| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic pancreatic neoplasm with pathogenetic (C5) or possibly pathogenetic (C4) mutation of PALB2 found at the somatic or germinal level. |
| Neoplasia pancreatica localmente avanzata o metastatica con mutazione patogenetica (C5) o probabilmente patogenetica (C4) di PALB2 riscontrata a livello somatico o germinale. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic neoplasm |
| Neoplasia pancreatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of the objective response rate (defined as CR and / or PR), carried out by radiological re-evaluation according to RECIST 1.1 criteria. An ORR> = 40% is expected. |
| Valutazione del tasso di risposta obiettiva (definita come CR e/o PR), effettuata tramite rivalutazione radiologica secondo criteri RECIST 1.1. E’ attesa una ORR >= 40%. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assessment of PFS (progression-free survival), DOR (duration of response), DCR (disease control rate), OS (overall survival), safety and tolerability of treatment. Furthermore, the quality of life will be assessed through the EORTC QLQ-C30 questionnaire. |
| Valutazione di PFS (sopravvivenza libera da progressione), DOR (durata della risposta), DCR (tasso di controllo di malattia), OS (sopravvivenza complessiva), sicurezza e tollerabilità del trattamento. Sarà valutata inoltre la qualità di vita tramite questionario EORTC QLQ-C30. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient will be eligible for the study if they meet the following criteria:
- Must be over 18 years of age
- You must have histologically or cytologically confirmed pancreatic adenocarcinoma
- Must have advanced disease (unresectable or metastatic)
- Must have carried out genetic testing with evidence of a pathogenetic (C5) or probably pathogenetic (C4) mutation of PALB2 at the germinal or somatic level
- Must have received at least one line of treatment for advanced (locally advanced or metastatic) disease.
- Must have at least one measurable lesion according to RECIST 1.1 criteria by contrast-enhanced CT (or MRI if the patient is allergic to the CT contrast medium).
- Must have a life expectancy greater than 16 weeks according to the investigator's clinical judgment
- Must have an ECOG PS equal to 0 or 1, established within 3 days of starting treatment
- Must have adequate organ function at baseline (within 10 days of starting treatment)
Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test (urine or serum) in the screening period (within 24 hours of the first treatment dose) and confirmed on day 1 of each cycle. Male and female subjects of childbearing age must accept the use of an effective contraceptive method during treatment and for at least 1 month after (women) and 3 months after (men). Breastfeeding is not allowed during the study.
- The patient (or legal representative) must have read and understood the informed consent and must have provided written informed consent. |
Un paziente sarà eleggibile per lo studio se soddisfa i seguenti criteri:
- Deve aver compiuto i 18 anni di età
- Deve presentare adenocarcinoma del pancreas confermato istologicamente o citologicamente
- Deve presentare malattia avanzata (non resecabile o metastatica)
- Deve aver effettuato test genetico con riscontro di mutazione patogenetica (C5) o probabilmente patogenetica (C4) di PALB2 a livello germinale o somatico
- Deve aver ricevuto almeno una linea di trattamento per la malattia avanzata (localmente avanzata o metastatica).
- Deve presentare almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 mediante TC con mdc (o RMN se il paziente è allergico al mezzo di contrasto della TC).
- Deve avere una aspettativa di vita maggiore di 16 settimane secondo giudizio clinico dello sperimentatore
- Deve avere un ECOG PS pari a 0 o 1, stabilito entro 3 giorni dall’inizio del trattamento
- Deve presentare adeguata funzionalità d’organo al baseline (entro 10 giorni dall’inizio del trattamento)
Le donne in età fertile (WOCBP) devono presentare un test di gravidanza negativo (urinario o sierico) nel periodo di screening (entro 24 ore dalla prima dose di trattamento) e confermato al giorno 1 di ogni ciclo. I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare l’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo (donne) e 3 mesi dopo (uomini). Non è ammesso allattamento durante lo studio.
