias |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066481 |
| E.1.2 | Term | Hematological malignancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Part A (Dose Escalation Phase):
To determine the safety and tolerability, dose-limiting toxicities (DLTs), maximum tolerated dose (MTD), and recommended Phase 2 dose (RP2D) of oral CA-4948 as monotherapy and in combination with ibrutinib
- Part B (Dose Expansion Phase)
To assess CR rate or ORR of CA-4948 in combination with ibrutinib |
- Parte A (fase de aumento escalonado de la dosis):
Determinar la seguridad, la tolerabilidad, las toxicidades limitantes de la dosis (TLD), la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase II (DRFII) del CA 4948 administrado por vía oral tanto en monoterapia como en combinación con ibrutinib
- Parte B (fase de ampliación de la dosis):
Evaluar la tasa de RC o TRG del CA 4948 en combinación con ibrutinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Part A2: Dose escalation of CA-4948 in combination with ibrutinib. To assess:
- the pharmacokinetic (PK) profile of CA-4948 and ibrutinib
-overall response rate (ORR) following treatment
-duration of response (DOR) following treatment
-disease control rate (DCR) following treatment
-progression-free survival (PFS) following treatment
-overall survival (OS) following treatment
•Part B: Dose expansion cohorts of CA-4948 in combination with ibrutinib.
- To assess DOR following treatment with CA-4948 in combination with ibrutinib
- To assess DCR following treatment with CA-4948 in combination with ibrutinib
- To assess the safety and tolerability of CA-4948 in combination with ibrutinib
- To assess PFS following treatment with CA-4948 in combination with ibrutinib
- To assess OS following treatment with CA-4948 in combination with ibrutinib
-To assess the population PK and estimate blood-brain barrier penetration in central nervous system (CNS) lymphoma patients |
•Parte A2: aumento escalonado de la dosis de CA 4948 en combinación con ibrutinib. Para evaluar tras el tratamiento:
-Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del CA 4948 e ibrutinib-Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) -Evaluar la duración de la respuesta (DR) -Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) -Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) -Evaluar la supervivencia global (SG)
•Parte B: cohortes de ampliación de la dosis de CA 4948 en combinación con ibrutinib. Para evaluar tras el tratamiento con CA 4948 en combinación con ibrutinib:
-Evaluar la DR
-Evaluar la TCE
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad
-Evaluar la SSP
-Evaluar la SG
-Evaluar la FC poblacional y calcular la penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica en pacientes con linfoma del SNC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Part A2
1. Males and females >= 18 years of age
2. Life expectancy of at least 3 months
3. ECOG Performance Status of ≤ 1
4. Diagnosis of histopathologically confirmed B-cell NHL, as per the WHO 2016 classification (Swerdlow et al. 2016). Eligible NHL subtypes include follicular lymphoma, MZL, MCL, DLBCL (including extranodal lymphomas of leg-, testicular-, or not otherwise specified [NOS]-type), and primary or secondary CNS lymphoma. NOTE: Once a dose has been shown not to exceed the MTD in NHL patients, other hematological malignancies can be considered for enrollment in specific malignancies that have been approved by the CSC and Sponsor. Patients with MCL or MZL should meet clinical criteria for requiring treatment of their disease.
5. Relapsed or refractory disease (as defined below) for which patients are ineligible for or have exhausted standard therapeutic options that would be considered standard of care.
a. Relapsed NHL is per Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma and as documented by excisional/incisional biopsy (preferred) or FNA or CNB as PD after a CR, PR, or SD. NOTE: For confirmation of documented relapse during prior treatment, biopsy/FNA of the lymphoma at Screening is recommended but not mandatory.
b.Refractory NHL is defined for all eligible NHL by PD (per Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) during prior treatment or failure to achieve an objective response on prior treatment. NOTE: Biopsy (preferred) or FNA at Screening is recommended but not mandatory.
