| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| platinum sensitive extensive stage small cell lung cancer |
| Cancer bronchique à petites cellules à un stade avancé, sensible aux platines |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small cell lung cancer |
| Cancer bronchique à petites cellules |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of lurbinectedin in association with durvalumab in terms of 6-month progression-free rate (rate of patients with complete or partial responses or stable disease at week 24, as per RECIST v1.1 criteria) after blinded centralized radiological review, in pre-treated patients with platinum sensitive extensive stage small-cell lung cancer which failed one prior platinum-containing regimen. |
| • Evaluer l’activité anti-tumorale de la lurbinectedine prescrite en association avec le durvalumab en terme de taux de non-progression à 6 mois (taux de patients en réponse complète ou partielle ou de maladie stable à 24 semaines, selon les critères RECIST v1.1), chez les patients prétraités pour un cancer bronchique à petites cellules sensible au platine à un stade avancé, en échec après une première ligne à base de platine. L’activité anti-tumorale sera évaluée sur la base de la relecture radiologique centralisée, réalisée en aveugle du bras de traitement attribué. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the antitumor activity of lurbinectedin in association with durvalumab in terms of additional efficacy endpoints:
o 6-month objective response, best overall response, 1 and 2-year progression-free survival (PFS) (as per RECIST v1.1 criteria),
o 1 and 2-year overall survival (OS),
•To evaluate the toxicity profile of lurbinectedin in association with durvalumab (NCI-CTCAE v5).
•To evaluate the antitumor activity and the toxicity profile of the association Carboplatin + Etoposide (Arm B) (same endpoints as for the analysis of the association lurbinectedin + durvalumab [Arm A]).
•To perform pharmacodynamics (PD) / mechanisms of action (MOA) biomarker analysis as well as analysis of predictive biomarkers (levels of immunologic biomarkers in blood / tissue) at baseline and different time points. |
•Evaluer l’efficacité de l’association lurbinectedine + durvalumab en termes de :
o Réponse objective à 6 mois, non-progression à 6 mois, meilleure réponse globale, survie sans progression à 1 et 2 ans,
o Survie globale à 1 et 2 ans.
•Evaluer le profil de toxicité de l’association lurbinectedine + durvalumab (NCI-CTCAE v5)
•Evaluer l’activité anti-tumorale et le profil de toxicité de l’association carboplatine+etoposide (bras B) (mêmes critères de jugement que pour l’association lurbinectedine + durvalumab – Bras A).
•Réaliser des études de pharmacodynamie / mécanismes d’actions de biomarqueurs tels que l’analyse de biomarqueurs prédictifs de la réponse (sang/tissu) au baseline et à différents temps d’évaluation. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histology: confirmed diagnosis of extensive stage SCLC which failed one prior platinum-containing regimen (see inclusion criteria n°3),
2. Recurrent and platinum-sensitive SCLC: defined as those patients with SCLC recurrence at least 90 days from the last dose of platinum-based chemotherapy. Definition of platinum-sensitive disease is patient with at least 90 days of progression-free duration after finishing first-line platinum-based chemotherapy
3. Patiens must have received as first line a combo with platinum+ etoposide + PD_L1 inhibitor
4. Metastatic or unresectable locally advanced disease, not ammenable to curative therapy,
5. Age ≥ 18 years,
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 1,
7. Life expectancy > 3 months,
8. Patients must have measurable disease (lesion in previously irradiated field can be considered as measurable if progressive at inclusion according to RECIST v1.1) defined as per RECIST v1.1 with at least one lesion that can be measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded) as ≥10 mm with spiral CT scan.
