| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory B-cell lymphoma |
| Linfoma de células B en recaída o refractario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or refractory B-cell lymphoma |
| Linfoma de células B en recaída o refractario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003900 |
| E.1.2 | Term | B-cell lymphomas NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
- To evaluate the safety of TranspoCART19 cell infusion in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma.
- To determine the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended dose of TranspoCART19 cells in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma.
Phase 2:
- To evaluate the efficacy of TranspoCART19 cell infusion in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma. |
Fase 1:
- Evaluar la seguridad de la infusión de células TranspoCART19 en pacientes con linfoma de células B en recaída o refractario.
- Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada de células TranspoCART19 en pacientes con linfoma de células B en recaída o refractario.
Fase 2:
- Evaluar la eficacia de la infusión de células TranspoCART19 en pacientes con linfoma de células B en recaída o refractario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the duration of response after infusion of TranspoCART19.
- To assess progression-free and overall survival after TranspoCART19 infusion.
- To assess the expansion and persistence of TranspoCART19 cells in peripheral blood after administration.
- To assess adverse events following infusion of TranspoCART19 cells.
- To assess the effect of TranspoCART19 treatment on patients' quality of life.
- Assess the dynamics of disease response by PET (SUVmax, tumour metabolic volume and total lesion glycolysis).
- Identify molecular markers of response by whole exome sequencing analysis of pre-treatment and relapse biopsy samples.
- Follow-up of the tumour mass by liquid biopsy.
- To identify clinical-biological factors associated with response to treatment with TranspoCART19 cells.
- To identify serum biomarkers of TranspoCART19 cell toxicity (CRS/neurological toxicity). |
- Evaluar la duración de la respuesta tras la infusión de TranspoCART19.
- Evaluar la supervivencia libre de progresión y global tras la infusión de TranspoCART19.
- Evaluar la expansión y persistencia de las células TranspoCART19 en sangre periférica tras su administración.
- Evaluar los acontecimientos adversos ocurridos tras la infusión de células TranspoCART19.
- Evaluar el efecto del tratamiento con TranspoCART19 sobre la calidad de vida de los pacientes.
- Evaluar la dinámica de respuesta de la enfermedad mediante PET.
- Identificar marcadores moleculares de respuesta mediante el análisis por secuenciación de exoma completo de las muestras de biopsia previas al tratamiento y a la recaída.
- Realizar un seguimiento de la masa tumoral mediante biopsia líquida.
- Identificar factores clínico-biológicos asociados con la respuesta al tratamiento.
- Indentificar biomarcadores séricos de toxicidad por células TranspoCART19. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients diagnosed with relapsed or refractory B-cell lymphoma who meet the following conditions:
• Diffuse large B-cell lymphoma with relapsed or refractory disease after at least 2 lines of systemic therapy and non-candidate or relapsed after autologous haematopoietic stem cell transplantation. Includes follicular lymphoma grade 3b and lymphomas transformed from any indolent entity, primary mediastinal lymphoma and high-grade B lymphoma (double/triple Hit and high-grade lymphoma NOS).
• Primary diffuse diffuse large B-cell CNS lymphoma refractory or relapsed after 1 or more lines of systemic therapy including a high-dose methotrexate regimen.
• Refractory mantle cell lymphoma with disease or relapsed after at least one line of treatment (including an anthracycline or bendamustine based regimen, anti-CD20 monoclonal antibody and BTKi treatment: ibrutinib, acalabrutinib...).
• Follicular lymphoma (grades 1, 2 or 3a) histologically confirmed in the 6 months prior to screening (and after the last line of treatment received), refractory or relapsed, who have received at least 2 systemic treatment regimens (one of them including an antiCD20 such as rituximab, obinutuzumab). Post-transplant relapsed patients and patients with follicular lymphoma after one line of if they are POD24 or meet GELF criteria for treatment (see Annex II) may be included.
• Marginal lymphoma, including splenic, nodal and MALT, histologically confirmed within 6 months prior to screening (and after the last line of treatment), refractory or relapsed, having received at least 2 systemic treatment regimens (one of them including an antiCD20 rituximab, obinutuzumab and an alkylating agent, or relapsed after autologous transplantation.
