| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
| Porpora Trombotica Trombocitopenica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Thrombotic Thrombocytopenic Purpura |
| Porpora Trombotica Trombocitopenica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043648 |
| E.1.2 | Term | Thrombotic thrombocytopenic purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of caplacizumab in combination with immunosuppressive therapy (IST) without therapeutic plasma exchange (TPE) in adults with immune mediated thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP) |
| Valutare l’efficacia di caplacizumab in combinazione con la terapia immunosoppressiva (IST) senza plasmaferesi terapeutica (TPE) in adulti con porpora trombotica trombocitopenica immunomediata (iTTP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
-the need for therapeutic plasma exchange in adult participants with an episode of iTTP treated with caplacizumab and IST
-the safety of caplacizumab in combination with IST without 1st line TPE in adults with iTTP
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinical response
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on restoring platelet counts
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on refractory disease
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of iTTP-related mortality
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of exacerbation of iTTP
-the effect of treatment with caplacizumab and IST without 1st-line TPE on clinically relevant iTTP-related events consisting of relapse of iTTP |
Valutare:
-la necessità di plasmaferesi terapeutica in paz adulti con episodio di iTTP trattata con caplacizumab e IST
-la sicurezza di caplacizumab in combinazione con IST senza TPE di prima linea in adulti con iTTP
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea sulla risposta clinica
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea sul ripristino della conta piastrinica
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea sulla malattia refrattaria
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea su eventi di rilevanza clinica correlati all’iTTP, costituiti da mortalità correlata all’iTTP
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea su eventi clinic rilevanti correlati all’iTTP costituiti dall’esacerbazione dell’iTTP
-l'effetto del trat con caplacizumab e IST senza TPE di prima linea su eventi clinic rilevanti correlati all’iTTP costituiti dalla recidiva dell’iTTP |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Participants with a clinical diagnosis of iTTP (initial or recurrent), which includes thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia (eg, presence of schistocytes in peripheral blood smear) and relatively preserved renal function. The iTTP diagnosis should be confirmed by ADAMTS13 testing within 48 hours (2 days).
-Participants with a clinical diagnosis of iTTP and a French TMA score of 1 or 2.
-A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP),
OR
Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and agrees to use an acceptable contraceptive method during the overall treatment period and for at least 2 months after the last study drug administration.
-Male participants with female partners of childbearing potential must agree to follow the contraceptive guidance as per protocol during the overall treatment period and for at least 2 months after last study drug administration. |
-Pazienti con diagnosi clinica di iTTP (iniziale o ricorrente), che comprende trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica (per es. presenza di schistociti nello striscio ematico periferico) e funzionalità renale relativamente preservata. La diagnosi di iTTP deve essere confermata mediante l’esame dell’ADAMTS13 entro 48 ore (2 giorni).
-Pazienti con diagnosi clinica di iTTP e un French Score della TMA di 1 o 2.
-Una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se non è in gravidanza o in allattamento e se presenta una delle seguenti condizioni:
È una donna in età non fertile (WONCBP)
OPPURE
È una donna in età fertile (WOCBP) e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (come descritto nel protocollo) durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 2 mesi dopo l’ultima somministrazione del trattamento dello studio.
-I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di seguire la Guida alla contraccezione riportata nel protocollo durante il periodo di trattamento complessivo e per almeno 2 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Platelet count >/=100 × 10^9/L.
- Serum creatinine level >2.26 mg/dL (200 µmol/L) in case platelet count is >30 × 10^9/L (to exclude possible cases of atypical HUS).
- Known other causes of thrombocytopenia including but not limited to:
• Clinical evidence of enteric infection with E. coli 0157 or related organism.
• Atypical HUS.
• Hematopoietic stem cell, bone marrow or solid organ transplantation associated thrombotic microangiopathy.
• Known or suspected sepsis.
• Diagnosis of disseminated intravascular coagulation.
- Congenital TTP (known at the time of study entry).
- Clinically significant active bleeding or known co-morbidities associated with high risk of bleeding (excluding thrombocytopenia).
- Inherited or acquired coagulation disorders.
- Malignant arterial hypertension.
- Participants requiring or expected to require invasive procedures immediately (eg, stroke requiring thrombolytic therapy, those who need mechanical ventilation, etc.).
- Those presenting with severe neurological (ie, coma, seizures) or severe cardiac disease (cTnl >2.5 × ULN).
- Clinical condition other than that associated with TTP, with life expectancy <6 months, such as end-stage malignancy.
- Known chronic treatment with anticoagulants and anti-platelet drugs that cannot be stopped (interrupted) safely, including but not limited to:
• vitamin K antagonists.
