| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| treatment naïve patients with HR+/HER2-negative high-risk early breast cancer. |
| Pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo RH+/HER2- no tratadas previamente. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early breast cancer |
| Cancer de mama temprano |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of HER3-DXd at 5.6 mg/kg (either alone or in combination with letrozole) given to subjects with operable early breast cancer as a neoadjuvant treatment scheduled. |
| Evaluar la eficacia de HER3-DXd en una dosis de 5,6 mg/kg (en monoterapia o en combinación con letrozol) cuando se administra a pacientes con cáncer de mama incipiente operable como tratamiento neoadyuvante programado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate other parameters of the efficacy of HER3-DXd (alone or in combination with letrozole) and Chemotherapy (CT)
2. Evaluate long term efficacy outcomes of HER3-DXd (alone or in combination with letrozole) and CT.
3. Evaluate CelTIL score at C1D21, and its ability to predict pathological response at surgery and other response endpoints.
4. Evaluate the ability of HER3 receptor expression levels by IHC and ERBB3 mRNA expression level to predict pathological response at surgery.
5. Evaluate Ki67 at C1D21, and its ability to predict pathological response at surgery and other response endpoints.
6. Describe the safety and tolerability of HER3-DXd with or without ET vs CT in the neoadjuvant setting
7. Assess the quality of life of participants treated with HER3-DXd (either alone or in combination with letrozole) and CT. |
1. Evaluar otros parámetros de la eficacia de HER3-DXd con o sin ET (letrozol) y quimioterapia (QT)
2. Evaluar los resultados de eficacia a largo plazo de HER3-DXd con o sin ET y LA QT.
3. Evaluar la puntuación de CelTIL en C1D21 y su capacidad para predecir la respuesta patológica en la cirugía y otros criterios de valoración de la respuesta.
4. Evaluar la capacidad de los niveles de expresión del receptor HER3 por el nivel de expresión de ARNm de IHC y ERBB3 para predecir la respuesta patológica en la cirugía.
5. Evaluar Ki67 en C1D21 y su capacidad para predecir la respuesta patológica en la cirugía y otros criterios de valoración de la respuesta.
6. Describir la seguridad y tolerabilidad de HER3-DXd con o sin ET vs QT en el entorno neoadyuvante
7. Evaluar la calidad de vida de los participantes tratados con HER3-DXd con o sin ET y QT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed ICF
2. Male/female . At least 18 years old
3. Histologically confirmed non-metastatic primary invasive adenocarcinoma of the breast untreated and recently diagnosed, Stage II to stage IIIB breast cancer, Absence of distant metastasis. At least 1 lesion ≥ 10 mm by MRI
4. ER-positive and/or PgR-positive and HER2-negative tumor
1. Signed ICF
2. Male/female . At least 18 years old
3. Histologically confirmed non-metastatic primary invasive adenocarcinoma of the breast untreated and recently diagnosed, Stage II to stage IIIB breast cancer, Absence of distant metastasis. At least 1 lesion ≥ 10 mm by MRI
4. ER-positive and/or PgR-positive and HER2-negative tumor
5. Ki67% ≥ 20% locally assessed and/or high genomic risk (defined by gene signature): Oncotype DX® RS ≥ 26, Mammaprint® = Risk of Recurrence High or Prosigna® ROR ≥ 60.
6. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1.
7. Breast cancer eligible for primary surgery.
8. Availability of pre-treatment tumor tissue sample of FFPE tumor block from primary tumor for biomarker analysis.
9. Eligible for neoadjuvant chemotherapy
10. Eligible for surgery.
11. Adequate hematologic and end-organ function
12. willing and able to comply with trial procedures.
13. Women of childbearing potential must have confirmed negative serum pregnancy test
14. Female subjects must not donate, or retrieve for their own use, ova from the time of screening and throughout the study treatment period, and for at least 7 months after the time of final study drug administration.
15. Women of CBP must be willing to use highly effective methods of contraception.
16. Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception and fetal protection for the duration of neoadjuvant treatment phase and after the last dose of treatment according to protocol.
17. Male subjects must not freeze or donate sperm starting at screening and throughout the study period, and for at least 4 months after the final study drug administration.
18. Postmenopausal or pre-menopausal
19. Patients must have the ability to swallow oral medication.
20. Baseline LVEF ≥ 50% |
1. ICF firmado
2. Hombre/mujer. Al menos 18 años de edad
3. Adenocarcinoma primario invasivo no metastásico de mama no tratado y recientemente diagnosticado, cáncer de mama en estadio II a estadio IIIB, ausencia de metástasis a distancia. Al menos 1 lesión ≥ 10 mm por resonancia magnética
4. Tumor ER-positivo y/o PgR-positivo y HER2-negativo
5. Ki67% ≥ 20% evaluado localmente y/o alto riesgo genómico (definido por firma génica): Oncotipo DX® RS ≥ 26, Mammaprint® = Riesgo de recurrencia alta o Prosigna® ROR ≥ 60.
6. Tener un estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
7. Cáncer de mama elegible para cirugía primaria.
8. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento para el análisis de biomarcadores.
9. Elegible para quimioterapia neoadyuvante
10. Elegible para cirugía
11. Función hematológica y de los órganos finales adecuada
12. dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos de juicio.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa confirmada
14. Las mujeres no deben donar, ni recuperar para su propio uso, óvulos desde el momento de la detección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después del momento de la administración final del medicamento en el estudio.
15. Las mujeres de CBP deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos.
16. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el método (s) de anticoncepción y protección fetal durante la fase de tratamiento neoadyuvante y después de la última dosis de tratamiento de acuerdo con el protocolo.
17. Los sujetos varones no deben congelar ni donar esperma a partir de la detección y durante todo el período de estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del medicamento del estudio.
18. Posmenopáusica o premenopáusica
19. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.
20. FeVI basal ≥ 50%
12. dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos de juicio.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa confirmada
14. Las mujeres no deben donar, ni recuperar para su propio uso, óvulos desde el momento de la detección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después del momento de la administración final del medicamento en el estudio.
15. Las mujeres de CBP deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos.
16. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el método (s) de anticoncepción y protección fetal durante la fase de tratamiento neoadyuvante y después de la última dosis de tratamiento de acuerdo con el protocolo.
17. Los sujetos varones no deben congelar ni donar esperma a partir de la detección y durante todo el período de estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del medicamento del estudio.
18. Posmenopáusica o premenopáusica
19. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.
20. FeVI basal ≥ 50% |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Metastatic (Stage IV) breast cancer.
2. Bilateral invasive breast cancer.
3. Any treatment for the currently diagnosed BC prior to enrollment.
4. Patients in whom a primary tumor excisional biopsy was performed
5. Prior treatment with a HER3 antibody, topoisomerase I inhibitor, with an ADC which consists of an exatecan derivative that is a topoisomerase I inhibitor (e.g., DS-8201) and with a govitecan derivative (e.g., IMMU-132).
6. Patient has active cardiac disease or a history of cardiac dysfunction including any of the following:
7. Medical history of clinically significant lung diseases (e.g., interstitial pneumonia, pneumonitis, pulmonary fibrosis, and severe radiation pneumonitis) or who are suspected to have these diseases by imaging at screening period.
8. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization.
9. Assessment by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol.
10. Patients with a history of any malignancy are ineligible (some exception detailed in protocol)
11. Current severe, uncontrolled systemic disease or other factors which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the subject to participate in the study or which would jeopardize compliance with the protocol
12. Concurrent, serious, uncontrolled infections or current known infection with HIV or active hepatitis B and/or hepatitis C
13. History of significant co-morbidities that, in the judgment of the investigator, may interfere with the conduction of the study, the evaluation of response, or with ICF.
14. Known hypersensitivity to either the drug substance components or inactive ingredients in the drug product or history of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies.
15. History of exposure to cumulative anthracycline
16. Any history of interstitial lung disease (ILD) (including pulmonary fibrosis or radiation pneumonitis), has current ILD, or is suspected to have such disease by imaging during screening.
17. Clinically severe pulmonary compromise resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disorder and any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with potential pulmonary involvement.
18. Has unresolved toxicities from previous anticancer therapy
19. Non-eligible for taxanes therapy.
20. Is receiving chronic systemic corticosteroids dosed at >10 mg prednisone or equivalent anti-inflammatory activity or any form of immunosuppressive therapy prior to Cycle 1 Day 1.
21. Evidence of any leptomeningeal disease.
22. Has clinically significant corneal disease.
23. Female subject who is pregnant or breastfeeding or intends to become pregnant during the study.
24. Subjects who are currently receiving chloroquine or hydroxychloroquine. A washout period of > 14 days is required prior to randomization or Cycle 1 Day 1 |
1. Cáncer de mama metastásico (estadio IV).
2. Cáncer de mama invasivo bilateral.
3. Cualquier tratamiento para el BC actualmente diagnosticado antes de la inscripción.
4. Pacientes en los que se realizó una biopsia por escisión de tumor primario
5. Tratamiento previo con un anticuerpo HER3, inhibidor de la topoisomerasa I, con un ADC que consiste en un derivado de exatecano que es un inhibidor de la topoisomerasa I (por ejemplo, DS-8201) y con un derivado de govitecano (por ejemplo, IMMU-132).
6. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:
7. Antecedentes médicos de enfermedades pulmonares clínicamente significativas (por ejemplo, neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación grave) o de quienes se sospeche que tienen estas enfermedades mediante imágenes en el período de detección.
8. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
9. Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir los requisitos del protocolo.
10. Los pacientes con antecedentes de cualquier neoplasia maligna no son elegibles (alguna excepción detallada en el protocolo)
11. Enfermedad sistémica grave e incontrolada actual u otros factores que, en opinión del investigador, hacen indeseable que el sujeto participe en el estudio o que pondrían en peligro el cumplimiento del protocolo
12. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección conocida actual con VIH o hepatitis B activa y/o hepatitis C.
13. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con la ICF.