9. Documented disease progression according to RECIST v1.1 before study entry,
10. Patient must comply with the collection of tumor biopsies,
11. At least three weeks since last chemotherapy, immunotherapy or any other pharmacological treatment for neoplastic disease and/or radiotherapy,
12. Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function
13. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of trial medication. Both women and men must agree to use a highly effective method of contraception throughout the treatment period and for three months after discontinuation of treatment for patients treated in experimental arm, and for seven months after discontinuation of treatment for patients treated in standard arm. Acceptable methods of contraception are described in protocol section 7.5.1,
14. No prior or concurrent malignant disease diagnosed or treated in the last 2 years except for adequately treated in situ carcinoma of the cervix, concomitant endometrial carcinoma stage IA grade 1, basal or squamous skin cell carcinoma, or in situ transitional bladder cell carcinoma,
15. Recovery to grade ≤ 1 from any adverse event (AE) derived from previous treatment (excluding alopecia of any grade and non-painful peripheral neuropathy grade ≤ 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 5),
16. Body weight >30kg
17. Voluntarily signed and dated written informed consent prior to any study specific procedure,
18. Patients with a social security in compliance with the French law |
1. Histologie : diagnostic histologiquement confirmé de cancer bronchique à petites cellules. Stade avancé en échec après une première ligne de traitement à base de platine (voir critère d’inclusion n°3).
2. Cancer bronchique à petites cellules sensible au platine et en rechute : patients en rechute au moins 90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine. La sensibilité au platine est définie comme un intervalle d’au moins 90 jours sans progression de la maladie depuis la fin de la première ligne de chimiothérapie à base de platine.
3. Première ligne de chimiothérapie combinant platine + étoposide + inhibiteur PD_L1.
4. Maladie métastatique ou localement avancée/inopérable, non accessible à un traitement curatif.
5. Age ≥ 18 ans.
6. ECOG, Performance status ≤ 1.
7. Espérance de vie > 3 mois.
8. Maladie mesurable selon les critères RECIST [(plus grand diamètre) ≥ 10 mm et en dehors de champs d’irradiation, sauf si progressive à l’inclusion].
9. Progression de la maladie selon RECIST v1.1 documentée avant l’entrée dans l’étude.
10. Le patient doit accepter la réalisation des biopsies protocolaires.
11. Au moins 3 semaines de wash-out depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique pour la maladie néoplasique et/ou radiothérapie.
12. Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques adéquates
13. Les femmes susceptibles d’être enceintes doivent avoir un test de grossesse (sérique) négatif, dans les 72 heures avant le début du traitement. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace durant toute la période de l’étude et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les patients traités dans le bras expérimental, et jusqu’à 7 mois après l’arrêt des traitements pour les patients traités dans le bras standard. Les méthodes de contraception sont décrites en section 7.5.1 du protocole.
14. Pas de pathologie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans avant l’inclusion, exception faite des carcinomes in situ du col utérin, nécessitant un traitement actif, des carcinomes concomitants de l’endomètre stade IA grade 1, des carcinomes épidermoïdes ou basocellulaires de la peau et des carcinomes in situ de la vessie.
15. Retour à un grade ≤ 1 de toxicité suite à un traitement antérieur (sauf alopécie quel que soit le grade et pour les neuropathies périphériques non douloureuses de grade ≤ 2) selon la classification NCI-CTCAE version 5.0.
16. Poids > 30 kg.
17. Consentement éclairé (daté et signé) avant toute procédure spécifique à l’étude,
18. Affiliation à un régime de sécurité sociale en accord avec la loi française. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with lurbinectedin,
2. Current or prior use of immunosuppressive medication including any use of oral glucocorticoids, within 14 days before the first dose of durvalumab, with the exceptions of topical, intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses (<10 mg/day), steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication, lurbinectedin administration),
3. Active or prior documented inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis),
4. Has an active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment,
5. Has evidence of active non-infectious pneumonitis,
6. Has an active or ongoing infection requiring systemic therapy,
7. Currently active bacterial or fungus infection (> grade 2 NCI-CTCAE), HIV1, HIV2, hepatitis A or hepatitis B or hepatitis C infections, (For hepatitis B, this includes known positive tests for both Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For hepatitis C, this includes known positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR).
8. Symptomatic untreated, or steroid-requiring, or progressing central nervous system malignancy (CNS) is excluded.
9. Men or women of childbearing potential who are not using an effective method of contraception as previously described; women who are pregnant or breast feeding,
10. Previous enrolment in the present study,
11. Patient unable to follow and comply with the study procedures because of any geographical, social or psychological reasons,
12. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial treatment,
Note: the killed virus vaccines used for seasonal influenza vaccines for injection are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed. Note that patient should not receive live vaccine while receiving study drugs and up to 30 days after the last dose. For Covid-19 vaccines: only inactivated vaccines are allowed and a wash-out period of at least 14 days is recommended prior to the first study drug infusion.
