| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
| Púrpura trombocitopénica trombótica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
| Púrpura trombocitopénica trombótica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043648 |
| E.1.2 | Term | Thrombotic thrombocytopenic purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of caplacizumab in combination with immunosuppressive therapy (IST) without therapeutic plasma exchange (TPE) in adults with immune mediated thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP) |
| Evaluar la eficacia de caplacizumab en combinación con el tratamiento inmunosupresor (TIS) sin plasmaféresis terapéutica (PFT) en adultos con púrpura trombocitopénica trombótica mediada por el sistema inmunitario (PTTi) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
- the need for therapeutic plasma exchange in adult participants with an episode of iTTP treated with caplacizumab and IST
- the safety of caplacizumab in combination with IST without 1st line TPE in adults with iTTP
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinical response
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on restoring platelet counts
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on refractory disease
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of iTTP-related mortality
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of exacerbation of iTTP
- the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st-line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of relapse of iTTP |
Evaluar:
-necesidad de plasmaféresis terapéutica en adultos con episodio de PTTi tratado con caplacizumab y TIS -seguridad de caplacizumab en combi con TIS sin PFT de primera línea en adultos con PTTi - efecto caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea sobre la respuesta clínica -efecto caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea a la hora de restaurar recuentos plaquetarios, -efecto caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea sobre la enfermedad refractaria, - efecto tratamiento caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea sobre los acontecimientos clínicam importantes relacionados con PTTi que consisten en mortalidad relacionada con la PTTi, -efecto tratamiento caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea sobre los acontecimientos clínicam importantes relacionados con PTTi que consisten en exacerbación de la PTTi, -efecto tratamiento caplacizumab y TIS sin PFT de primera línea sobre los acontecimientos clínicam importantes relacionados con PTTi que consisten en recidiva de la PTTi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants with a clinical diagnosis of iTTP (initial or recurrent), which includes thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia (eg, presence of schistocytes in peripheral blood smear) and relatively preserved renal function. The iTTP diagnosis should be confirmed by ADAMTS13 testing within 48 hours (2 days).
Participants with a clinical diagnosis of iTTP and a French TMA score of 1 or 2.
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP),
OR
Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and agrees to use an acceptable contraceptive method during the overall treatment period and for at least 2 months after the last study drug administration.
Male participants with female partners of childbearing potential must agree to follow the contraceptive guidance as per protocol during the overall treatment period and for at least 2 months after last study drug administration. |
Participantes con un diagnóstico clínico de PTTi (inicial o recurrente), que incluye trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (p. ej., presencia de esquistocitos en frotis de sangre periférica) y función renal relativamente conservada. El diagnóstico de PTTi debe confirmarse mediante la prueba de ADAMTS13 en un plazo de 48 horas (2 días).
Participantes con un diagnóstico clínico de PTTi y una puntuación francesa de MAT de 1 o 2.
Una participante del género femenino es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y si se da una de las condiciones siguientes:
es una mujer sin capacidad de concebir, o
es una mujer con capacidad de concebir (MCC) y acepta utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el periodo de tratamiento del estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
Los participantes del género masculino con parejas del género femenino con capacidad de concebir deben aceptar seguir la orientación sobre métodos anticonceptivos del protocolo durante el periodo de tratamiento general y durante al menos 2 meses después de la última administración del medicamento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Platelet count ≥100 × 109/L.
Serum creatinine level >2.26 mg/dL (200 μmol/L) in case platelet count is >30 × 109/L (to exclude possible cases of atypical HUS).
Known other causes of thrombocytopenia including but not limited to:
• Clinical evidence of enteric infection with E. coli 0157 or related organism.
• Atypical HUS.
• Hematopoietic stem cell, bone marrow or solid organ transplantation-associated thrombotic microangiopathy.
• Known or suspected sepsis.
• Diagnosis of disseminated intravascular coagulation.
Congenital TTP (known at the time of study entry).
Clinically significant active bleeding or known co-morbidities associated with high risk of bleeding (excluding thrombocytopenia).
Inherited or acquired coagulation disorders.
Malignant arterial hypertension.
Participants requiring or expected to require invasive procedures immediately (eg, stroke requiring thrombolytic therapy, those who need mechanical ventilation, etc.).
Those presenting with severe neurological (ie, coma, seizures) or severe cardiac disease (cTnl >2.5 × ULN).