2. Age over 18 years and under 80 years.
3. Functional status ECOG 0-1. Patients with ECOG 2 may be included if motivated by haematological disease (Annex III).
4. Adequate bone marrow haematopoietic reserve.
5. Life expectancy of at least 2 months.
6. Adequate venous access for lymphapheresis. Absence of contraindications for the procedure.
7. Signature of informed consent (patient or legal guardian). |
1. Pacientes con diagnóstico de linfoma de células B en recaída o refractario que cumplan con las siguientes condiciones:
• Linfoma difuso de células grandes B con enfermedad en recaída o refractaria tras al menos 2 líneas de tratamiento sistémico y no candidato o en recaída tras trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Incluye linfoma folicular grado 3b y linfomas trasformados desde cualquier entidad indolente, linfoma mediastínico primario y linfoma B de alto grado (doble / triple Hit y linfoma de alto grado NOS).
• Linfoma difuso de células grandes B primario del SNC refractarios o en recaída tras 1 ó más líneas de tratamiento sistémico incluyendo un esquema con methotrexate a altas dosis.
• Linfoma de células del manto refractario con enfermedad o en recaída tras al menos una línea de tratamiento (incluyendo un régimen basado en antraciclina o bendamustina, anticuerpo monoclonal anti-CD20 y tratamiento con BTKi: ibrutinib, acalabrutinib…).
• Linfoma folicular (grados 1, 2 o 3a) histológicamente confirmado en los 6 meses previos al screening (y tras última línea de tratamiento recibido), refractario o en recaída, que ha recibido al menos 2 esquemas de tratamiento sistémico (uno de ellos incluyendo un antiCD20 tipo rituximab, obinutuzumab). Podrán incluirse pacientes en recaída post-trasplante y pacientes con linfoma folicular tras una línea de si son POD24 o cumplen criterios GELF de tratamiento (ver Anexo II).
• Linfoma marginal, incluyendo esplénico, nodal y MALT, histológicamente confirmado en los 6 meses previos al screening (y tras la última línea de tratamiento), refractario o en recaída, que ha recibido al menos 2 esquemas de tratamiento sistémico (uno de ellos incluyendo un antiCD20 tipo rituximab, obinutuzumab y un agente alquilante, o en recaída tras trasplante autólogo.
2. Edad superior a 18 años e inferior a 80 años.
3. Estado funcional ECOG 0-1. Podrán ser incluidos pacientes con ECOG 2, si viene motivado por la enfermedad hematológica (Anexo III).
4. Adecuada reserva hematopoyética medular.
5. Esperanza de vida de al menos 2 meses.
6. Acceso venoso adecuado para realizar una linfoaféresis. Ausencia de contraindicaciones para la misma.
7. Firma del consentimiento informado (paciente o tutor legal). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Patients who may benefit from other approved therapeutic options.
2) Treatment with any experimental or non-marketed substance in the four weeks prior to recruitment, or actively participating in another therapeutic clinical trial.
3) Diagnosis of another neoplasm, past or present. Patients in complete remission for more than 3 years, or with a history of non-melanoma skin cancer or completely resected carcinoma in situ may be included.
4) Early relapse after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (less than 3 months for lymphapheresis, less than 6 months for TranspoCART19 infusion) or patients on active immunosuppressive treatment for graft-versus-host disease (corticosteroids or other systemic immunosuppressants).
5) Active infection requiring systemic medical treatment.
6) HIV infection.
7) Concurrent and uncontrolled medical illnesses including cardiac, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological or psychiatric illnesses that in the opinion of the investigator pose a risk to the patient.
8) Positive serology for hepatitis B, defined as a positive test for HBsAg. In addition, if the patient is HBsAg negative but has anti-HBc antibodies, a hepatitis B virus DNA test will be required, and if the result is positive, the patient will be excluded.
9) Positive serology for hepatitis C, defined as a positive test for anti-HCV antibodies that is confirmed by RIBA.
10) Severe organ impairment, defined as cardiac ejection fraction <40%; DLCO <40%; calculated glomerular filtration rate <30 ml/min; baseline O2 saturation <92%; bilirubin > 2 times upper limit of normal (unless due to Gilbert's syndrome) or transaminases > 2.5 upper limit of normal.