• direct-acting oral anticoagulants.
• heparin or low molecular weight heparin (LMWH).
• non-steroidal anti-inflammatory molecules other than acetyl salicylic acid.
- Participants who were previously enrolled in this clinical study (study EFC16521).
- Participants who received an investigational drug, or device, other than caplacizumab, within 30 days of anticipated IMP administration or 5 half-lives of the previous investigational drug, whichever is longer.
- Positive result on the Screening SARS-CoV-2 RT-PCR test. |
-Conta piastrinica >/ = 100 × 10^9/l.
- Livello di creatinina sierica >2,26 mg/dl (200 µmol/l) nel caso in cui la conta piastrinica sia >30 × 10^9/l (per escludere possibili casi di sindrome emolitico-uremica [HUS] atipica).
-Altre cause note di trombocitopenia, tra cui, incluso, ma non limitato a:
oEvidenza clinica di infezione enterica da E. coli 0157 o organismo correlato.
oHUS atipica.
oMicroangiopatia trombotica associata a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, midollo osseo o organi solidi.
oSepsi nota o sospetta
oDiagnosi di coagulazione intravascolare disseminata.
-TTP congenita (nota al momento dell’ingresso nello studio).
-Sanguinamento attivo clinicamente significativo o comorbilità note associate ad alto rischio di sanguinamento (esclusa la trombocitopenia).
-Disturbi della coagulazione ereditari o acquisiti.
-Ipertensione arteriosa maligna.
-Pazienti che richiedono o si prevede richiedano immediatamente procedure invasive (per es. ictus che richiede terapia trombolitica, coloro che necessitano di ventilazione meccanica, ecc.).
-Soggetti che presentano gravi malattie neurologiche (ovvero coma, crisi convulsive) o gravi malattie cardiache (cTnl >2,5 × ULN).
-Condizione clinica diversa da quella associata a TTP, con aspettativa di vita <6 mesi, come tumore maligno allo stadio terminale.
-Trattamento cronico noto con anticoagulanti e farmaci antipiastrinici che non possono essere sospesi (interrotti) in modo sicuro, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
• Antagonisti della vitamina K.
• Anticoagulanti orali ad azione diretta.
• Eparina o eparina a basso peso molecolare (EBPM).
• Molecole di antinfiammatori non steroidei diversi da acido acetilsalicilico.
-Pazienti precedentemente arruolati in questo studio clinico (studio EFC16521).
-Pazienti che hanno ricevuto un farmaco o dispositivo sperimentale, diverso da caplacizumab, nei 30 giorni precedenti alla somministrazione prevista dell’IMP o entro 5 emivite del precedente farmaco sperimentale, a seconda di quale periodo sia più lungo.
-Risultato positivo allo screening al test per SARS-CoV-2 RT-PCR test |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving Remission without requiring therapeutic plasma exchange (TPE); Remission is defined as sustained Clinical Response (sustained platelet count >/=150 × 10^9/L and lactate dehydrogenase [LDH] <1.5 × upper limit of normal [ULN] and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits) with either (a) no TPE and no anti- von Willebrand factor (anti-vWF) therapy for >/=30 days (Clinical Remission), or (b) with attainment of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif13 (ADAMTS13) >/=50% (Complete ADAMTS13 remission), whichever occurs first. |
| Percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione senza bisogno di plasmaferesi terapeutica (TPE); la remissione è definita come risposta clinica sostenuta (conta piastrinica sostenuta >/=150 × 10^9/L e lattato deidrogenasi [LDH] < 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e nessuna evidenza clinica di nuova o progressiva lesione ischemica d'organo per almeno 2 visite consecutive) con (a) nessuna TPE e nessuna terapia con anticorpi anti-fattore di von Willebrand (anti-vWF) per >/=30 giorni (remissione clinica) oppure con (b) conseguimento di un valore di disintegrina e metalloproteinasi con una trombospondina tipo 1, membro 13 (ADAMTS13) >/=50% (remissione completa di ADAMTS13), a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall study period from day 1 to day 168 (treatment period + 12 weeks of follow-up) |
| Periodo complessivo di studio dal giorno 1 al giorno 168 (periodo di trattamento + 12 settimane di follow-up) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of participants achieving Remission
2. Proportion of participants who require TPE
3. The occurrence of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and adverse events of special interest (AESIs)
4. Proportion of participants achieving Clinical Response; Clinical Response is defined as sustained platelet count >/=150 × 10^9/L and LDH<1.5 × ULN and no clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury for at least 2 consecutive visits.
