| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Oligometastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali oligometastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Oligometastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali oligometastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the relapsed free survival (RFS) defined as the length of time from the randomization and the appearance of radiological progression of kidney cancer in patients who received pembrolizumab compared to those who did not. |
| Valutare l'efficacia di pembrolizumab nel ritardare la progressione tumorale in pazienti con mRCC oligo-metastatico candidati alla chirurgia radicale e/o RT definita su metastasi tumorali. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the distant relapsed free survival (dRFS) in patients who received pembrolizumab compared to those who did not. The dRFS was defined as the length of time from the randomization to the appearance of distant metastases outside those treated with surgery or radiotherapy.
• To assess the overall survival defined as the time from the randomization to the patient’s death or last contact in patients who received pembrolizumab compared to those who did not.
• To assess the overall incidence of adverse events in patients who received pembrolizumab compared to those who did not.
• To assess the overall incidence local progression in patients who received pembrolizumab plus RT compared to those who received RT alone. |
• Valutare l'efficacia di pembrolizumab nel ritardare la progressione tumorale a distanza in pazienti con mRCC oligo-metastatico candidati a chirurgia radicale e/o RT definita su metastasi tumorali
• Valutare se l’utilizzo di pembrolizumab perioperatorio rispetto al solo trattamento locale aumenta la sopravvivenza dei pazienti con mRCC
• Valutare la sicurezza di pembrolizumab perioperatorio
• Valutare l'efficacia di pembrolizumab perioperatorio in aggiunta a RT definitiva nel controllo locale delle lesioni metastatiche trattate |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: To assess the difference of expression in PBRM1, PD-L1, CD31 and CD8+ immune infiltrate in patients who received perioperative pembrolizumab compared to those who did not and their impact on therapy efficacy.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Valutare la differenza di espressione di PBRM1, PD-L1, CD31 e CD8+ nell'infiltrato immunitario nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab perioperatorio rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto e il loro impatto sull'efficacia della terapia.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with histologically confirmed diagnosis of clear cell renal cell carcinoma will be enrolled in this study.
2. Have undergone a partial nephrectomy or radical complete nephrectomy with negative surgical margins.
3. Evidence of oligo-metastatic disease eligible for local treatment with radiotherapy or surgery, defined as:
a) Appearance of new metastases within 5 years from previous eradication of primary tumors or previous metastasectomy.
b) Presence of maximum 3 metastases in the same site or in different sites with the exception of bone metastases that cannot exceed the number of 2 if they are the sole disease site or one in case of multiple sites.
c) Each metastasis should be less than 3 cm in the maximum diameter and less than 5 cm in the sum of the longest tumor diameters (this evaluation should apply also for lymph nodes).
4. Has received no prior systemic therapy for RCC.
5. Has ECOG performance status of 0 to 1 within 7 days of before the start of study intervention.
6. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study.
7. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a primary tumor or tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slide. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding
9 . Adequate organ function |
1. Partecipanti maschi/femmine che il giorno della firma del consenso informato abbiano almeno 18 anni di età con diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare istologicamente confermata.
2. Hanno subito una nefrectomia parziale o una nefrectomia completa radicale con margini chirurgici negativi.
3. Evidenza di malattia oligo-metastatica eleggibile al trattamento locale con radioterapia o chirurgia, definita come:
a) Comparsa di nuove metastasi entro 5 anni dalla precedente eradicazione di tumori primari o da una precedente metastasectomia.
b) Presenza di massimo 3 metastasi nella stessa sede o in sedi diverse ad eccezione delle metastasi ossee che non possono superare il numero di 2 se sono l'unica sede della malattia o di una in caso di più sedi.
c) Ciascuna metastasi deve essere inferiore a 3 cm nel diametro massimo e inferiore a 5 cm nella somma dei diametri tumorali più lunghi (questa valutazione dovrebbe valere anche per i linfonodi).
4. Nessuna alcuna terapia sistemica precedente per RCC.
5. ECOG performance status compreso tra 0 a 1 nei 7 giorni precedenti l'inizio dello studio.
6. Il paziente (o il rappresentante legalmente riconosciuto) ha fornito un documentato consenso/assenso informato per lo studio.
7. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale d'archivio o di una nuova Core-Biopsy o biopsia escissionale di un tumore primario o di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono da preferire alle slide. Le biopsie di nuova realizzazione sono da preferire al tessuto archiviato
8. Una donna è eleggibile se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando al seno
9. Un’adeguata funzionalità d’organo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had major surgery, other than nephrectomy, within 4 weeks prior to randomization.
