| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma a cellule renali metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the efficacy of axitinib in addition to nivolumab compared to nivolumab alone at the end of the induction with nivolumab plus ipilimumab in mRCC. |
| Indagare l’efficacia di axitinib aggiunto al nivolumab rispetto al solo nivolumab dopo l’induzione con nivolumab più ipilimumab in pazienti affetti da mRCC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the safety and the activity of axitinib in addiction to nivolumab compared to nivolumab alone at the end of the induction with nivolumab plus ipilimumab in mRCC |
| Valutare la sicurezza e l’attività di axitinib aggiunto a nivolumab rispetto al solo nivolumab dopo l’induzione con nivolumab più ipilimumab in pazienti affetti da mRCC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed advanced RCC with predominantly clear-cell subtype and candidate to receive nivolumab after nivolumab plus ipilimumab induction as per standard clinical practice.
2. Completion of the induction of nivolumab and ipilimumab without toxicity = G2 and no complete response or progressive disease.
3. Male or female subjects aged = 18 years
4. Available tumor tissue sample.
5. At least one measurable lesion as defined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1.
7. Adequate organ and bone marrow function based upon meeting all of the following laboratory criteria within 10 days before the start of treatment:
a) Absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3 (= 1.5 GI/L)
b) Platelets = 100,000/mm3 (= 100 GI/L).
c) Haemoglobin = 9 g/dL (= 90 g/L).
d) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 × upper limit of normal.
e) Total bilirubin = 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert’s disease = 3 mg/dL (= 51.3 µmol/L).
f) Serum creatinine = 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance = 30 mL/min (= 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault.
8. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and must have signed the informed consent document.
9. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (e.g., barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 5 months after the last dose of study treatment.
10. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (i.e., females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrhoeic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antioestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons. |
1. RCC avanzato, confermato istologicamente o citologicamente, con sottotipo prevalentemente di cellule chiare e candidato a ricevere nivolumab dopo l’induzione di nivolumab più ipilimumab come da pratica clinica standard.
2. Completamento dell’induzione di nivolumab in assenza di tossicità = G2 e nessuna risposta completa o progressione di malattia.
3. Soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
4. Disponibilità di tessuto tumorale.
5. Almeno una lesione misurabile, come definita dai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) versione 1.1.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance di Status di 0 o 1.
7. Funzione d’organo e del midollo osseo adeguate, basate sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio valutati entro 10 giorni dall’inizio del trattamento in studio:
a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500/mm3 (= 1.5 GI/L)
b) Piastrine = 100,000/mm3 (= 100 GI/L).
c) Emoglobina = 9 g/dL (= 90 g/L).
d) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3.0 volte il limite nomale superiore .
e) Bilirubina totale = 1.5 volte il limite normale superiore. Per soggetti affetti da sindrome di Gilbert = 3 mg/dL (= 51.3 µmol/L).
f) Creatinina sierica = 2.0 volte il limite normale superiore oppure clearance della creatinina calcolata= 30 mL/min (= 0.5 mL/sec) usando la formula di Cockroft-Gault.
8. Capacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e di firmare il modulo di consenso informato.
9. Soggetti fertili, sessualmente attivi, e i loro partner devono concordare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es, metodi di barriera, tra cui preservativo maschile, preservativo femminile, o diaframma con gel spermicida) nel corso dello studio e 5 mesi dopo l’ultima dose del trattamento in studio.
10. Le donne in età potenzialmente fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Si definiscono donne in età potenzialmente fertile coloro che sono in uno stato di premenopausa e in grado di rimanere incinta (ad es. donne che hanno avuto evidenza di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito precedentemente un’isterectomia ). Tuttavia, le donne amenorroiche per più di 12 mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l’amenorrea è possibilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with systemic therapy for advanced RCC with the exclusion of the induction of nivolumab and ipilimumab.
2. Prior adjuvant or neoadjuvant therapy
3. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis
4. Diagnosis of any non-RCC malignancy occurring within 2 years prior to the date of the start of treatment except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix or low-grade prostate cancer with no plans for treatment intervention.
5. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before the start of treatment. Systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before the start of treatment. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
6. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before the start of treatment.
7. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants (e.g., warfarin, direct thrombin and Factor Xa inhibitors) or platelet inhibitors (e.g., clopidogrel).
8. In past 6 months: myocardial infarction, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack.
9. Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents (with the exception of inhaled or topical corticosteroids or corticosteroids with a daily dosage equivalent = 10 mg prednisone if given for disorders other than renal cell cancer). Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid are not eligible.
10. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness i
11. Major surgery (e.g., GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 3 months before the start of treatment. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before the start of treatment and from minor surgery (e.g., simple excision, tooth extraction) at least 10 days before the start of treatment. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
12. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 msec within 1 month before the start of treatment (see Section 5.5.4 for Fridericia formula). Three ECGs must be performed. If the average of these three consecutive results for QTcF is = 500 msec, the subject meets eligibility in this regard.