11) Pregnant or lactating women. Women of childbearing age should have a negative pregnancy test in the screening phase.
12) Women of childbearing age, including those whose last menstrual cycle was in the year prior to screening, who are unable or unwilling to use highly effective contraception* from the start of the study until the end of the study.
13) Men who are unable or unwilling to use highly effective methods of contraception* from the start of the study until the end of the study.
14) Need to take chronic glucocorticoids in doses higher than 10 mg/day of prednisone (or equivalent) or other chronic immunosuppressants.
15) Previously received CAR-T antiCD19 therapy. Previous treatment with other antiCD19 strategies is allowed, provided that CD19 expression has been confirmed in the tumour biopsy. |
1) Pacientes que puedan beneficiarse de otras opciones terapéuticas aprobadas.
2) Tratamiento con cualquier sustancia experimental o no comercializada en las cuatro semanas previas al reclutamiento, o que esté participando activamente en otro ensayo clínico terapéutico.
3) Diagnóstico de otra neoplasia, pasada o actual. Podrán incluirse pacientes que lleven en remisión completa más de 3 años, o con antecedentes de cáncer cutáneo no melanoma o carcinoma in situ resecado completamente.
4) Recaída precoz tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (menos de 3 meses para la linfoaféresis, menos de 6 meses para la infusión de TranspoCART19) o pacientes que estén en tratamiento inmunosupresor activo por enfermedad injerto contra huésped (corticoides u otros inmunosupresores sistémicos).
5) Infección activa que requiere tratamiento médico sistémico.
6) Infección por VIH.
7) Enfermedades médicas concurrentes e incontroladas incluyendo enfermedades cardiacas, renales, hepáticas, gastrointestinales, endocrinas, pulmonares, neurológicas o psiquiátricas que en opinión del investigador supongan un riesgo para el paciente.
8) Serología positiva para hepatitis B, definida como prueba positiva para HBsAg. Además, si el paciente es HBsAg negativo pero tiene anticuerpos anti-HBc será necesario realizar un test de ADN del virus de la hepatitis B, y si el resultado es positivo el paciente será excluído.
9) Serología positiva para hepatitis C, definida como prueba positiva para anticuerpos anti- VHC que se confirma mediante RIBA.
10) Afectación orgánica grave, definida como fracción de eyección cardíaca <40%; DLCO <40%; filtrado glomerular calculado <30 ml/min; saturación de O2 basal <92%; bilirrubina > 2 veces el límite superior de la normalidad (a menos que se deba a un síndrome de Gilbert) o transaminasas > 2.5 el límite superior de la normalidad.
11) Mujeres embarazadas o lactando. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo negativa en la fase de screening.
12) Mujeres en edad fértil, incluyendo aquellas cuyo último ciclo menstrual fue en el año previo al cribado, que no puedan o no deseen emplear métodos anticonceptivos altamente eficaces* desde el inicio del estudio hasta la finalización del mismo.
13) Varones que no puedan o no deseen emplear métodos anticonceptivos altamente eficaces* desde el inicio del estudio hasta la finalización del mismo.
14) Necesidad de tomar glucocorticoides de manera crónica en dosis superior a 10 mg/día de prednisona (o equivalentes) u otros inmunosupresores crónicos.
15) Haber recibido previamente terapia CAR-T antiCD19. Se permite el tratamiento previo con otras estrategias antiCD19, siempre previa confirmación de expresión de CD19 en la biopsia tumoral. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
Determine the Maximum Tolerated Dose and assess the safety of TranspoCART19 cell infusion based on the following parameters:
- Rate of patients developing cytokine release syndrome and/or neurological toxicity in the first month after administration of TranspoCART19, according to the criteria and grading defined in the international consensus document (Lee, Santomasso et al. 2019). In addition, the number of investigational drug-related grade III/IV adverse events at 1 month and 3 months will be assessed using the CTC (Common Toxicity Criteria) version 5.0.