- Il paziente (o il rappresentante legale) deve aver letto e compreso il consenso informato e deve aver fornito consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient is not eligible for study participation if one of the following criteria is met:
- History of other malignant tumors in progress or requiring active treatments except: non-melanomatous skin carcinoma, ductal carcinoma in situ (DCIS); cervical cancer in situ; endometrial cancer G1, stage I; other solid tumors treated curatively without evidence of disease for> = 5 years
- Presence of myelodysplastic syndrome / acute myeloid leukemia or suggestive elements for MDS / AML
- Presence of symptomatic / uncontrolled CNS disease or presence of carcinomatous meningitis.
- Weight loss> 10% during screening and / or decline in PS ECOG to> 1 between the baseline visit and 72 hours prior to the start of therapy
- Presence of active infection that requires the initiation of systemic therapy
- Presence of psychiatric pathology or substance abuse that may interfere with treatment compliance
- Persistent CTCAE toxicity> Grade 2 caused by previous treatments with the exception of alopecia. Patients with CTCAE <= 2 sensorineural neuropathy due to previous oxaliplatin treatments may be included after consultation with the investigator.
- Patients considered to be at high risk for uncontrollable medical events (e.g. ventricular arrhythmia, recent myocardial infarction, superior vena cava syndrome ...)
- Inability to administer oral therapy or the presence of GI disorders that prevent the absorption of the study drug.
- Immunocompromised patients (e.g. HIV)
- Active hepatitis (B or C)
- Presence of a benign variant or variant of uncertain significance (VUS) of PALB2
- Presence of other histology than ductal adenocarcinoma of the pancreas (e.g. neuroendocrine, adenosquamous, etc.)
- Presence of bone disease alone as the site of metastatic disease
- Major surgery within two weeks of starting treatment
- Previous treatment with PARP inhibitor, including Olaparib
- Previous systemic therapy, target therapy or radiotherapy (with the exception of palliation) within 3 weeks of starting the study
- Treatment with potent CYP3A inhibitors (see protocol). A 2-week washout period is required
- Treatment with potent CYP3A inducers (see protocol). A
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washout period of 5 weeks for enzalutamide and phenobarbital and 3 weeks for the other agents.
- Whole blood transfusion in the last 120. Transfusion of platelets or concentrated red blood cells are allowed (no later than 28 days before the start of treatment)
- Receiving allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplant (dUCBT)
- Concomitant participation in another interventional clinical study or within the last 4 weeks
- Known hypersensitivity to olaparib or to any of the excipients of the product
- ECG indicating uncontrolled cardiac abnormalities or potentially reversible cardiac conditions in the opinion of the investigator
- Any condition, therapy or laboratory alteration that may confuse trial data, interfere with trial participation, or make trial participation not the best treatment option for the patient
- Involvement in planning / conducting the study
- Patient deemed not compliant by the investigator
- Patients pregnant woman, in the course of breastfeeding or who are considering a conception (also valid for male patients). |
Un paziente non è eleggibile per la partecipazione allo studio se sarà soddisfatto uno dei seguenti criteri:
- Anamnesi di altri tumori maligni in progressione o che richiedano trattamenti attivi eccetto: carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma duttale in situ (CDIS); cancro della cervice in situ; carcinoma endometriale G1, stadio I; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni
- Presenza di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o elementi suggestivi per SMD/LMA
- Presenza di malattia SNC sintomatica/non controllata o presenza di meningite carcinomatosa.
- Perdita di peso > 10% durante lo screening e/o declino del PS ECOG a >1 tra la visita basale e le 72 ore precedenti l’inizio della terapia
- Presenza di infezione attiva che richieda l’inizio della terapia sistemica
- Presenza di patologia psichiatrica o abuso di sostanze che possa interferire con la compliance al trattamento
- Tossicità persistente CTCAE > Grado 2 causate dai pregressi trattamenti ad eccezione di alopecia. Pazienti con neuropatia neurosensoriale CTCAE <=2 dovuta a precedenti trattamenti con oxaliplatino possono essere inclusi dopo consulto con lo sperimentatore.
