E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Myelodysplastic syndrome/Myeloproliferative Neoplasm Overlap Syndromes |
Síndromes de superposición mielodisplasia/neoplasia mieloproliferativa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Myelodysplastic syndrome/Myeloproliferative Neoplasm Overlap Syndromes |
Síndromes de superposición mielodisplasia/neoplasia mieloproliferativa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10077465 |
E.1.2 | Term | Myeloproliferative neoplasm |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028533 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1: To characterize the DLTs of each novel oral targeted agent in combination with oral ASTX727 in order to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) and schedule.
Phase 2: To test whether the overall response to each novel ASTX727 combination therapy in MDS/MPN patients is sufficiently high to warrant further investigation in more definitive trials. |
Fase I: Describir las TLD de cada fármaco selectivo novedoso en combinación con ASTX727 por vía oral para determinar la DRF2 y la pauta.
Fase II: Analizar si la respuesta global a cada tratamiento combinado con ASTX727 en pacientes con SMD/NMP es suficientemente elevada como para justificar que se prosiga investigando en ensayos más concluyentes. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To expand the safety analysis of each treatment combination in MDS/MPN patients. To assess the morphologic bone marrow response in MDS/MPN patients treated on each Arm of the study. To estimate the effect of each treatment combination on patient survival To test the applicability of the proposed MDS/MPN IWG response criteria across multiple Arms of this study. |
Ampliar el análisis de la seguridad de cada tratamiento combinado en pacientes con SMD/NMP. Evaluar la respuesta medular morfológica en pacientes con SMD/NMP tratados en cada grupo del estudio. Estimar el efecto de cada tratamiento combinado en la supervivencia de los pacientes. Analizar la aplicabilidad de los criterios de respuesta propuestos del IWG para el SMD/NMP en múltiples grupos de este estudio. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be ≥ 18 years of age at the time of signing the ICF; must voluntarily sign an ICF; and must be willing and able to meet all study requirements. 2. Must have morphologically confirmed diagnosis of MDS/MPN, excluding JMML, in accordance with WHO (2016) diagnostic criteria. 3. Treatment-naïve patients (patients who have had no prior disease-modifying therapy) may enroll in any AM-001 Arm that is open to accrual in phase 1 or phase 2. Treatment-naïve patients may have received recombinant erythropoietin, danazol, hydroxyurea or anagrelide, which are not considered to be disease-modifying therapy for the purpose of this study. 4. After an appropriate wash-out period, patients who have failed (or were intolerant to) prior therapy with a regimen(s) containing a DNMTi may enroll in any Arm in phase 1b or any Arm which has met the criterion of the first Simon’s Stage and are open to accrual in the second Simon’s Stage in phase 2. Except in the first stage of the phase 2, there are no limits on number of prior therapies if the patient meets all other eligibility criteria. Previously treated patients include: • Patients treated with DNMTi therapy prior to enrollment in AM-001 who failed to achieve a complete remission, per the MDS/MPN IWG response criteria, after at least 4 cycles of DNMTi therapy; • Patients enrolled in AM-001, or patients treated off-study with a regimen containing a DNMTi, who have definitive disease progression as defined in the protocol after at least 2 cycles of the prior therapy—this includes patients who fail to achieve a response with clearly progressive disease and patients who achieve an initial response who then lose that response; • Patients enrolled in AM-001 who have SD as best response at the second response evaluation after 6 cycles of the prior AM-001 therapy; • Patients treated on AM-001 who had and recovered from an AE that precludes further therapy on that Arm; after recovery from a toxicity that is likely to be related to ASTX727, enrollment in another AM-001 Arm may occur provided that dose modifications are made as appropriate. 5. Must be willing to undergo bone marrow biopsy with aspiration during screening and bone marrow aspiration with tissue collection for disease assessment and correlative studies periodically throughout the trial. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2. 7. Life expectancy of at least 3 months, as assessed by the treating physician. 8. For previously treated patients, recovery to ≤ Grade 1 or baseline of any toxicities due to prior systemic treatments, excluding alopecia. 9. Must have adequate hepatic and renal function during screening as demonstrated by: • ALT (SGPT) and AST (SGOT) ≤3x the institutional upper limit of normal (ULN); • Total bilirubin ≤1.5x ULN or ≤2x ULN, if upon judgment of the treating investigator the elevated bilirubin is due to extramedullary hematopoiesis related to the underlying MDS/MPN or to Gilbert’s disease; • Creatinine < 1.5x ULN or estimated creatinine clearance (eCCR) >/=40 ml/min/1.73m2. Patients must have eCCR >/= 60ml/min/1.73m2 to enter into the INCB59872 arm. eCCR may be calculated using the standard institutional formula. The estimation tool/formula employed and result must be declared in the CRF. |
