| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of ischemic stroke in patients post acute non-cardioembolic ischemic stroke or high-risk transient ischemic attack |
| Prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti incorsi in un ictus ischemico non cardioembolico acuto o in un attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of ischemic stroke in people after such a stroke due to a blood clot that formed outside the heart (non-cardioembolic) and travelled to the brain, or after temporary stroke-like symptoms |
| Prevenzione dell'ictus ischemico nelle persone colpite da un ictus dovuto a un coagulo di sangue formatosi al di fuori del cuore e giunto al cervello, o dopo sintomi temporanei simili all'ictus. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy
To evaluate whether the oral FXIa inhibitor asundexian is superior to placebo on top of background antiplatelet therapy in reducing ischemic stroke in patients after an acute non-cardioembolic ischemic stroke or high-risk Transient ischemic attack (TIA)
Safety
To compare the incidence of International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) major bleeding for asundexian and placebo on top of antiplatelet therapy in patients after an acute noncardioembolic ischemic stroke or high-risk TIA |
Efficacia
Valutare se l’inibitore orale dell’FXIa asundexian sia superiore al placebo, in aggiunta alla terapia antiaggregante piastrinica di base, nella riduzione degli ictus ischemici nei pazienti incorsi in un ictus ischemico non cardioembolico acuto o in un TIA ad alto rischio
Sicurezza
Confrontare l’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo la classificazione ISTH con asundexian e il placebo, in aggiunta alla terapia antiaggregante piastrinica, nei pazienti incorsi in un ictus ischemico non cardioembolico acuto o in un TIA ad alto rischio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy
To evaluate whether asundexian is superior to placebo on top of antiplatelet therapy in reducing the occurrence of composite and individual efficacy endpoints
Safety
To compare asundexian and placebo on top of antiplatelet therapy with respect to individual bleeding endpoints
Net clinical benefit
To further compare the benefit and risk of and placebo with respect to a composite of efficacy and safety endpoints |
Efficacia
Valutare se asundexian sia superiore al placebo, in aggiunta alla terapia antiaggregante piastrinica, nella riduzione degli endpoint compositi e dei singoli endpoint di efficacia
Sicurezza
Confrontare asundexian e il placebo, in aggiunta alla terapia antiaggregante piastrinica, per quanto riguarda i singoli endpoint di sanguinamento
Beneficio clinico netto
Confrontare in modo più approfondito il beneficio e il rischio di asundexian e del placebo per quanto riguarda un composito di endpoint di efficacia e di sicurezza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Magnetic resonance imaging (MRI) Sub-study: to correlate baseline MRI findings with future events (e.g. covert brain infarction, recurrent strokes, intracranial bleeding), identify asundexian responders, further
characterize the study population by MRI and add additional safety information on the asundexian 50 mg dose (to the Phase 2 study).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di risonanza magnetica (MRI): per correlare i risultati della MRI al basale con eventi futuri (ad es. infarto cerebrale occulto, ictus ricorrenti, emorragia intracranica), identificare i responder ad asundexian, caratterizzare ulteriormente la popolazione dello studio mediante MRI e aggiungere ulteriori informazioni sulla sicurezza della dose di asundexian 50 mg (allo studio di Fase 2).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants must be = 18 years of age
2. Acute non-cardioembolic stroke or high-risk TIA
3. Systemic or cerebrovascular atherosclerosis or acute non-lacunar infarct |
1. Età maggiore o uguale a 18 anni (o all’età del consenso legale secondo le leggi locali) al momento della firma del consenso informato.
2. Partecipanti con deficit neurologico a insorgenza acuta riconducibile a ischemia cerebrale focale non cardioembolica dovuta a:
• Ictus ischemico non cardioembolico con punteggio =15 nella National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) al momento della randomizzazione e:
o Segni e sintomi persistenti di ictus di durata =24 ore OPPURE
o Infarto cerebrale ischemico acuto documentato mediante risonanza magnetica (RM; di diffusione [DWI]), tomografia computerizzata (TC) standard o TC perfusionale che potrebbe spiegare la presentazione clinica.