13. Known hypersensitivity to any involved study drug or any of its formulation components,
14. Concomitant treatment with phenytoin and/or fosphenytoin
15. Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination, radiographic findings and TB testing as per local practice),
16. Person under judicial protection or deprived of liberty,
17. Concomitant use of strong inhibitors or inductors of cytochrome CYP3A4 taken within 21 days prior to the first dose of study drug,
18. Uncontrolled symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, myocardial infarction, clinically significant valvular heart disease,
19. Intermittent or continuous oxygen requirement. Patients with confirmed or suspected diagnosis of diffuse interstitial lung disease or pulmonary fibrosis,
20. Presence of any external drainage,
21. Known myopathy,
22. Concomitant administration of any other antineoplastic therapy, other investigational agents, immunosuppressive therapies (except corticosteroids), Aprepitan or any other NK-1 antagonist,
23. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of durvalumab. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
24. History of allogenic organ transplantation,
25. History of leptomeningeal carcinomatosis,
26. QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) >470 ms for women and > 450 ms for men,
27. Patient with severe bone marrow hypoplasia and/or bleedind tumors. |
1. Traitement antérieur avec la lurbinectedine.
2. Traitement immunosuppressif en cours ou dans les 14 jours avant la première administration de durvalumab. Ne sont pas concernés les corticostéroïdes administrés par voie cutanée, inhalée ou intra-nasale ; les corticostéroïdes administrés par voie systémique à des doses physiologiques (< 10 mg/jour), les stéroïdes administrés en prémédication de réactions allergiques (ex : prémédication scanner, administration de la lurbinectedine).
3. Antécédent documenté ou en cours de la maladie inflammatoire de l’intestin (ex : syndrome de Crohn, colite ulcéreuse).
4. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les deux ans avant l’inclusion (ex : corticostéroïdes ou traitements immunosuppresseurs). Les traitements de substitution (ex : thyroxine, insuline, ou corticothérapie physiologique de substitution pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ne sont pas considérés comme une forme de traitement systémique.
5. Preuve d’une pneumopathie non-infectieuse active.
6. Infection active ou en cours nécessitant un traitement systémique.
7. Infection active bactérienne ou fongique en cours (grade > 2 NCI-CTCAE) ; infections VIH1, VIH2, hépatite A ou hépatite B ou hépatite C. Pour l’hépatite B, sur la base de résultats connus, cela inclue à la fois des tests positifs pour l’antigène de surface [HBsAg] et une PCR quantitative positive. Pour l’hépatite C, sur la base de résultats connus, cela inclue à la fois des tests positifs pour l’anticorps et une PCR quantitative positive.
8. Atteinte maligne du système nerveux central symptomatique non traitée, ou traitée par corticostéroïdes ou progressive.
9. Hommes ou femmes susceptibles d’être enceintes n’utilisant pas de méthode de contraception telle que précédemment décrite, femmes enceintes ou allaitantes.
10. Inclusion antérieure dans cette étude.
11. Facteurs géographiques, sociaux ou psychologiques rendant le patient incapable de se soumettre au suivi et aux procédures de l’étude,
12. Administration de vaccin vivant, atténué dans les 30 jours avant l’initiation du traitement. Les vaccins inactivés de la grippe saisonnière administrés par injection sont autorisés, alors que les vaccins de la grippe administrés par voie nasale (ex : FluMist®) sont interdits s’agissant de vaccins vivants atténués. Note : les participants ne devront pas recevoir de vaccin vivant pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 30 jours après la dernière administration. Pour les vaccins contre la Covid-19, seuls les vaccins inactivés sont autorisés et une période de wash-out de 14 jours est recommandée avant le début du traitement à l’étude.
13. Hypersensibilité connue à l’un des produits de l’étude ou à l’un de ses composants/excipients.
14. Patients traités par phénytoïne et/ou fosphénytoïne,
15. Infection active incluant la tuberculose (sur la base d’une évaluation clinique incluant un recueil des antécédents médicaux, un examen clinique, des preuves radiologiques et un test TB conformément aux pratiques locales).