1. Debe tener ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el Formulario de consentimiento informado (FCI); debe firmar voluntariamente un FCI; y debe desear y poder cumplir todos los requisitos del estudio. 2. Debe tener un diagnóstico de SMD/NMP confirmado morfológicamente, excluida la LMMJ, de acuerdo con los criterios diagnósticos de la OMS (2016). 3. Los pacientes que no han recibido tratamiento previamente (aquellos que no han recibido con anterioridad un tratamiento modificador de la enfermedad) pueden ser incluidos en cualquier grupo de AM-001 que esté abierto a la inclusión de pacientes en la fase I o la fase II. Los pacientes que no han recibido tratamiento previamente pueden haber recibido eritropoyetina recombinante, danazol, hidroxiurea o anagrelida, que no se consideran tratamientos modificadores de la enfermedad a los efectos de este estudio. 4. Después de un período adecuado de reposo farmacológico, los pacientes en quienes fracasó (o que no toleraron) un tratamiento previo con uno o más regímenes que contenían un DNMTi pueden ser inscritos en cualquier grupo de la fase Ib o cualquier grupo que haya cumplido el criterio de la primera etapa de Simon y esté abierto a la inclusión de pacientes en la segunda etapa de Simon en la fase II (Figura 3). A excepción de la primera etapa de la fase II, no hay límites en el número de tratamientos previos si el paciente cumple todos los demás criterios de selección. Los pacientes que han recibido tratamiento previamente son: • Pacientes que han recibido un tratamiento de DNMTi antes de la inclusión en AM-001 y que no lograron alcanzar una RC, conforme a los criterios de respuesta del IWG para el SMD/NMP, después de al menos 4 ciclos de dicho tratamiento; • Pacientes incluidos en AM-001 o pacientes tratados fuera del estudio con un régimen que contiene un DNMTi, que presentan una progresión concluyente de la enfermedad según se define en el protocolo después de al menos 2 ciclos del tratamiento previo —aquí se incluyen los pacientes que no logran alcanzar una respuesta con progresión manifiesta de laenfermedad y los pacientes que logran una respuesta inicial pero más tarde la pierden; • Pacientes incluidos en AM-001 que presentan enfermedad estable como mejor respuesta en la segunda evaluación de la respuesta después de 6 ciclos del tratamiento previo de AM-001; • Pacientes tratados en AM-001 que presentaron y se recuperaron de un acontecimiento adverso que impide continuar el tratamiento en ese grupo; después de la recuperación de una toxicidad que está probablemente relacionada con ASTX727, se podrían incluir en otro AM- 001 siempre que se introduzcan las modificaciones adecuadas de la dosis. 5. Deben estar dispuestos a someterse a una biopsia medular con aspiración durante la selección y a una aspiración medular con obtención de tejido para evaluar la enfermedad y para estudios correlativos periódicamente a lo largo del ensayo. 6. Estado funcional de 0, 1 o 2 según el Grupo oncológico cooperativo de la Costa Este (ECOG) estadounidense. 7. Esperanza de vida de al menos 3 meses, evaluada por el médico responsable del tratamiento. 8. En los pacientes que han recibido tratamiento previamente, recuperación a grado ≤ 1 o a la situación inicial de cualquier toxicidad debida a tratamientos sistémicos previos, salvo la alopecia. 9. Debe tener una función renal y hepática adecuada durante la selección, lo que se demuestra mediante lo siguiente: • ALAT (SGPT) y AST (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) de la institución; • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN o ≤ 2 veces el LSN si, a criterio del investigador responsable del tratamiento, la elevación de la bilirrubina se debe a hematopoyesis extramedular relacionada con el SMD/NMP subyacente o a la enfermedad de Gilbert; • Creatinina < 1,5 veces el LSN o depuración estimada de la creatinina (eCCR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2. La eCCR se puede calcular empleando la fórmula habitual de la institución. En el cuaderno de recogida de datos (CRD) se declarará la herramienta o la fórmula de estimación empleada y el resultado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients should be excluded from any treatment Arm that includes a novel targeted agent to which they have had previous exposure. Novel targeted agents in this study include itacitinib (INCB039110) only, currently. Patients who have had prior exposure to ASTX727 therapy are not excluded, provided they meet all other eligibility criteria. 2. Prior receipt of any investigational study drug, including treatment on any prior AM-001 Arm, within 30 days or 5 half-lives (whichever is shorter) before receiving the first dose of study drug in an Arm of AM-001, except if approved by the medical monitor. Prior receipt of any systemic antineoplastic therapy, including but not limited to prior DNMTi therapy, standard induction or cytotoxic chemotherapy (excluding hydroxyurea), or approved targeted agent within 21 days or 5 half-lives (whichever is shorter) before receiving the first dose of study drug in an Arm of AM-001. 