OPPURE
• Attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio con risoluzione completa dei sintomi entro 24 ore e punteggio ABCD2 = 6 con neuroimaging negativo (TC o RM) per ischemia acuta.
3. Tutti i partecipanti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri a - c:
a. Aterosclerosi cerebrovascolare definita come imaging vascolare (angio-TC, angio-RM, ecografia, angiografia a sottrazione digitale [DSA]) che evidenzia placca aterosclerotica con interessamento delle arterie cerebrali intracraniche o extracraniche o dell’arco aortico ,
OPPURE
b. Anamnesi clinica di aterosclerosi:
i. Coronaropatia (CAD) o infarto miocardico acuto (IMA) con malattia aterosclerotica coronarica documentata, precedente bypass aortocoronarico (CABG) o precedente intervento coronarico percutaneo (PCI)
ii. Arteriopatia periferica (PAD) che necessita di precedente intervento chirurgico di bypass o rivascolarizzazione mediante angioplastica transluminale percutanea, amputazione dell’arto o del piede per vasculopatia arteriosa (ossia trauma escluso) OPPURE anamnesi di claudicatio intermittens e uno o più dei seguenti fattori: 1) rapporto tra la pressione arteriosa (PA) a livello della caviglia e a livello del braccio <0,90 oppure 2) stenosi documentata delle arterie periferiche
iii. Stenosi carotidea =50% o precedente rivascolarizzazione carotidea
iv. Placca aortica documentata,
OPPURE
c. Imaging cerebrale che evidenzia infarto non lacunare acuto (TC, TC perfusionale o RM DWI) definito come in sede corticale e/o di dimensioni >20 mm per la DWI e >15 mm per la TC.
4. Se non viene documentato alcun infarto cerebrale prima della randomizzazione (in caso cioè di diagnosi clinica di ictus o TIA con imaging negativo), deve essere presente almeno una delle seguenti condizioni che non possa essere spiegata diversamente e che sia correlata all’evento di ictus ischemico acuto/TIA: deficit motori, deficit del linguaggio (afasia/disartria), deficit visivi (emianopsia) e/o non consapevolezza del proprio stato di malattia (anosognosia). Pertanto, i pazienti con capogiri/vertigini isolati o intorpidimento isolato sono da considerarsi non idonei.
5. Imaging cerebrale (TC o RM) prima della randomizzazione che esclude un ictus emorragico o un’altra patologia che potrebbe spiegare i sintomi (ad es. tumore cerebrale, ascesso)
6. Programma di prevenzione secondaria degli ictus/TIA con singola o doppia terapia antiaggregante comprendente acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, cilostazolo e dipiridamolo e in linea con le linee guida locali.
7. Possibilità di randomizzazione nelle 72 ore successive all’insorgenza dei sintomi dell’evento di riferimento (o all’ultimo momento noto in cui i pazienti risultavano senza sintomi in caso di ictus al risveglio).
NOTA: in caso di terapia endovascolare (trombectomia meccanica) e/o trombolisi, la randomizzazione può avvenire solo >24 ore dopo la terapia endovascolare e, in caso di trombolisi, solamente dopo 24 ore e dopo aver eseguito un esame standard di imaging clinico post-trombolisi per escludere la presenza di emorragie.
8. Sesso maschile o femminile
L’utilizzo di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere conforme alle normative locali in materia di metodi contraccettivi per i partecipanti degli studi clinici.