6.Measurable disease (as defined below):
Defined as CT scan showing at least 1 or more clearly demarcated lymph node(s) with a long axis > 1.5 cm and short axis > 1.0 cm or 1 clearly demarcated extranodal lesion(s) with a long axis > 1.0 cm and short axis > 1.0 cm. All lesions must have a maximum diameter of < 10 cm
7.Must have recovered from toxicity after any prior autologous stem cell transplants or CAR-T cell therapy, and must have disease progression prior to initiation of study treatment
8.Acceptable marrow and organ function at screening as described below:
a. ANC ≥ 1,000/µL*
b. Platelet count ≥ 50,000/µL without transfusion within 1 week prior to start of study treatment*
c. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN or a calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min according to Cockcroft-Gault formula (using actual body weight) or by 24-hour urine collection
d. AST or ALT ≤ 2 × ULN
e. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN or ≤ 3 × ULN in patients with documented Gilbert’s syndrome
*NOTE: For patients with bone marrow involvement of their disease, eligibility will be determined following discussion between Investigator and Medical Monitor
9. Ability to swallow and retain oral medications
10. Negative serum pregnancy test in WOCP
11. WOCP and men who partner with a WOCP must agree to use highly effective contraceptive methods for the duration of the study and for 3 months after the last dose of study treatment.
12. Willing and able to provide written informed consent and comply with the requirements of the trial
13. Creatinine Phosphokinase (CPK) < Grade 2
14. Patients on a cholesterol lowering statin must be on a stable dose with no changes within 3 weeks prior to study start
- Part B. Check protocol for complete list.
5. PCNSL: Failure of at least 1 prior systemic treatment or had inadequate response or intolerance to high-dose methotrexate; DLBCL: failure of 2 prior systemic therapies or have developed adaptive, secondary resistance to ibrutinib (Cohort 4).
6. Relapsed or refractory disease (as defined below):
a. Relapsed is per Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma and as documented by excisional/incisional biopsy (preferred) or FNA or CNB as PD after a CR, PR, or SD. SD should have lasted for ≥ 3 months. Adaptive, secondary resistance: documented progression on ibrutinib after prior response to ibrutinib. NOTE: For confirmation of documented relapse during prior treatment, biopsy/FNA of the lymphoma at Screening is recommended but not mandatory
b. Refractory is defined for all eligible NHL by PD (per Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) during prior treatment or failure to achieve an objective response on prior treatment. NOTE: Biopsy (preferred) or FNA at Screening is recommended but not mandatory
14. Confirmed availability of viable tissue (defined as most recent available archival tumor tissue, or fresh baseline tumor biopsies of lesion with estimated risk of less than 2% for serious complication) for central laboratory testing prior to study dosing |
-Parte A2
1.Hombres y mujeres 18 años.
2.Esperanza de vida de al menos 3 meses.
3.Estado funcional según la escala funcional ECOG ≤1.
4.Diagnóstico de LNH de linfocitos B confirmado mediante un estudio histopatológico conforme a la clasificación de 2016 de la OMS (Swerdlow et al. 2016). Los subtipos de LNH que reúnen los requisitos de selección son, entre otros, el linfoma folicular, el LZM, el LCM, el LDLBG (incluidos linfomas extraganglionares de las piernas, los testículos u otros tipos sin especificar), y el linfoma primario o secundario del SNC. OBSERVACIONES: una vez se demuestre que una dosis no supera la DMT en pacientes con LNH, puede considerarse la inclusión de pacientes con otras neoplasias hematológicas específicas que hayan sido aprobadas por el CSC y el promotor. Los pacientes con LCM o LZM deben reunir los criterios clínicos pertinentes para requerir tratamiento para su enfermedad.