4. Known hypersensitivity to decitabine. 5. Transformation to acute myeloid leukemia (e.g. >20% myeloid blasts in bone marrow or >20% circulating blasts in peripheral blood). 6. Organ transplant recipients including allogeneic hematopoietic stem cell transplant. 7. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including recent history (within 6 months) of unstable angina, acute myocardial infarction, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, or clinically significant uncontrolled arrhythmia. Patients with history of atrial tachycardia and/or bradycardia that is well-controlled with medical management and/or pacemaker for at least 1 month before the first dose of study drug will be allowed. 8. History of abnormal ECG or presence of abnormal screening ECG that, in the investigator’s opinion, is clinically significant and contraindicated for clinical study. Corrected QT interval (QTc), as corrected by Fredericia, on screening ECG >500 milliseconds is excluded, unless there is concomitant RBBB or concomitant LBBB with a pacemaker. 9. Any known contraindications to the use of ASTX727. 10. Any sign of active and clinically significant bleeding. 11. Other active malignancy, not including localized non-melanoma skin cancer, cervical carcinoma in situ, breast ductal carcinoma in situ, or localized prostate cancer controlled with hormone therapy. Patients with history of other cancers should be free of disease without ongoing anti-neoplastic therapy for at least 2 years. 12. Receipt of wide-field radiotherapy (including therapeutic radioisotopes) ≤ 28 days or limited field radiation for palliation ≤ 14 days prior to starting study medications; or has not recovered from side effects of such therapy. 13. Patients who require continuation of a prohibited concomitant medication for which no alternative therapy or allowable substitute is available. 14. Active, uncontrolled infection. Patients with infection that is under control with active treatment are eligible. 15. Major surgery requiring general anesthesia within 4 weeks prior to starting study treatment. (Placement of a central line or port-a-catheter is acceptable within this time frame and does not exclude the patient.) 16. Women who are pregnant or lactating. 17. Subjects who expect to conceive or father children within the projected duration of the study and/or who are unwilling to use highly effective methods of contraception throughout the duration of the study, starting with the screening visit through the end of treatment visit. For WOCBP, a negative urine pregnancy test at screening and immediately prior to initiating treatment on any AM-001 treatment Arm (Cycle 1 Day 1) is required. 18. Any concurrent serious or unstable medical or psychiatric condition that in the investigator’s opinion would jeopardize the patient’s ability to provide informed consent or to comply with the protocol. 19. Any psychological, familial, geographical or sociological condition that in the investigator’s opinion would jeopardize the patient’s ability to comply with the protocol. |
1. Los pacientes serán excluidos de todos los grupos de tratamiento que incluyan un fármaco selectivo novedoso al que ya hayan estado expuestos con anterioridad. Entre los fármacos selectivos novedosos de este estudio se encuentra actualmente el itacitinib (INCB039110). Los pacientes que hayan estado expuestos anteriormente al tratamiento con ASTX727 no están excluidos, siempre que cumplan todos los restantes criterios de selección. 2. Haber recibido anteriormente cualquier fármaco en fase de investigación, lo que incluye el tratamiento en cualquier grupo de AM-001 anterior, en los 30 días o las 5 semividas (lo que sea más corto) anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio en un grupo de AM-001, salvo si lo aprueba el monitor médico. 3. Haber recibido anteriormente cualquier tratamiento antineoplásico generalizado, incluido, entre otros, el tratamiento con DNMTi, la quimioterapia de inducción o citotóxica de referencia (a excepción de la hidroxiurea) o un fármaco selectivo aprobado en los 21 días o las 5 semividas (lo que sea más corto) anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio en un grupo de AM-001. 4. Hipersensibilidad conocida a la decitabina. 5. Transformación en leucemia mieloide aguda (por ejemplo, > 20 % de mieloblastos en la médula ósea o > 20 % de hemoblastos circulantes en sangre periférica). 6. Receptores de trasplantes de órganos, incluido el alotrasplante de células madre hematopoyéticas. 7. Antecedentes de cardiopatía clínicamente significativa o no controlada, incluidos los antecedentes recientes (en los últimos 6 meses) de angina inestable, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o IV según la New York Heart Association, o arritmia clínicamente significativa. Se admiten los pacientes con antecedentes de taquicardia o bradicardia auricular bien controlada con tratamiento médico o marcapasos durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio. 8. Antecedentes de electrocardiograma (ECG) anormal o presencia de anomalías en el ECG en la selección que, en opinión del investigador, sean clínicamente significativas y contraindicadas para el estudio clínico. Intervalo QT corregido (QTc) mediante el método de Fredericia, se excluye el ECG de selección > 500 ms, a menos que exista simultáneamente un bloqueo de la rama derecha del haz de His (BRD) o un bloqueo de la rama izquierda del haz de His (BRI) con un marcapasos. 