14. Hipersensibilidad conocida a los componentes de la sustancia farmacológica o a los ingredientes inactivos del producto farmacológico o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
15. Antecedentes de exposición a antraciclina acumulativa
16. Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluida la fibrosis pulmonar o la neumonitis por radiación), tiene EPI actual o se sospecha que tiene dicha enfermedad por imágenes durante el cribado.
17. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar.
18. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena previa
19. No elegible para la terapia con taxanos.
20. Está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos dosificados a >10 mg de prednisona o actividad antiinflamatoria equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Ciclo 1 Día 1.
21. Evidencia de cualquier enfermedad leptomeníngea.
22. Tiene enfermedad corneal clínicamente significativa.
23. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio.
24. Sujetos que actualmente están recibiendo cloroquina o hidroxicloroquina. Se requiere un período de lavado de > 14 días antes de la aleatorización o Ciclo 1 Día 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of pCRBL (ypT0/is ypN0) at surgery, defined as the complete absence of invasive carcinoma in the breast and axillary lymph nodes on histological examination |
| Tasa de pCRBL (ypT0/is ypN0) en la cirugía, definida como la ausencia completa de carcinoma invasivo en la mama y los ganglios linfáticos axilares en el examen histológico |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At surgery |
| en el momento de la cirugía |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Rate of Residual cancer burden (RCB) category status (0, I, II, III) assessed by a local pathologist at surgery according to the MD Anderson Cancer Center recommendations.
2- pCRB defined as the complete absence of invasive carcinoma in the breast on histological examination after treatment, irrespective of in situ carcinoma in the breast.
3- Tumor overall objective response rate (ORR), defined as the proportion of subjects with a Partial Responses (PR) or a Complete Responses (CR) according to RECIST v1.1, as per Investigator’s assessments by breast MRI before treatment and pre-surgery.
4- iDFS rate at 3 years follow-up
5- iDFS rate at 5 years follow-up
6- Change in CelTIL score from baseline to C2D1.
7- The Correlation of CelTIL changes from baseline to C2D1 with: pCR, RCB, ORR and iDFS.
8- The correlation of pCR with both HER3 receptor expression levels by IHC at baseline and ERBB3 mRNA expression level by gene expression at baseline.
9- The correlation of pCR with changes of HER3 receptor expression levels by IHC and ERBB3 mRNA expression level by gene expression between baseline and C2D1.
10- Change in Ki67 from baseline to C2D1.
11-and correlation of Ki67 changes from baseline to C2D1 with: pCR, RCB, ORR and iDFS.
12- Type, incidence, severity (as graded by the NCI CTCAE v. 5.0), seriousness and attribution to the study medications of TEAEs, AESI and any laboratory abnormalities.
13- Change from baseline in EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ BR45 scores. |
1- Tasa de estado de la categoría carga residual de cáncer (RCB) (0, I, II, III) evaluada por un patólogo local en la cirugía de acuerdo con las recomendaciones del MD Anderson Cancer Center.
2- pCRB definida como la ausencia completa de carcinoma invasivo en la mama en el examen histológico después del tratamiento, independientemente del carcinoma in situ en la mama.
3- Tasa de respuesta objetiva global (ORR) tumoral, definida como la proporción de sujetos con respuestas parciales (RP) o respuestas completas (RC) según RECIST v1.1, según las evaluaciones del investigador por resonancia magnética de mama antes del tratamiento y antes de la cirugía.
4- Tasa de iDFS a los 3 años de seguimiento
5- Tasa de iDFS a los 5 años de seguimiento
6- Cambio en la puntuación de CelTIL desde el inicio hasta C2D1.
7- La correlación de CelTIL cambia de basal a C2D1 con: pCR, RCB, ORR e iDFS.
8- La correlación de pCR con los niveles de expresión del receptor HER3 por IHC al inicio y el nivel de expresión de ARNm ERBB3 por expresión génica al inicio.
9- La correlación de pCR con cambios en los niveles de expresión del receptor HER3 por IHC y el nivel de expresión de ARNm ERBB3 por expresión génica entre el valor basal y C2D1.
10- Cambio en Ki67 desde el inicio hasta C2D1.
11- Correlación de Ki67 cambia desde el inicio hasta C2D1 con: pCR, RCB, ORR e iDFS.
12- Tipo, incidencia, gravedad (según lo calificado por el NCI CTCAE v. 5.0), gravedad y atribución a los medicamentos del estudio de TEAE, AESI y cualquier anomalía de laboratorio.
13- Cambio desde el inicio en las puntuaciones EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ BR45. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2, 3: At Surgery
4- at 3 years follow-up
5- at 5 years follow-up
6- At Surgery
7, 8,9,10,11,12: At surgery
13- At Surgery
14- At Surgery |
1, 2, 3: en el momento de la cirugía
4- a los 3 años de seguimiento
5- a los 3 años de seguimiento
6- en el momento de la cirugía
7,8,9,10,11,12: en el momento de la cirugía
13- en el momento de la cirugía
14- en el momento de la cirugía |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Ultimo paciente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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