5. Proportion of participants achieving Clinical Response
6. Time to platelet count response; Platelet count response defined as time from start of treatment to initial platelet count >/=150 × 10^9/L that is sustained for >/=2 days
7. Proportion of participants refractory to therapy; Refractory to therapy defined as lack of sustained platelet count increment (over 2 consecutive days) or platelet counts <50 × 10^9/L and persistently elevated LDH (>1.5 × ULN) despite 5 days of treatment
8. Proportion of participants with TTP-related death
9. Proportion of participants with TTP-related death
10. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP; Clinical Exacerbation is defined as after a Clinical Response and before a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia excluded), with or without clinical evidence of new or progressive ischemic organ injury, within 30 days of stopping TPE or anti vWF therapy.
11. Proportion of participants with a clinical exacerbation of iTTP
12. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP; Clinical Relapse is defined as after a Clinical Remission, platelet count decreases to <150 × 10^9/L (with other causes of thrombocytopenia ruled out), with or without clinical evidence of new ischemic organ injury. A Clinical Relapse must be confirmed by documentation of severe ADAMTS13 deficiency (<10%).
13. Proportion of participants with a clinical relapse of iTTP |
1.Percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione
2.Percentuale di pazienti che necessitano di TPE
3.Insorgenza di eventi avversi (AE), eventi avversi seri (SAE) ed eventi avversi di particolare interesse (AESI)
4.Percentuale di pazienti che raggiungono la risposta clinica
La risposta clinica è definita come conta piastrinica sostenuta >/=150 × 10^9/l e LDH <1,5 × ULN e nessuna evidenza clinica di danno ischemico d'organo, nuovo o progressivo, per almeno 2 visite consecutive.
5.Percentuale di pazienti che ottengono una risposta clinica
6.Tempo alla risposta della conta piastrinica; risposta della conta piastrinica definito come il tempo dall’inizio del trattamento alla conta piastrinica iniziale >/=150 × 10^9/l che è sostenuta per >/=2 giorni
7.Percentuale di pazienti refrattari alla terapia;Refrattarietà alla terapia definita come mancanza di incremento sostenuto della conta piastrinica (nell’arco di 2 giorni consecutivi) o conta piastrinica <50 × 10^9/l e LDH persistentemente elevato (>1,5 × ULN) nonostante 5 giorni di trattamento durante il periodo di trattamento.
8.Percentuale di pazienti con decesso correlato a TTP
9.Percentuale di pazienti con decesso correlato a TTP
10.Percentuale di pazienti con esacerbazione clinica dell’iTTP
L’esacerbazione clinica è definita come diminuzione della conta piastrinica, dopo una risposta clinica e prima di una remissione clinica, a <150 × 10^9/l (con altre cause di trombocitopenia escluse), con o senza evidenza clinica di lesione d’organo ischemica nuova o progressiva, entro 30 giorni dall’interruzione della terapia con TPE o anti-vWF
11.Percentuale di pazienti con esacerbazione clinica di iTTP
12.Percentuale di pazienti con una recidiva clinica di iTTP
La recidiva clinica è definita come diminuzione della conta piastrinica, dopo una remissione clinica, a <150 × 10^9/l (con altre cause di trombocitopenia escluse), con o senza evidenza clinica di nuova lesione ischemica d'organo. Una recidiva clinica deve essere confermata dalla documentazione di grave deficit di ADAMTS13 (<10%).
13.Percentuale di pazienti con una recidiva clinica di iTTP |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Overall study period from day 1 to day 168
2. On-treatment period from day 1 to day 84
3. Treatment-emergent (TE) period from day 1 to day 112
4. On-treatment period from day 1 to day 84
5. Overall study period from day 1 to day 168
6. From day 1 to day 168
7. On-treatment period from day 1 to day 84
8. On-treatment period from day 1 to day 84
9. Overall study period from day 1 to day 168
10. On-treatment period from day 1 to day 84
11. Overall study period from day 1 to day 168
12. On-treatment period from day 1 to day 84
13. Overall study period from day 1 to day 168 |
1. Intero periodo di studio dal giorno 1 al giorno 168
2. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
3. Periodo emergente dal trattamento (TE) dal giorno 1 al giorno 112
4. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
5. Intero periodo di studio dal giorno 1 al giorno 168
6. Dal giorno 1 al giorno 168
7. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
8. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
9. Intero periodo di studio dal giorno 1 al giorno 168
10. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
11. Intero periodo di studio dal giorno 1 al giorno 168
12. Periodo di trattamento dal giorno 1 al giorno 84
13. Intero periodo di studio dal giorno 1 al giorno 168 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio in aperto |
| open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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