9. Contraindicaciones conocidas para el uso de ASTX727. 10. Cualquier signo de hemorragia activa y clínicamente significativa. 11. Otra neoplasia maligna activa, sin incluir el carcinoma cutáneo no melanómico localizado, el carcinoma de cuello de útero localizado, el carcinoma ductal de mama localizado o el cáncer de próstata localizado controlado con hormonoterapia. Los pacientes con antecedentes de otros tipos de cáncer deben llevar al menos dos años libres de la enfermedad sin tratamiento antineoplásico en curso. 12. Haber recibido radioterapia de campo extendido (incluidos radioisótopos terapéuticos) ≤ 28 días o radiación de campo limitado para tratamiento paliativo ≤ 14 días antes de iniciar los medicamentos del estudio; o no haberse recuperado de los efectos de tal tratamiento. 13. Pacientes que precisen continuar la coadministración de un medicamento prohibido (apartado 6.5) para el que no se disponga de un tratamiento alternativo o un sustituto admisible. 14. Infección activa y no controlada. Son aptos los pacientes con infecciones controladas que están bajo control con un tratamiento activo. 15. Cirugía mayor que precise anestesia general en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. (Se acepta la colocación de una vía central o un catéter implantable dentro de este período de tiempo y no excluye al paciente). 16. Mujeres embarazada o lactantes. 17. Sujetos de ambos sexos que esperan concebir un hijo durante el transcurso del estudio o que no desean utilizar métodos anticonceptivos de gran eficacia durante todo el estudio, empezando en la visita de selección y hasta la visita de final del tratamiento. En el caso de las mujeres fértiles, se requiere una prueba de embarazo en orina negativa en la selección e inmediatamente antes de iniciar el tratamiento de cualquier grupo de tratamiento de AM-001 (día 1 del ciclo 1). 18. Cualquier afección médica o psiquiátrica grave o inestable concurrente que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la capacidad del paciente para proporcionar su consentimiento informado o para cumplir con el protocolo. 19. Cualquier situación psicológica, familiar, geográfica o sociológica que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1: AE rates and RP2D and schedule Phase 2: Overall response rate. Overall response includes patients who achieve a best response of CR, PR, optimal or partial MR, or CB as defined by the modified MDS/MPN IWG proposed response criteria. |
Fase I: Tasas de acontecimientos adversos y DRF2 y pauta.
Fase II: Tasa de respuesta global (TRG). La respuesta global incluye a los pacientes que alcanzan una mejor respuesta de RC, RP, RM o BC según se define mediante los criterios de respuesta propuestos por el IWG para el SMD/NMP. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: throughout the study Overall response rate: Cycle 3 Day 1, on Cycle 7 Day 1 and at the End of Treatment. |
Eventos adversos (EAs): durante el estudio Tasa de respuesta global: Ciclo 3 Día 1, en Ciclo 7 Día 1 y al final del tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• AE/DLT severity and frequency • Safety and tolerability will be assessed by means of historical report, physical examinations and laboratory safety evaluations. • CR/MR rate defined as the proportion of patients who achieve either complete remission or marrow response as a best response to treatment. • Morphologic response will be assessed by bone marrow biopsy and/or aspiration and responses determined by the modified MDS/MPN IWG response criteria. • Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS); defined as the time from first protocol-indicated treatment to death for any reason (OS) or to disease progression or death for any reason (PFS). • Survival follow up will be made approximately every 3 months after the EOT on any Arm to determine both overall and progression free survival |
Intensidad y frecuencia de los acontecimientos adversos/TLD. Tasa de RC/RM definida como la proporción de pacientes que logran una remisión completa o respuesta medular como mejor respuesta al tratamiento. Supervivencia global (SG) y supervivencia sin progresión (SSP), definidas como el tiempo desde el primer tratamiento estipulado en el protocolo hasta la muerte por cualquier causa (SG) o hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (SSP). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: throughout the study Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS): time of death for any reason (OS) or disease progression or death for any reason (PFS). |
Eventos adversos (EAs): durante el estudio Supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP): momento de la muerte por cualquier motivo (SG) o progresión de la enfermedad o muerte por cualquier motivo (SLP). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Dose Escalation |
Escalado de dosis |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |