E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10043648 |
E.1.2 | Term | Thrombotic thrombocytopenic purpura |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of caplacizumab in combination with immunosuppressive therapy (IST) without therapeutic plasma exchange (TPE) in adults with immune mediated thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP) |
Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του caplacizumab σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST) χωρίς θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος (TPE) σε ενήλικες με ανοσομεσολαβούμενη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (iTTP). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate: - the need for therapeutic plasma exchange in adult participants with an episode of iTTP treated with caplacizumab and IST - the safety of caplacizumab in combination with IST without 1st line TPE in adults with iTTP - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinical response - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on restoring platelet counts - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on refractory disease - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of iTTP-related mortality - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of exacerbation of iTTP - the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st-line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of relapse of iTTP |
Αξιολόγηση:ανάγκης για θεραπευτική ανταλλαγή πλάσματος σε ενήλικες συμμετέχοντες με επεισόδιο iTTP που λαμβάνουν θεραπεία με caplacizumab και IST.ασφάλειας του caplacizumab σε συνδυασμό με IST χωρίς TPE πρώτης γραμμής σε ενήλικες με iTTPεπίδρασης της θεραπείας με caplacizumab και IST χωρίς TPE πρώτης γραμμής στην κλινική ανταπόκριση.επίδρασης της θεραπείας με caplacizumab και IST χωρίς TPE πρώτης γραμμής στην αποκατάσταση του αριθμού αιμοπεταλίων.επίδρασης της θεραπείας με caplacizumab και IST χωρίς TPE πρώτης γραμμής στην υποτροπιάζουσα νόσο.επίδρασης της θεραπείας με caplacizumab και IST χωρίς TPE πρώτης γραμμής στα κλινικά σχετικά συμβάντα που σχετίζονται με τηνiTTPκαιαφορούνθνησιμότηταπουσχετίζεταιμετηνiTTP.επίδρασηςτηςθεραπείαςμεcaplacizumabκαιISTχωρίςTPEπρώτηςγραμμήςστακλινικάσχετικάσυμβάνταπουσχετίζονταιμετηνiTTPκαιαφορούνπαρόξυνσητηςiTTP.επίδρασηςτηςθεραπείαςμεcaplacizumabκαιISTχωρίςTPEπρώτηςγραμμήςστακλινικάσχετικάσυμβάνταπουσχετίζονταιμετηνiTTPκαι αφορούν υποτροπή της iTTP.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants with a clinical diagnosis of iTTP (initial or recurrent), which includes thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia (eg, presence of schistocytes in peripheral blood smear) and relatively preserved renal function. The iTTP diagnosis should be confirmed by ADAMTS13 testing within 48 hours (2 days). Participants with a clinical diagnosis of iTTP and a French TMA score of 1 or 2.
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies: Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP), OR Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and agrees to use an acceptable contraceptive method during the overall treatment period and for at least 2 months after the last study drug administration.
Male participants with female partners of childbearing potential must agree to follow the contraceptive guidance as per protocol during the overall treatment period and for at least 2 months after last study drug administration. |
Συμμετέχοντες με κλινική διάγνωση iTTP (αρχική ή υποτροπιάζουσα), που περιλαμβάνει θρομβοκυτταροπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (π.χ. παρουσία σχιστοκυττάρων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος) και σχετικά διατηρούμενη νεφρική λειτουργία. Η διάγνωση της iTTP πρέπει να επιβεβαιώνεται με εξέταση ADAMTS13 εντός 48 ωρών (2 ημέρες). Συμμετέχοντες με κλινική διάγνωση iTTP και βαθμολογία γαλλικής κλίμακας TMA 1 ή 2. Μια γυναίκα συμμετέχουσα έχει δικαίωμα συμμετοχής εάν δεν είναι έγκυος ή σε θηλασμό και ισχύει μία από τις ακόλουθες προϋποθέσεις: Είναι γυναίκα με δυνατότητα μη τεκνοποίησης (WONCBP), Ή Είναι γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία (WOCBP) και συμφωνεί να χρησιμοποιήσει ένα αποδεκτή μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης. Οι άνδρες συμμετέχοντες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμφωνήσουν να ακολουθήσουν τις οδηγίες αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Platelet count ≥100 × 10^9/L.