5.Enfermedad recidivante o refractaria (según las definiciones incluidas a continuación) debido a la cual el paciente no puede recibir o ha agotado las opciones de tratamiento habitual que se considerarían el tratamiento de referencia para la afección pertinente.
a.Un LNH recidivante se define como presencia de PE según los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno, o bien PE documentada en una biopsia por excisión/incisión (técnica preferente), una BAAF o una BAG, tras haber presentado una RC, una RP o una EE. OBSERVACIONES: para confirmar una recidiva documentada durante una pauta de tratamiento previa, se recomienda realizar una biopsia/BAAF del linfoma en el momento de la selección, si bien esta prueba no es obligatoria.
b.Un LNH refractario se define, en el caso de todos los LNH que reúnan los requisitos pertinentes, como PE (según los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno) durante un tratamiento previo o el fracaso de un tratamiento previo para conseguir una respuesta objetiva. OBSERVACIONES: se recomienda realizar una biopsia (técnica preferente) o una BAAF en el momento de la selección, si bien esta prueba no es obligatoria.
6.Enfermedad medible (según las siguientes definiciones):
Se define como las imágenes de TC que muestran al menos 1 nódulo linfático bien definido con un eje largo >1,5 cm y un eje corto >1,0 cm o 1 lesión extraganglionar bien definida con un eje largo >1,0 cm y un eje corto >1,0 cm. Todas las lesiones deben tener un diámetro máximo <10 cm.
7.El paciente debe haberse recuperado de toda toxicidad desarrollada tras cualquier trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos o un tratamiento con linfocitos T CAR, y debe presentar signos de progresión de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento del estudio.
8.Función medular y orgánica aceptables en el momento de la selección, conforme a lo descrito a continuación:
a.RAN ≥1 000/µl*.
b.Recuento de plaquetas ≥50.000/µl, sin haber recibido una transfusión en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio*.
c.Concentración sérica de creatinina ≤1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault (utilizando el peso corporal actual) o en orina de 24 horas.
d.Niveles de AST o ALT ≤2 x LSN.
e.Niveles de bilirrubina total ≤1,5 x LSN o ≤3 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado.
*OBSERVACIONES: en el caso de pacientes con afectación medular por la enfermedad, su aptitud para participar en el estudio se determinará tras un debate entre el investigador y el monitor médico.
9.Capacidad para tragar y retener medicación administrada por vía oral.
10.Prueba de embarazo en suero negativa en el caso de MEF.
11.Las MEF y los varones que tengan relaciones con MEF deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.
12.Disposición y capacidad de proporcionar el consentimiento informado por escrito y de cumplir con los requisitos del ensayo.
13.Creatinina fosfoquinasa (CPK) < grado 2
14.Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con una estatina hipolipemiante deberán haber tomado una dosis estable del fármaco sin cambios en las 3 semanas anteriores al inicio del estudio
Parte B Revisar la lista completa en el protocolo.
5. LPSNC: fracaso de al menos 1 tratamiento sistémico previo, o bien respuesta inadecuada o intolerancia a una dosis elevada de metotrexato. LDLBG: fracaso de 2 tratamientos sistémicos previos o desarrollo de una resistencia adaptativa secundaria al ibrutinib (cohorte 4). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
All exclusion criteria are detailed in protocol
1.Patients with active CNS involvement other than PCNSL at study entry are ineligible. Patients with prior CNS disease (leptomeningeal disease or brain metastasis) that has been adequately treated (eg, radiation or intravenous or intrathecal chemotherapy) are permitted, but must have completed such treatment and have no evidence of active CNS disease for at least 4 weeks prior to the first dose of study treatment. Intrathecal chemoprophylaxis to prevent the emergence or recurrence of lymphoma in the CNS is permitted on study during dose expansion only and may be administered per institutional guidelines.
2.Radiotherapy delivered to non-target lesions involving > 25% of bone marrow within 1 week prior to starting study treatment or delivered to target lesions that will be followed on the study (NOTE: prior sites of radiation will be recorded)
3.Exclusion criterion 3 was deleted as of protocol v5.0 (retained here to preserve numbering).
4.Any prior systemic anti-cancer treatment such as chemotherapy, immunomodulatory drug therapy, etc, received within 14 days prior to start of study treatment (with the exception of ibrutinib for Parts A2 and B, which may be continued as part of this study without interruption)
5.Current or planned glucocorticoid therapy, with the following exceptions:
a.Doses ≤ 10 mg/day prednisolone or equivalent is allowed, provided that the steroid dose has been stable or tapering for at least 14 days prior to the first dose of study treatment.
b.Inhaled, intranasal, intra-articular, and topical steroids are permitted.
6.Use of any investigational agent within 21 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to start of study treatment
7.Presence of an acute or chronic toxicity resulting from prior anti-cancer therapy, with the exception of alopecia, that has not resolved to Grade ≤ 1, as determined by NCI CTCAE v4.03, within 7 days prior to start of study treatment unless approved by the Medical Monitor
8.Known allergy or hypersensitivity to any component of the formulation of CA-4948 (or ibrutinib for entry into Parts A2 or B) used in this study
9.Major surgery, other than diagnostic surgery, < 28 days from the start of study treatment; minor surgery < 14 days from the start of study treatment
NOTE: Insertion of a vascular access device is not considered minor surgery.
10.Known to be human immunodeficiency virus positive or have an acquired immunodeficiency syndrome-related illness
11.Hepatitis B virus (HBV) DNA positive or hepatitis C virus (HCV) infection < 6 months prior to start of study treatment unless viral load is undetectable, or HCV with cirrhosis (NOTE: testing required only in patients with history of HBV or history of HCV < 6 months prior to start of study treatment)
12.In patients with a history of HBV, hepatitis B core antibody testing is required and if positive, then hepatitis B DNA testing will be performed and if positive the patient will be excluded.
13.Uncontrolled or severe cardiovascular disease, including myocardial infarction, unstable angina, or atrial fibrillation within 6 months prior to the start of study treatment; New York Heart Association Class II or greater congestive heart failure; serious arrhythmias requiring medication for treatment; clinically significant pericardial disease; cardiac amyloidosis; or QTc with Fridericia’s correction (QTcF) that is unmeasurable or ≥ 480 msec on Screening ECG. NOTE: For QTcF ≥ 480 msec on the Screening ECG, the ECG may be repeated twice at least 24 hours apart; the mean QTcF from the 3 Screening ECGs must be < 480 msec in order to meet eligibility for trial participation.
14.Gastrointestinal disease or disorder that could interfere with the swallowing, oral absorption, or tolerance of study treatment. This includes uncontrolled diarrhea (> 1 watery stool/day), major abdominal surgery, significant bowel obstruction, and/or gastrointestinal diseases that could alter the assessment of PK or safety, including but not limited to irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn’s disease, and hemorrhagic coloproctitis
15.History of other invasive malignancy, unless adequately treated with curative intent and with no known active disease present within 2 years prior to the start of study treatment, provided it is deemed to be at low risk for recurrence by the treating physician. NOTE: These latter conditions include but are not limited to non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ [including superficial bladder cancer and cervical intraepithelial neoplasia], and organ-confined prostate cancer.
16.Concomitant use of drugs with a known risk of causing prolonged QTc and/or Torsades de Pointes or a history of risk factors for Torsades de Pointes (eg, familial long QT syndrome, heart failure, left ventricular hypertrophy). See crediblemeds.org for a list of drugs that may prolong QT by risk category.
17.Pregnant or lactating |
Todos los criterios de exclusion están detallados en el protocolo
1.Los pacientes con afectación activa del SNC distinta al LPSNC al inicio del estudio no pueden participar en el estudio. Los pacientes con antecedentes de una enfermedad del SNC (enfermedad leptomeníngea o metástasis cerebral) tratada de forma adecuada (p. ej., radiación o quimioterapia intravenosa o intratecal) podrán participar en el estudio, pero deben haber completado dicho tratamiento y no presentar pruebas de una enfermedad activa del SNC al menos en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de quimioprofilaxis intratecal para prevenir la aparición o recurrencia del linfoma en el SNC en este estudio únicamente durante la fase de ampliación de la dosis, pudiendo administrarse conforme a las directrices institucionales.
2.Pacientes que hayan recibido radioterapia administrada sobre lesiones no objetivo que afecten a >25 % de la médula ósea en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio o administrada sobre lesiones objetivo que serán objeto de seguimiento en este estudio (OBSERVACIONES: se registrarán los lugares de radiación anteriores).
3.El criterio de exclusión 3 se eliminó a partir de la versión 5.0 del protocolo (se retiene en el presente documento con el fin de mantener la numeración).
4.Uso de cualquier tratamiento antineoplásico sistémico, como quimioterapia, tratamiento farmacológico inmunomodulador, etc., en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (a excepción de ibrutinib durante las partes A2 y B, que podrá continuarse sin interrupción como parte del presente estudio).
5.Tratamiento actual o previsto con glucocorticoides, con las siguientes excepciones:
a.Se permite el uso de dosis ≤10 mg/día de prednisolona o un equivalente, siempre y cuando la dosis del esteroide se haya mantenido estable o se haya reducido de forma gradual al menos en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
b.Se permite el uso de esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos.
6.Uso de cualquier agente en investigación en los 21 días o 5 semividas, lo que sea más corto, anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7.Presencia de una toxicidad aguda o crónica generada por un tratamiento antineoplásico anterior, con la excepción de alopecia que no se haya resuelto a un grado ≤1 según lo establecido por la versión 4.03 de los criterios CTCAE del NCI, en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que lo autorice el monitor médico.
8.Alergia o hipersensibilidad conocida a algún componente de la formulación de CA 4948 (o ibrutinib para la inclusión en las partes A2 o B) utilizada en el presente estudio.
9.Antecedentes de una cirugía mayor sin fines diagnósticos en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de una cirugía menor en los 14 días anteriores al inicio de dicho tratamiento.
OBSERVACIONES: la inserción de un dispositivo de acceso vascular no se considera una cirugía menor.
10.Estado portador conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con una enfermedad relacionada con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11.Positividad para ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que la carga viral de estos virus sea indetectable, o bien VHC asociada a cirrosis (OBSERVACIONES: solo deberán realizarse pruebas de detección en el caso de pacientes que tengan antecedentes de VHB o de VHC en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio).
12.En aquellos pacientes que tengan antecedentes de VHB, deberán realizarse pruebas de detección de anticuerpos frente al antígeno central de la hepatitis B y, en caso de ser positivas, deberá llevarse a cabo un análisis de ADN de la hepatitis B que, en caso de ser positivo, conllevaría la exclusión del paciente del estudio.
13.Enfermedad cardiovascular no controlada o grave, incluido un infarto de miocardio, una angina inestable o fibrilación auricular en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; una insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA, New York Heart Association); arritmias graves que requieran tratamiento farmacológico; enfermedad pericárdica de trascendencia clínica; amiloidosis cardíaca; o un intervalo QT corregido (QTc) con la fórmula de Fridericia (QTcF) no medible o ≥480 ms en el ECG realizado en el momento de la selección. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A (Dose Escalation Phase):
-Incidence of DLTs
-Incidence of adverse events (AEs)
-Clinically significant changes in vital signs and laboratory parameters
-Clinically significant changes from baseline in electrocardiograms (ECGs)
Part B (Dose Expansion Phase):
-CR
-ORR: CR + PR |
Parte A (fase de aumento escalonado de la dosis):
-Incidencia de TLD
-Incidencia de acontecimientos adversos (AA)
-Cambios de trascendencia clínica en las constantes vitales y los parámetros analíticos
-Cambios de trascendencia clínica en los hallazgos de los electrocardiogramas (ECG) con respecto al inicio del estudio
Parte B (fase de ampliación de la dosis):
-RC
-TRG: RC + RP |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: First 21 days after first dose
Part B: there is no defined patient duration period. Permitted to continue until the point of disease progression, intolerable toxicity or withdrawal of consent |
Parte A: 21 días continuos después de la primera dosis
Parte B: no hay un período definido de duración del paciente. Permitido continuar hasta el punto de progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o retiro del consentimiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A (Dose Escalation Phase):
- Maximum observed plasma concentration (Cmax)
-Minimum observed plasma concentration (Tmax)
-Area under the concentration-time curve (AUC)
-Terminal elimination half-life (T1/2)
-ORR: complete response (CR) + partial response (PR)
-Waldenström macroglobulinemia/ lymphoplasmacytic lymphoma (WM/LPL) ORR: CR + PR + very good partial response (VGPR)
-DOR: time from CR or PR to first documentation of relapse, disease progression, or death from any cause
-WM/LPL DOR: time from CR, PR, or VGPR to first documentation of relapse, disease progression, or death from any cause
-DCR: PR + CR + stable disease (SD)
-WM/LPL DCR: CR + PR + VGPR + SD
-PFS: time from date of first dose of study treatment until first documentation of relapse, disease progression, or death from any cause
-OS: time from date of first dose of study treatment until death from any cause
Part B (Dose Expansion Phase):
-DOR: time from CR or PR to first documentation of relapse, disease progression, or death from any cause
-DCR: PR + CR + SD
-Incidence AEs
-Clinically significant changes in vital signs and laboratory parameters
-Clinically significant changes from baseline in ECGs
-PFS: time from date of first dose of study treatment until first documentation of relapse, disease progression, or death from any cause
-OS: time from date of first dose of study treatment until death from any cause
-Population PK parameters
-Blood-brain barrier penetration of CA-4948 at Tmax |
Parte A (fase de aumento escalonado de la dosis):
.Concentración plasmática máxima (Cmáx.) observada
.Concentración plasmática mínima observada (Cmín.)
.Momento tras la administración del fármaco en el que presenta su concentración máxima en suero (Tmáx)
-Área bajo la curva de concentración en función del tiempo (ABC) -
-Semivida terminal (T1/2)
RG: respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)
-Macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocítico (MW/LLP) TRG: RC + RP + respuesta parcial muy buena (RPMB)
-DR: tiempo transcurrido entre la consecución de una RC o RP y la primera documentación de una recidiva, la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
-DR en el caso de MW/LLP: tiempo transcurrido entre la consecución de una RC, RP o RPMB y la primera documentación de una recidiva, la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa
-TCE: RP + RC + enfermedad estable (EE)
-TCE en el caso de MW/LLP: RC + RP + RPMB + EE
-SSP: tiempo transcurrido entre la fecha de administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y la primera documentación de una recidiva, la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
-SG: tiempo transcurrido entre la fecha de administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y la muerte por cualquier causa
Parte B (fase de ampliación de la dosis)
-DR: tiempo transcurrido entre la consecución de una RC o RP y la primera documentación de una recidiva, la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
-TCE: RP + RC + EE.
-Incidencia de AA
-Cambios de trascendencia clínica en las constantes vitales y los parámetros analíticos.
-Cambios de trascendencia clínica en los hallazgos de los ECG con respecto al inicio del estudio.
-SSP: tiempo transcurrido entre la fecha de administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y la primera documentación de una recidiva, la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
-SG: tiempo transcurrido entre la fecha de administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y la muerte por cualquier causa.
-Parámetros FC poblacionales .
-Penetración de la barrera hematoencefálica por parte del CA-4948 en el tiempo máximo (Tmáx) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A: First 21 days after first dose
Part B: there is no defined patient duration period. Permitted to continue until the point of disease progression, intolerable toxicity or withdrawal of consent |
Parte A: 21 días continuos después de la primera dosis
Parte B: no hay un período definido de duración del paciente. Permitido continuar hasta el punto de progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o retiro del consentimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Part A1 is closed |
| Parte A1 está cerrada |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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