Clinical condition other than that associated with TTP, with life expectancy <6 months, such as end-stage malignancy.
Known chronic treatment with anticoagulants and anti-platelet drugs that cannot be stopped (interrupted) safely, including but not limited to:
• vitamin K antagonists.
• direct-acting oral anticoagulants.
• heparin or low molecular weight heparin (LMWH).
• non-steroidal anti-inflammatory molecules other than acetyl salicylic acid.
Participants who were previously enrolled in this clinical study (study EFC16521).
Participants who received an investigational drug, or device, other than caplacizumab, within 30 days of anticipated IMP administration or 5 half-lives of the previous investigational drug, whichever is longer.
Positive result on the Screening SARS-CoV-2 RT-PCR test. |
Recuento plaquetario ≥ 100 × 109 /l.
Nivel de creatinina sérica >2,26 mg/dl (200 μmol/l) en caso de que el recuento plaquetario sea >30 × 109 /l (para excluir posibles casos de SUH atípico).
Otras causas conocidas de trombocitopenia como, entre otras:
• Evidencia clínica de infección entérica por E. coli 0157 o un organismo relacionado.
• SUH atípico.
• Microangiopatía trombótica asociada al trasplante de células madre hematopoyéticas, médula ósea u órgano sólido.
• Septicemia conocida o sospecha de septicemia.
• Diagnóstico de coagulación intravascular diseminada.
PTT congénita (conocida en el momento de incorporación al estudio).
Hemorragia activa clínicamente significativa o comorbilidades conocidas asociadas a un alto riesgo de hemorragia (excepto trombocitopenia).
Trastornos de coagulación hereditarios o adquiridos.
Hipertensión arterial maligna
Participantes que requieran o se prevea que requieran procedimientos invasivos de inmediato (p. ej., accidente cerebrovascular que requiera tratamiento trombolítico, aquellos que necesiten ventilación mecánica, etc.).
Aquellas personas que presenten enfermedad neurológica grave (es decir, coma, convulsiones) o cardiopatía grave (cTnl >2,5 × LSN).
Afección clínica distinta a las asociadas a la PTT, con una esperanza de vida de <6 meses, como neoplasia maligna en estadio terminal,
Tratamiento crónico conocido con anticoagulantes y fármacos antiplaquetarios que no se pueda suspender (interrumpir) de forma segura, incluidos, entre otros:
• antagonistas de la vitamina K,
• anticoagulantes orales de acción directa,
• heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM),
• antiinflamatorios no esteroideos que no sean ácido acetilsalicílico.
Participantes que fueron incluidos previamente en este estudio clínico (estudio EFC16521)
Participantes que hayan recibido un medicamento o dispositivo en investigación, que no sea caplacizumab, en los 30 días a la administración prevista del MI o 5 semividas del medicamento en investigación anterior, lo que suponga más tiempo.
Resultado positivo en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) del SARS-CoV-2 en la selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving Remission without requiring therapeutic plasma exchange (TPE); Remission is defined as sustained Clinical Response (sustained platelet count ≥150 × 10^9/L and lactate dehydrogenase [LDH] <1.5 × upper limit of normal [ULN] and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits) with either (a) no TPE and no anti- von Willebrand factor (anti-vWF) therapy for ≥30 days (Clinical Remission), or (b) with attainment of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif13 (ADAMTS13) ≥50% (Complete ADAMTS13 remission), whichever occurs first. |
Proporción de participantes que logren la remisión sin necesidad de PFT durante el periodo total del estudio;
La remisión se define como una respuesta clínica mantenida (recuento plaquetario mantenido ≥150 × 109/l y lactato deshidrogenasa [LDH] <1,5 × límite superior del valor normal [LSN] y sin evidencia clínica de lesión orgánica isquémica nueva o progresiva durante al menos 2 visitas consecutivas) (a) sin PFT y sin tratamiento con antifactor von Willebrand (anti-FvW) durante ≥30 días (remisión clínica), o (b) con logro de una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo 1, 13 (ADAMTS13) ≥50 % (remisión completa de ADAMTS13), lo que ocurra primero. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall study period from day 1 to day 168 (treatment period + 12 weeks of follow-up) |
| Período total de estudio desde el día 1 hasta el día 168 (período de tratamiento + 12 semanas de seguimiento) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of participants achieving Remission
2. Proportion of participants who require TPE
3. The occurrence of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and adverse events of special interest (AESIs)
4. Proportion of participants achieving Clinical Response; Clinical Response is defined as sustained platelet count ≥150 × 10^9/L and LDH <1.5 × ULN and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits.