Serum creatinine level >2.26 mg/dL (200 μmol/L) in case platelet count is >30 × 10^9/L (to exclude possible cases of atypical HUS).
Known other causes of thrombocytopenia including but not limited to: • Clinical evidence of enteric infection with E. coli 0157 or related organism. • Atypical HUS. • Hematopoietic stem cell, bone marrow or solid organ transplantation-associated thrombotic microangiopathy. • Known or suspected sepsis. • Diagnosis of disseminated intravascular coagulation.
Congenital TTP (known at the time of study entry).
Clinically significant active bleeding or known co-morbidities associated with high risk of bleeding (excluding thrombocytopenia).
Inherited or acquired coagulation disorders.
Malignant arterial hypertension.
Participants requiring or expected to require invasive procedures immediately (eg, stroke requiring thrombolytic therapy, those who need mechanical ventilation, etc.).
Those presenting with severe neurological or cardiac disease.
Clinical condition other than that associated with TTP, with life expectancy <6 months, such as end-stage malignancy.
Known chronic treatment with anticoagulants and anti-platelet drugs that cannot be stopped (interrupted) safely, including but not limited to: • vitamin K antagonists. • direct-acting oral anticoagulants. • heparin or low molecular weight heparin (LMWH). • non-steroidal anti-inflammatory molecules other than acetyl salicylic acid.
Participants who were previously enrolled in this clinical study (study EFC16521).
Participants who received an investigational drug, or device, other than caplacizumab, within 30 days of anticipated IMP administration or 5 half-lives of the previous investigational drug, whichever is longer.
Positive result on COVID test. |
- Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100 × 10^9/L. - Επίπεδο κρεατινίνης ορού >2,26 mg/dL (200 μmol/L) σε περίπτωση που ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι >30 × 10^9/L (για τον αποκλεισμό πιθανών περιπτώσεων άτυπου HUS). - Άλλες γνωστές αιτίες θρομβοκυτταροπενίας, που περιλαμβάνουν, ενδεικτικά, τα εξής: • Κλινικά στοιχεία εντερικής λοίμωξης από E. coli 0157 ή σχετιζόμενο οργανισμό. • Άτυπο HUS. • Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σχετιζόμενη με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, μυελού των οστών ή συμπαγών οργάνων. • Γνωστή ή πιθανολογούμενη σηψαιμία. • Διάγνωση διάχυτης ενδαγγειακής πήξης. - Συγγενής TTP (γνωστή κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη). - Κλινικά σημαντική ενεργή αιμορραγία ή γνωστές συννοσηρότητες που σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (με εξαίρεση τη θρομβοκυτταροπενία). - Κληρονομικές ή επίκτητες διαταραχές πήξης. - Κακοήθης αρτηριακή υπέρταση. - Συμμετέχοντες που χρειάζονται ή αναμένεται να χρειαστούν άμεσα επεμβατικές διαδικασίες (π.χ. εγκεφαλικό επεισόδιο που χρειάζεται θρομβολυτική θεραπεία, άτομα που χρειάζονται μηχανικό αερισμό κ.λπ.). - Εκείνοι που εκδηλώνουν βαριάς μορφής νευρολογική ή βαριάς μορφής καρδιακή νόσο . - Κλινική πάθηση διαφορετική από εκείνη που σχετίζεται με την TTP, με προσδόκιμο ζωής <6 μήνες, όπως κακοήθεια τελικού σταδίου. - Γνωστή χρόνια θεραπεία με αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα πουδεν μπορούν να διακοπούν με ασφάλεια, που περιλαμβάνουν, ενδεικτικά, τα εξής: • ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. • από του στόματος αντιπηκτικά άμεσης δράσης. • ηπαρίνη ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (LMWH). • μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη μόριαεκτός από ακετυλοσαλικυλικό οξύ. - Συμμετέχοντες που είχαν προηγουμένως ενταχθεί σε αυτήν την κλινική μελέτη (μελέτη EFC16521). - Συμμετέχοντες που έλαβαν υπό έρευνα φάρμακο ή ιατροτεχνολογικό προϊόν, εκτός από το caplacizumab, εντός 30 ημερών από την αναμενόμενη χορήγηση του ΥΕΦΠ ή 5 χρόνων ημίσειας ζωής του προηγούμενου υπό έρευνα φαρμάκου, όποιο διάστημα είναι μεγαλύτερο. - Θετικό αποτέλεσμα στην εξέταση COVID.