16. Personne sous protection judiciaire ou privée de liberté.
17. Utilisation concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs forts du CYP3A4 dans les 21 jours avant le début du traitement.
18. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique non contrôlée, hypertension non contrôlée, angor de poitrine instable, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde, valvulopathie cardiaque cliniquement significative.
19. Supplémentation intermittente ou continue en oxygène. Patients avec un diagnostic suspecté ou confirmé de maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou de fibrose pulmonaire.
20. Présence d’un drainage externe quelconque.
21. Myopathie connue.
22. Administration concomitante de toute autre thérapie antinéoplasique, de tout autre agent d’investigation, de thérapies immunosuppressives (excepté les corticostéroïdes), aprepitan ou tout autre antagoniste NK-1.
23. Procédure chirurgicale majeure (telle que définie par l’investigateur) dans les 28 jours avant la première administration de durvalumab. Note : les chirurgies localisées à visée palliative de lésions isolées sont autorisées.
24. Antécédent de transplantation allogénique d’organe.
25. Antécédent de carcinomatose leptoméningée.
26. Intervalle QT corrigé (QTcF) ≥ 470 ms pour les femmes, > 450 ms pour les hommes (formule de Fridericia).
27.Patients avec une hypoplasie médullaire sévère et/ou tumeurs hémorragiques. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy of each intervention (experimental / standard) will be assessed, independently for each arm, in terms of 6-month progression-free rate (PFR), as per blinded central reviewer.
PFR will be defined as the rate of patients with complete responses, partial response or stable disease, as per RECIST v1.1 criteria at week 24.
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L’efficacité de chaque intervention (expérimental/standard) sera évaluée indépendamment pour chaque bras, en termes de taux de non-progression à 6 mois, sur la base de la relecture centralisée en aveugle.
Le taux de non-progression (progression-free rate, PFR) est défini selon RECIST v1.1. Le taux de non-progression est défini par la proportion de participants avec une réponse complète, une réponse partielle, ou une maladie stable observée à 6 mois après l’initiation du traitement.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after treatment onset |
| 6 mois après le début du traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
oAntitumor activity will be assessed in terms of additional efficacy endpoints, independently for each arm:
oObjective response(ORR) defined as complete response, partial response or unconfirmed partial response. 6-month ORR will be reported independently for each arm. To be considered as confirmed, claimed responses will have to be confirmed 4 weeks later. Otherwise, responses will be considered as unconfirmed.
oBest overall response defined as the best response across all time points as per RECIST v1.1.
oGrowth modulation index, defined for each patient as the ratio of the PFS on the current treatment strategy to the PFS on the previous line of therapy (Von Hoff, 1998), in patients with documented progression at inclusion.
oProgression-free survival (PFS) defined as the delay between the start date of treatment and the date of progression (as per RECIST v1.1) or death (from any cause), whichever occurs first. Median PFS, 1- and 2-year PFS rates will be reported.
oOverall survival (OS) defined as the delay between the start date of treatment and the date of death (of any cause). Median OS, 1- and 2-year OS rates will be reported.
oSafety. Events will be graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) from the NCI v5.0. Both AE and SAE wille be coded according to the standardized medical terminology MedDRA.
oTranslational study that aims to identify through a multi-parametric approach and rigourous bioinformatics and statistical analyses, predictive biomarkers of immunotherapy based on genetic, immunologival and metabolomics profiling of immune and tumor cells. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response: 6 months after treatment onset
Best overall response: throughout the treatment period, an expected average of 6 months
Growth Modulation index: until progression under treatlent, an expected average of 6 months
Progression-free survival : at 1 year and 2 years
Overall survival: at 1 year and 2 years
Safety: throughout the treatment period, an expected average of 6 months
Translational study: at different timepoint during treatment (baseline, day 1 of cycle 2, day 1 of cycle 3 and at treatment discontinuation) - a cycle consists of 3 weeks |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| association du carboplatine et de l'etoposide |
| association of carboplatine and etoposide |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Dernièe visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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