• Partecipanti di sesso maschile: non è necessario adottare misure per partecipare allo studio
• Partecipanti di sesso femminile: le pazienti di sesso femminile possono partecipare a condizione che non siano in gravidanza e non allattino al seno e che si applichi una delle seguenti condizioni:
• donne non potenzialmente fertili (WONCBP), secondo la definizione riportata nell’Appendice 4
OPPURE
• donne potenzialmente fertili (WOCBP) che utilizzano un metodo contraccettivo con efficacia elevata e una percentuale di fallimento <1%, come descritto nell’Appendice 4, nel periodo di assunzione dell’intervento in studio e per almeno 4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose dell’intervento in studio. Lo sperimentatore deve valutare il rischio di fallimento del metodo contraccettivo (ad es. per mancato rispetto delle istruzioni o inizio recente del trattamento) relativamente alla prima dose dell’intervento in studio.
(...) per il resto dei CRITERI INCLUSIONE si romanda al Protocollo integrale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Ischemic stroke = 7 days before the index stroke event
2. Index stroke following procedures or strokes due to other rare causes
3. History of atrial fibrillation/flutter, left ventricular thrombus, mechanic valve or other cardioembolic source of stroke requiring anticoagulation |
1. Ictus ischemico recente nei 7 giorni precedenti l’ictus di riferimento
2. Ictus (evento di riferimento) a seguito di procedure (ad es. impianto di valvola aortica transcatetere [TAVI], CABG) o ictus dovuti ad altre cause rare (ad es. endocardite batterica, dissecazioni di arterie vertebrali)
3. Punteggio premorboso (prima dell’evento di riferimento) noto =4 nella scala di Rankin modificata (mRS)
4. Disfagia con incapacità di deglutire il farmaco in studio in sicurezza al momento della randomizzazione
5. Anamnesi di fibrillazione/flutter atriale, trombo ventricolare sinistro, valvola meccanica o altra origine cardioembolica dell’ictus che necessita di terapia anticoagulante
6. Ipertensione non controllata prolungata dopo l’evento di ictus/TIA di riferimento
7. Malformazione vascolare cerebrale nota ad alto rischio di sanguinamento (eccetto cavernoma isolato, aneurisma trattato e messo in sicurezza o aneurisma di diametro <5 mm)
8. Sanguinamento non banale in atto (compresa trasformazione emorragica in forma di ematoma parenchimale di tipo 1 [PH1] o di tipo 2 [PH2] dell’ictus di riferimento, se nota prima della randomizzazione4), disturbo emorragico cronico noto (ad es. malattia di von Willebrand), anamnesi di emorragia intracranica non traumatica (non comprende microsanguinamenti cerebrali o trasformazione emorragica asintomatica di un ictus ischemico), altro sanguinamento maggiore non traumatico o sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo negli ultimi 6 mesi precedenti alla randomizzazione
9. Epatopatia significativa nota (ad es. epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi o segni di coagulopatia) o insufficienza epatica nota di classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh al momento della randomizzazione
10. Malattia renale allo stadio terminale che necessita di dialisi o con inizio della dialisi previsto nei 12 mesi successivi
11. Intervento di chirurgia maggiore negli ultimi 30 giorni precedenti alla randomizzazione
12. Allergia, intolleranza o ipersensibilità nota all’intervento in studio (asundexian o eccipienti)
13. Utilizzo concomitante o programmato oppure necessità prevista di:
• Terapia anticoagulante orale
• Terapia anticoagulante a dosaggio pieno e/o a lungo termine con eparina/eparina a basso peso molecolare (EBPM) durante la conduzione dello studio
• Terapia cronica (per più di 4 settimane consecutive) con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) durante la conduzione dello studio
• Uso combinato di induttori potenti/moderati della glicoproteina P (P-gp) e del CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni7, in concomitanza e nei 14 giorni (o almeno nelle cinque emivite del principio attivo, facendo valere il periodo più lungo) precedenti alla randomizzazione
• Uso combinato di inibitori potenti della P-gp e del CYP3A4, ad esempio inibitori della proteasi contro il virus dell’immunodeficienza umana, agenti antimicotici azolici utilizzati sistematicamente (ad es. ketoconazolo), claritromicina, nefazodone , in concomitanza e nei 14 giorni (o almeno nelle cinque emivite del principio attivo, facendo valere il periodo più lungo) precedenti alla randomizzazione
• Fitoterapici o rimedi della medicina tradizionale e/o integratori con effetto anticoagulante e/o antiaggregante noto (verrà fornito separatamente un elenco di quelli usati più frequentemente).