13. Vaccination within 4 weeks of the first dose of nivolumab and while on trials is prohibited except for administration of inactivated vaccines.
14. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immuno-stimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
15. Current use of immunosuppressive medication,
16. Has a history of substance abuse or medical, psychological, or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
17. Has illness or medical conditions that are unstable or could jeopardize the safety of the patient and his or her compliance in the study.
18. Pregnant or lactating females.
19. Inability to swallow tablets or capsules.
20. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations.
21. Rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. |
1. Trattamento sistemico precedente per RCC avanzato ad eccezione dell’induzione di nivolumab e ipilimumab.
2. Terapia adiuvante o neoadiuvante precedente.
3. Disturbo compulsivo attivo o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale, oppure meningite carcinomatosa.
4. Diagnosi di qualsiasi tumore diverso da RCC avvenuta entro 2 anni dalla data di inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice o cancro alla prostata di basso grado, per il quale non sono previsti trattamenti.
5. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima dell’inizio del trattamento. Soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia non sono eleggibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano state adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili da almeno 3 mesi prima dell’inizio del trattamento.
7. Uso concomitante di anticoagulanti a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (ad es., warfarin, Inibitori diretti della Trombina e del Fattore Xa) o inibitori delle piastrine (ad es., clopidogrel).
8. Negli ultimi 6 mesi: infarto del miocardio, angina non controllata, innesto di bypass dell’arteria coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, evento cerebrovascolare, o attacco ischemico transitorio.
9. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
10. Pazienti con patologie non controllate, significative in corso o recenti
11. Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 3 mesi prima dell’inizio del trattamento. La guarigione completa da una ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell’inizio del trattamento e da un intervento chirurgico minore (ad es. Escissione semplice, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima dell’inizio del trattamento. Soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti derivanti da un precedente intervento chirurgico non sono eleggibili.
12. Intervallo QT corretto, calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec entro 1 mese prima dell’inizio del trattamento (vedere la Sezione 5.5.4 per la formula di Fridericia). Devono essere eseguiti tre ECG. Se la media di questi tre risultati consecutivi è QTcF is = 500 msec, il soggetto incontra i criteri di eleggibilità a questo riguardo.
13. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di nivolumab e durante lo studio è proibita ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
14. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immuno-stimolante. Sono eleggibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psioriasi o malattie che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
15. Uso corrente di farmaci immunosoppressori,
16. Storia di abuso di sostanze o condizioni mediche, fisiologiche o sociali che potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio.
17. Malattie o condizioni mediche instabili che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
18. Donne in gravidanza o allattamento.
19. Impossibilità di deglutire compresse o capsule.
20. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
21. Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the overall response rate in patients treated with the axitinib in addiction to nivolumab compared to nivolumab alone. |
| Valutare il tasso di risposta globale in pazienti trattati con axitinib aggiunto a nivolumab rispetto al solo nivolumab. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To evaluate the efficacy of axitinib in addiction to nivolumab compared to nivolumab alone in terms of:
a) Progression free survival
b) Overall survival
c) Depth of response
d) Duration of response
e) Quality of life
• To evaluate the safety of axitinib in addiction to nivolumab compared to nivolumab alone. |
• Valutare l’efficacia di axitinib aggiunto a nivolumab rispetto al solo nivolumab in termini di:
a) Sopravvivenza libera da progressione
b) Sopravvivenza globale
c) Profondità della risposta
d) Durata della risposta
e) Qualità della vita
• Valutare la sicurezza di axitinib aggiunto a nivolumab rispetto al solo nivolumab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a)continuous -every 12 weeks during the treatment
b)continuous -every 4 weeks during the treatment
c)continuous -every 12 weeks during the treatment
d)continuous -every 12 weeks during the treatment
e)continuous -every 4 weeks during the treatment
the safety of axitinib in addiction to nivolumab compared to nivolumab alone.: continuous evaluation -every 4 weeks during the treatment |
a)continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento
b) continuativo: ogni 4 settimane durante il trattamento
c)continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento
d) continuativo: ogni 12 settimane durante il trattamento
e) continuativo: ogni 4 settimane
la valutazione della sicurezza del trattamento avverrà in maniera continuativa: ogni 4 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| axitinib aggiunto a nivolumab (Braccio A) o solo nivolumab (Braccio B). |
| axitinib in addition to nivolumab (Arm A) or nivolumab alone (Arm B). |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial will occur 30 days after the last patient last cycle. |
| La fine della sperimentazione si verificherà dopo 30 giorni dall'ultima visita dell'ultimo pz. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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