- Pazienti considerati a rischio elevato per eventi medici incontrollabili (es aritmia ventricolare, recente infarto miocardico, sindrome vena cava superiore ..)
- Impossibilità alla somministrazione di terapia orale o presenza di disturbi GI che impediscano l’assorbimento del farmaco in studio.
- Pazienti immunocompromessi (es HIV)
- Epatite in fase attiva (B o C)
- Presenza di variante benigna o di incerto significato (VUS) di PALB2
- Presenza di altra istologia rispetto ad adenocarcinoma duttale del pancreas (es neuroendocrino, adenosquamoso ecc.)
- Presenza di sola malattia ossea come sede di malattia metastatica
- Intervento di chirurgia maggiore entro le due settimane dall’inizio del trattamento
- Pregresso trattamento con PARP-inibitore, incluso Olaparib
- Pregressa terapia sistemica, terapia target o radioterapia (con l’eccezione della palliazione) entro 3 settimane dall’inizio dello studio
- Trattamento con potenti inibitori del CYP3A (vedi protocollo). E’ necessario un periodo di washout di 2 settimane
- Trattamento con potenti induttori del CYP3A (vedi protocollo). E’ necessario un
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periodo di washout di 5 settimane per enzalutamide e fenobarbital e 3 settimane per gli altri agenti.
- Trasfusione di sangue intero negli ultimi 120. Trasfusione di piastrine o di globuli rossi concentrati sono permesse (non oltre i 28 giorni prima dell’inizio del trattamento)
- Ricezione di trapianto di midollo allogenico o doppio trapianto con sangue da cordone ombelicale (dUCBT)
- Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico interventistico o entro le ultime 4 settimane
- Nota ipersensibilità ad olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
- ECG indicante anomalie cardiache incontrollate o condizioni cardiache potenzialmente reversibili a giudizio dell’investigatore
- Qualsiasi condizione, terapia o alterazione laboratoristica che può confondere i dati del trial, interferire con la partecipazione al trial o che renda la partecipazione al trial non la miglior opzione terapeutica per il paziente
- Coinvolgimento nella pianificazione/conduzione dello studio
- Paziente giudicato non compliante dall’investigatore
- Pazienti donna incinta, in corso di allattamento o che stiano valutando un concepimento (valido anche per pazienti di sesso maschile). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) according to RECIST 1.1, to RECIST 1.1, defined as the percentage of patients with response of either CR or PR. |
| Objective response rate (ORR) secondo RECIST 1.1, definita come la percentuale di pazienti con risposta di CR o PR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time corresponding to the duration of the Trial. |
| Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| DOR, defined as the time from the date a response was first documented until either disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.; DCR, defined as the percentage of patients with ORR and stable disease.; OS, defined as the interval between the enrolment and the death or the last date the patient was alive.; Adverse events (AEs) and discontinuation due to AEs.; PFS, defined as the time from the date of the first dose until either disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. |
| DOR, definito come il tempo dalla data in cui una risposta è stata documentata per la prima volta fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima.; DCR, definito come la percentuale di pazienti con ORR e malattia stabile.; OS, definito come l'intervallo tra l'arruolamento e il decesso o l'ultima data in cui il paziente era in vita.; Eventi avversi (AE) e discontinuazione per eventi avversi.; PFS, definita come il tempo dalla data della prima dose fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time corresponding to the duration of the Trial.; The time corresponding to the duration of the Trial.; The time corresponding to the duration of the Trial.; The time corresponding to the duration of the Trial.; The time corresponding to the duration of the Trial. |
| Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione.; Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione.; Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione.; Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione.; Il tempo corrisponde alla durata della Sperimentazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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