14. Partecipazione precedente (entro 30 giorni dalla randomizzazione o 5 emivite del farmaco sperimentale, facendo valere il periodo più lungo) o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali o dispositivi medici sperimentali. È consentita la partecipazione a studi di registrazione e osservazionali.
15. Impossibilità di iniziare l’assunzione dell’intervento in studio entro 4 ore dalla randomizzazione
16. Attuale abuso di alcol e/o sostanze illecite noto che può interferire con la sicurezza e/o la compliance del partecipante, a discrezione dello sperimentatore
17. Stretta relazione con il centro di sperimentazione, ad esempio parente stretto dello sperimentatore o persona legata all’organizzazione (ad es. dipendente o studente presso il centro di sperimentazione o il promotore)
18. Qualsiasi altro dato anamnestico, condizione, terapia o malattia intercorrente non controllata che renda il partecipante non idoneo allo studio (ad es. mancata compliance) o comunque vulnerabile (ad es. partecipante in custodia per ordine di autorità o tribunali), oppure aspettativa di vita <12 mesi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Time to first occurrence of ischemic stroke
2. Time to first occurrence of ISTH major bleeding |
1. Tempo fino alla prima occorrenza di Ictus ischemico
2. empo fino alla prima occorrenza di Sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 31 months |
| Fino a 31 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first occurrence of all strokes (ischemic and hemorrhagic)
2. Time to first occurrence of composite of Cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) or stroke
3. Time to first occurrence of composite of all-cause mortality, MI or stroke
4. Time to first occurrence of disabling stroke (mRS =3 at 90 days)
5. Time to first occurrence of all-cause mortality
6. Time to first occurrence of transient ischemic attack (TIA)
7. Time to first occurrence of composite of ISTH major or clinically relevant non-major bleeding
8. Time to first occurrence of ISTH clinically relevant non-major bleeding
9. Time to first occurrence of symptomatic intracranial hemorrhage
10. Time to first occurrence of hemorrhagic stroke
11. Time to first occurrence of fatal bleeding
12. Time to first occurrence of minor bleeding
13. Time to first occurrence of composite of ischemic stroke or ISTH major bleeding
14. Time to first occurrence of composite of CV death, all stroke, MI or ISTH major bleeding
15. Time to first occurrence of composite of all-cause mortality, disabling stroke, fatal bleeding, symptomatic intracranial hemorrhage |
• Tutti gli ictus (ischemici ed emorragici)*
• Variabile composita: morte CV, IM o ictus*
• Variabile composita: mortalità per qualsiasi causa, IM o ictus*
• Ictus invalidante (mRS =3 a 90 giorni)*
• Mortalità per qualsiasi causa*
• Attacco ischemico transitorio (TIA)*
• Variabile composita: sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo la classificazione ISTH*
• Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH*
• Emorragia intracranica sintomatica*
• Ictus emorragico*
• Sanguinamento fatale*
• Sanguinamento minore*
• Variabile composita: ictus ischemico o sanguinamento maggiore secondo la classificazione ISTH*
• Variabile composita: morte CV, tutti gli ictus, IM o sanguinamento maggiore secondo la classificazione ISTH*
• Variabile composita: mortalità per qualsiasi causa, ictus invalidante, sanguinamento fatale, emorragia intracranica sintomatica* |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 31 months |
| fino a 31 msi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 289 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Finland |
| France |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Norway |
| Portugal |
| Slovakia |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study globally (LVLS). |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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