2. Has residual thrombus post nephrectomy in the vena renalis or vena cava.
3. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137).
4. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
5. Has clinically significant cardiovascular disease within 12 months from first dose of study intervention, including NYHA Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, undergone CABG or PTCA, or cardiac arrhythmia.
6. Has moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C).
7. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
8. Has received a live vaccine or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Administration of killed vaccines is allowed.
9. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
Note: Participants who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent.
10. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
11. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years. Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, non-muscle invasive bladder cancer, prostate cancer pT2 or less, or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
12. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
13. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
14. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years . Replacement therapy is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
15. Has a history of pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
16. Has an active infection requiring systemic therapy.
17. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
18. Has a known history of Hepatitis B or known active Hepatitis C virus infection. Note: no testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority.
19. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
20. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
21. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
22. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
23. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization |
1. Ha subìto chirurgia maggiore, diversa dalla nefrectomia, entro 4 settimane prima della randomizzazione.
Nota: se i partecipanti hanno ricevuto un intervento di chirurgia maggiore, devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
2. Ha un trombo residuo, dopo la nefrectomia, nella vena renale o nella vena cava.
3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore dei linfociti T stimolatorio o verso co-inibitori del recettore dei linfociti (es. CTLA-4, OX 40, CD137).
4. Ha ricevuto una precedente terapia sistemica antitumorale inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane
5. Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 12 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto di studio,
6. Ha una compromissione epatica da moderata a grave
7. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del farmaco oggetto di studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono aver bisogno di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (= 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del SNC.
8. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto di studio. È consentita la somministrazione di vaccini non vivi
9. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. P
12. Ha metastasi attive al SNC note e/o meningite carcinomatosa.
13. Presenta ipersensibilità severa (= Grado 3) al pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto l’utilizzo di steroidi o presenta una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia nota di infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).
18. Ha una storia nota di infezione da epatite B o infezione nota da virus dell'epatite C attiva
19. Ha una storia o un’evidenza corrente di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio,
20. Ha manifestato disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione richiesta dalle procedure di studio.
21. È incinta o sta allattando al seno o è in attesa di concepire o generare figli nel corso della durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto di studio.
22. Ha subìto un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
23. E’ una donna considerata in età fertile (WOCBP) con un test di gravidanza sulle urine positivo nelle 72 ore precedenti la randomizzazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To assess the relapsed free survival (RFS) defined as the length of time from the randomization and the appearance of radiological progression of kidney cancer in patients who received pembrolizumab compared to those who did not. |
| Valutare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) definita come il periodo di tempo che va dalla randomizzazione alla comparsa della progressione radiologica del tumore renale nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To assess the distant relapsed free survival (dRFS) in patients who received pembrolizumab compared to those who did not. The dRFS was defined as the length of time from the randomization to the appearance of distant metastases outside those treated with surgery or radiotherapy.
• To assess the overall survival defined as the time from the randomization to the patient’s death or last contact in patients who received pembrolizumab compared to those who did not.
• To assess the overall incidence of adverse events in patients who received pembrolizumab compared to those who did not.
• To assess the overall incidence local progression in patients who received pembrolizumab plus RT compared to those who received RT alone |
• Valutare la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (dRFS) nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto. La dRFS è stata definita come il periodo di tempo che va dalla randomizzazione alla comparsa di metastasi a distanza al di fuori di quelle trattate con chirurgia o radioterapia.
• Valutare la sopravvivenza globale definita come il tempo che va dalla randomizzazione al decesso del paziente o all'ultimo contatto per coloro che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto.
• Valutare l'incidenza globale di eventi avversi nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto a quelli che non lo hanno ricevuto.
• Valutare l'incidenza globale della progressione locale nei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab più RT rispetto a quelli che hanno ricevuto solo RT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- continuous -every 12 weeks during the treatment
- continuous -every 6 weeks during the treatment
- continuous -every 6 weeks during the treatment
-continuous -every 12 weeks during the treatment |
- continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento
- continuativo: ogni 6 settimane durante il trattamento
- continuativo: ogni 6 settimane
- continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| trattamento diretto alle metastasi (chirurgia o RT) entro 42 giorni |
| metastasis directed treatment (surgery or RT) within 42 days ARM B |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 31 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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