Phase 2:
Determine the efficacy of TranspoCART19 cell infusion based on the following parameters:
- Best response rate achieved within 3 months after infusion (overall and complete). The Lugano Criteria will be used. |
Fase 1:
Determinar la Dosis Máxima Tolerada y evaluar la seguridad de la infusión de células TranspoCART19 en base a los siguientes parámetros:
- Tasa de pacientes que desarrollan un síndrome de liberación de citocinas y/o toxicidad neurológica en el primer mes tras la administración del TranspoCART19, según los criterios y gradación definida en el documento de consenso internacional (Lee, Santomasso et al. 2019). Además, se evaluará el número de acontecimientos adversos grados III / IV relacionados con el fármaco en investigación al mes y a los 3 meses empleando los CTC (Common Toxicity Criteria) versión 5.0.
Fase 2:
Determinar la eficacia de la infusión de células TranspoCART19 en base a los siguientes parámetros:
- Tasa de mejor respuesta alcanzada durante los 3 meses tras la infusión (globales y completas). Se emplearán los Criterios de Lugano, |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 month and 3 month. |
| 1 mes y 3 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Procedure-related mortality (PRM) at 1 and 3 months, defined as any death not directly caused by lymphoma. For the estimation of MRP, disease relapse or progression will be considered as a competing event.
- Assessment of toxicity at 1 and 3 months, defined as number of grade II-IV adverse events using the CTC (Common Toxicity Criteria) version 5.0.
- Toxicity assessment at 1 and 3 years, defined as number of grade III-IV adverse events using the CTC (Common Toxicity Criteria) version 5.0..
- Response rate (overall and complete) at one month, three months and one year. The Lugano criteria will be used.
- Best response rate achieved (overall and complete). The Lugano criteria will be used.
- Duration time of the overall response and of the complete response.
- Progression-free survival (PFS) at 1 and 2 years post-procedure, defined as the time between TranspoCART19 infusion and disease progression or death. Patients alive and in complete remission will be censored at the time of last follow-up.
- Overall survival (OS) at 1 and 2 years, defined as the time between TranspoCART19 infusion and death of the patient from any cause. Living patients will be censored at the time of last follow-up.
- In vivo survival of TranspoCART19 cells in peripheral blood, which will be determined by flow cytometry on a weekly basis for the first month, monthly for the first 6 months and quarterly thereafter until 2 years after infusion.
- Quality of life of the patients included, assessed by means of a questionnaire to be completed by patients or their legal guardians prior to treatment, at 3 and 6 months and one year after infusion. |
- Mortalidad relacionada con el procedimiento (MRP) al mes y a los 3 meses, definida como cualquier fallecimiento no causado directamente por el linfoma. Para la estimación de la MRP se considerará la recaída o progresión de la enfermedad como un evento competitivo.
- Evaluación de la toxicidad al mes y a los 3 meses, definida como número de acontecimientos adversos grado II-IV empleando los CTC (Common Toxicity Criteria) versión 5.0.
- Evaluación de la toxicidad al año y a los 3 años, definida como número de acontecimientos adversos grado III-IV empleando los CTC (Common Toxicity Criteria) versión 5.0.
- Tasa de respuestas (globales y completas) al mes, a los tres meses y al año. Se emplearán los criterios de Lugano.
- Tasa de mejor respuesta alcanzada (global y completa). Se emplearán los criterios de Lugano.
- Tiempo de duración de la respuesta global y de la respuesta completa.
- Supervivencia libre de progresión (SLP) al año y a los 2 años del procedimiento, definida como el tiempo transcurrido entre la infusión de TranspoCART19 y la progresión de la enfermedad o la muerte. Los pacientes vivos y en remisión completa serán censurados en el momento del último seguimiento.
- Supervivencia global (SG) al año y a los 2 años, definida como el tiempo transcurrido entre la infusión de TranspoCART19 y el fallecimiento del paciente por cualquier causa. Los pacientes vivos serán censurados en el momento del último seguimiento.
- Supervivencia in vivo de las células TranspoCART19 en sangre periférica, lo que se determinará mediante citometría de flujo con periodicidad semanal durante el primer mes, mensual en los primeros 6 meses y posteriormente trimestralmente hasta cumplir 2 años de la infusión.
- Calidad de vida de los pacientes incluidos, evaluada mediante un cuestionario que cumplimentarán los pacientes o sus tutores legales previo al tratamiento, a los 3 y 6 meses y al año de la infusión. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From 1 month to 3 years. |
| Desde 1 mes hasta 3 años. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente tratado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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