5. Proportion of participants achieving Clinical Response
6. Time to platelet count response; Platelet count response defined as time from start of treatment to initial platelet count ≥150 × 10^9/L that is sustained for ≥2 days
7. Proportion of participants refractory to therapy; Refractory to therapy defined as lack of sustained platelet count increment (over 2 consecutive days) or platelet counts <50 × 10^9/L and persistently elevated LDH (>1.5 × ULN) despite 5 days of treatment
8. Proportion of participants with TTP-related death
9. Proportion of participants with TTP-related death
10. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP; Clinical Exacerbation is defined as after a Clinical Response and before a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia excluded), with or without clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury, within 30 days of stopping TPE or anti vWF therapy.
11. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP
12. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP; Clinical Relapse is defined as after a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia ruled out), with or without clinical evidence of new ischemic organ injury. A Clinical Relapse must be confirmed by documentation of severe ADAMTS13 deficiency (<10%).
13. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP |
1. Proporción de participantes que logren la remisión
2. Proporción de participantes que requieran PFT
3. Aparición de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y acontecimientos adversos de interés especial (AAIE)
4. Proporción de participantes que logren una respuesta clínica durante el periodo de tratamiento y durante el periodo total del estudio. La respuesta clínica se define como un recuento plaquetario mantenido ≥150 × 109 /l y LDH
5. Proporción de participantes que logren una respuesta clínica
6. Tiempo hasta la respuesta del recuento plaquetario, definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el recuento plaquetario inicial ≥150 × 109 /l que se mantiene durante ≥2 días
7. Proporción de participantes resistentes al tratamiento definidos como la falta de aumento mantenido del recuento plaquetario (durante 2 días consecutivos) o recuentos plaquetarios 1,5 × LSN) a pesar de 5 días de tratamiento durante el periodo de tratamiento.
8. Proporción de participantes con muerte relacionada con PTT
9. Proporción de participantes con muerte relacionada con PTT
10. Proporción de participantes con exacerbación clínica de la PTTi
La exacerbación clínica se define como, después de una respuesta clínica y antes de una remisión clínica, el recuento plaquetario disminuye a <150 × 109/l (excluidas otras causas de trombocitopenia), con o sin evidencia clínica de lesión orgánica isquémica nueva o progresiva, en los 30 días posteriores a la interrupción de la PFT o del tratamiento con anti-FvW.
11. Proportion de participantes con una exacerbación clínica de PTTi
12. Proporción de participantes con recidiva clínica de la PTTi: La recidiva clínica se define como, después de una remisión clínica, el recuento plaquetario se reduce a <150 × 109/l (se descartan otras causas de trombocitopenia), con o sin evidencia clínica de nueva lesión orgánica isquémica. Una recidiva clínica debe confirmarse mediante la documentación de deficiencia grave de ADAMTS13 (<10 %).
13. Proporción de participantes con una recaída clínica de PTTi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Overall study period from day 1 to day 168
2. On-treatment period from day 1 to day 84
3. Treatment-emergent (TE) period from day 1 to day 112
4. On-treatment period from day 1 to day 84
5. Overall study period from day 1 to day 168
6. From day 1 to day 168
7. On-treatment period from day 1 to day 84
8. On-treatment period from day 1 to day 84
9. Overall study period from day 1 to day 168
10. On-treatment period from day 1 to day 84
11. Overall study period from day 1 to day 168
12. On-treatment period from day 1 to day 84
13. Overall study period from day 1 to day 168 |
1. Período general de estudio desde el día 1 hasta el día 168
2. Período tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
3. Período tratamiento emergente (TE) desde el día 1 hasta el día 112
4. Período tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
5. Período general de estudio desde el día 1 hasta el día 168
6. Del día 1 al día 168
7. Período de tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
8. Período de tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
9. Período general de estudio desde el día 1 hasta el día 168
10. Período tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
11. Período general de estudio desde el día 1 hasta el día 168
12. Período de tratamiento desde el día 1 hasta el día 84
13. Período general de estudio desde el día 1 hasta el día 168 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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