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants achieving Remission without requiring therapeutic plasma exchange (TPE); Remission is defined as sustained Clinical Response (sustained platelet count ≥150 × 10^9/L and lactate dehydrogenase [LDH] <1.5 × upper limit of normal [ULN] and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits) with either (a) no TPE and no anti- von Willebrand factor (anti-vWF) therapy for ≥30 days (Clinical Remission), or (b) with attainment of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif13 (ADAMTS13) ≥50% (Complete ADAMTS13 remission), whichever occurs first. |
Ποσοστό συμμετεχόντων που επιτυγχάνουν ύφεση χωρίς να χρειάζονται TPE κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. Ως ύφεση ορίζεται η διατηρούμενη κλινική ανταπόκριση (διατηρούμενος αριθμός αιμοπεταλίων ≥150 × 10^9/L και γαλακτική αφυδρογονάση [LDH] <1,5 × ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]) χωρίς κλινικά στοιχεία νέας ή εξελισσόμενης ισχαιμικής οργανικής βλάβης για τουλάχιστον 2 διαδοχικές επισκέψεις) είτε (α) χωρίς TPE και χωρίς θεραπεία κατά του παράγοντα von Willebrand (αντι-vWF) για ≥30 ημέρες (κλινική ύφεση) ή (β) μεεπίτευξη δισιντεγκρίνης και μεταλλοπρωτεϊνάσης με μοτίβα 13 θρομβοσπονδίνης τύπου 1 (ADAMTS13) ≥50% (πλήρης ύφεση κατά ADAMTS13), όποιο επέλθει πρώτο.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall study period from day 1 to day 168 (treatment period + 12 weeks of follow-up) |
Συνολική περίοδος μελέτης από την ημέρα 1 έως την ημέρα 168 (περίοδος θεραπείας + 12 εβδομάδες παρακολούθησης)
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of participants achieving Remission 2. Proportion of participants who require TPE 3. The occurrence of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and adverse events of special interest (AESIs) 4. Proportion of participants achieving Clinical Response; Clinical Response is defined as sustained platelet count ≥150 × 10^9/L and LDH <1.5 × ULN and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits. 5. Proportion of participants achieving Clinical Response 6. Time to platelet count response; Platelet count response defined as time from start of treatment to initial platelet count ≥150 × 10^9/L that is sustained for ≥2 days 7. Proportion of participants refractory to therapy; Refractory to therapy defined as lack of sustained platelet count increment (over 2 consecutive days) or platelet counts <50 × 10^9/L and persistently elevated LDH (>1.5 × ULN) despite 5 days of treatment 8. Proportion of participants with TTP-related death 9. Proportion of participants with TTP-related death 10. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP; Clinical Exacerbation is defined as after a Clinical Response and before a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia excluded), with or without clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury, within 30 days of stopping TPE or anti vWF therapy. 11. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP 12. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP; Clinical Relapse is defined as after a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia ruled out), with or without clinical evidence of new ischemic organ injury. A Clinical Relapse must be confirmed by documentation of severe ADAMTS13 deficiency (<10%). 13. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP |
1. Ποσοστό συμμετεχόντων που επιτυγχάνουν ύφεση κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. 2. Ποσοστό συμμετεχόντων που χρειάζονται TPE κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. 3. Εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων (ΑΣ), σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων (ΣΑΣ) και ανεπιθύμητων συμβάντων ειδικού ενδιαφέροντος (ΑΣΕΕ) κατά τη διάρκεια της περιόδου εμφάνισης κατά τη θεραπεία (TE). 4. Ποσοστό συμμετεχόντων που επιτυγχάνουν κλινική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. Ως κλινική ανταπόκριση ορίζεται ο διατηρούμενος αριθμός αιμοπεταλίων ≥150 × 10^9/L και LDH <1,5 × ULN χωρίς κλινικά στοιχεία νέας ή εξελισσόμενης ισχαιμικής οργανικής βλάβης για τουλάχιστον 2 διαδοχικές επισκέψεις. 5. Αναλογία συμμετεχόντων που πέτυχαν Κλινική ανταπόκριση 6. Ως χρόνος έως την ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων ορίζεται ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≥150 × 10^9/L που διατηρείται για ≥2 ημέρες. 7. Ποσοστό συμμετεχόντων που εμφανίζουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία η οποία ορίζεται ως έλλειψη διατηρούμενης αύξησης του αριθμού αιμοπεταλίων (σε διάστημα 2 διαδοχικών ημερών) ή αριθμός αιμοπεταλίων <50 × 10^9/L και εμμένουσα αυξημένη LDH (>1,5 × ULN) παρά τη χορήγηση θεραπείας επί 5 ημέρες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. 8. Ποσοστό συμμετεχόντων με συμβάν θανάτου που σχετίζεται με την TTP κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. 9. Ποσοστό συμμετεχόντων με συμβάν θανάτου που σχετίζεται με την TTP κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. 10. Ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική παρόξυνση της iTTP κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. Ως κλινική παρόξυνση ορίζεται η μετά από κλινική ανταπόκριση και πριν από κλινική ύφεση μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων σε <150 × 109/L (με εξαίρεση άλλες αιτίες θρομβοκυτταροπενίας), με ή χωρίς κλινικά στοιχεία νέας ή εξελισσόμενης ισχαιμικής οργανικής βλάβης, εντός 30 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με TPE ή αντι-vWF. 11. Αναλογία συμμετεχόντων με κλινική έξαρση του iTTP 12. Ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική υποτροπή της iTTP κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου της μελέτης. Ως κλινική υποτροπή ορίζεται ως η μετά από κλινική ύφεση μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων σε <150 × 10^9/L (με εξαίρεση άλλες αιτίες θρομβοκυτταροπενίας), με ή χωρίς κλινικά στοιχεία νέας ισχαιμικής οργανικής βλάβης. Η κλινική υποτροπή πρέπει να επιβεβαιώνεται με τεκμηρίωση βαριάς ανεπάρκειας ADAMTS13 (<10%). 13. Ποσοστό συμμετεχόντων με κλινική υποτροπή iTTP.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Overall study period from day 1 to day 168 2. On-treatment period from day 1 to day 84 3. Treatment-emergent (TE) period from day 1 to day 112 4. On-treatment period from day 1 to day 84 5. Overall study period from day 1 to day 168 6. From day 1 to day 168 7. On-treatment period from day 1 to day 84 8. On-treatment period from day 1 to day 84 9. Overall study period from day 1 to day 168 10. On-treatment period from day 1 to day 84 11. Overall study period from day 1 to day 168 12. On-treatment period from day 1 to day 84 13. Overall study period from day 1 to day 168 |
1. Συνολική περίοδος μελέτης από την ημέρα 1 έως την ημέρα 168 2. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 3. Περίοδος επείγουσας θεραπείας (TE) από την ημέρα 1 έως την ημέρα 112 4. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 5. Συνολική περίοδος μελέτης από την 1η ημέρα έως την ημέρα 168 6. Από την 1η ημέρα έως την ημέρα 168 7. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 8. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 9. Συνολική περίοδος μελέτης από την 1η ημέρα έως την ημέρα 168 10. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 11. Συνολική περίοδος μελέτης από την ημέρα 1 έως την ημέρα 168 12. Περίοδος θεραπείας από την ημέρα 1 έως την ημέρα 84 13. Συνολική περίοδος μελέτης από την 1η ημέρα έως την ημέρα 168
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Switzerland |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czechia |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |