| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BCG-unresponsive Carcinoma in Situ of the bladder with or without Ta-T1 papillary disease |
| Carcinoma in situ de vejiga que no responde a BCG con o sin enfermedad papilar Ta-T1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Localized bladder cancer with or without papillary disease who has not responded to the standard treatment |
| Cáncer de vejiga localizado con o sin enfermedad papilar que no ha respondido al tratamiento estándar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007400 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma in situ of the bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of ONCOFID-P-B using centrally assessed complete response rate (CRR) following 12 weekly intravesical instillations (induction phase). |
| Evaluar la actividad antitumoral de ONCOFID-P-B mediante la tasa de respuesta completa (TRC) valorada centralmente después de 12 instilaciones intravesicales semanales (fase de inducción). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To further evaluate the antitumor activity of ONCOFID-P-B using centrally assessed CRR at 6, 9, 18 and 24 months after treatment start.
2. To evaluate the duration of response (DoR).
3. To evaluate the DoR rates at 6, 9, 12, 15, 18, 21 and 24 after treatment start.
4. To evaluate progression rates at 3, 15 and 24 months after treatment start.
5. To evaluate time to progression.
6. To evaluate the rate of patients undergoing cystectomy at 3, 15 and 24 months after treatment start.
7. To evaluate event-free survival (EFS).
8. To evaluate overall survival (OS). |
1. Evaluar más a fondo la actividad antitumoral de ONCOFID-P-B mediante la TRC valorada centralmente 6, 9, 18 y 24 meses después del inicio del tratamiento.
2. Evaluar la duración de la respuesta (DR).
3. Evaluar las tasas de DR a los 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses del inicio del tratamiento.
4. Evaluar las tasas de progresión a los 3, 15 y 24 meses del inicio del tratamiento.
5. Evaluar el tiempo hasta la progresión.
6. Evaluar la tasa de pacientes sometidos a cistectomía a los 3, 15 y 24 meses del inicio del tratamiento.
7. Evaluar la supervivencia sin episodios (SSE).
8. Evaluar la supervivencia global (SG). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to freely provide written informed consent (in presence of an Independent Witness if applicable) prior to performing study procedures.
2. Age 18 years or older, male or female.
3. Persistent or recurrent CIS of the bladder histologically confirmed, with or without concomitant Ta-T1 and with no evidence of metastases demonstrated by abdominal CT scan.
4. "BCG unresponsive" patients who refuse radical cystectomy or are not clinically suitable for cystectomy. BCG unresponsive disease includes BCG refractory (persistent high-grade disease at 6 months despite adequate BCG treatment) and BCG relapsing (recurrence of high-grade disease after achieving a disease-free state at 6 months after adequate BCG). Patients can be within 6 to 9 months of the last BCG exposure, thereby allowing a 3-month lead time for referral.
Adequate BCG therapy is defined as at least one of the following:
• At least five of six doses of an initial induction course plus at least two of three doses of maintenance therapy.
• At least five of six doses of an initial induction course plus at least two of six doses of a second induction course.
5. Complete resection of Ta-T1 papillary lesions before entering the trial in patients with concomitant CIS and papillary tumors (residual CIS acceptable).
a. In patients with T1 papillary lesions undergoing resection of the base of the lesion, the biopsy should contain muscle fibers.
b. In patients with high-risk disease undergoing transurethral resection of their bladder tumors, absence of locally advanced disease confirmed by pelvic examination under anesthesia.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2.
7. Adequate organ function: absolute neutrophil count ≥ 1,500/mm3, platelets ≥ 100,000/mm3, hemoglobin ≥ 10.0 g/dL, ALT/AST ≤ 5 x upper limit of normal (ULN), alkaline phosphatase ≤ 5 x ULN, total serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN, serum creatinine ≤ 2.2 mg/dL.
8. Women in non-reproductive years (defined as surgically sterile or one year postmenopausal). Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use highly effective contraceptive methods, i.e. methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. Such methods include:
• combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
− oral
− intravaginal
− transdermal
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
− oral
− injectable
− implantable
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system ( IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomised partner
• sexual abstinence
Male patients with WOCBP partners do not need contraception measures.
9. Able and willing to comply with the scheduled visits, therapy plans, and laboratory tests required in this protocol. |
1. Disposición y capacidad para dar libremente el consentimiento informado por escrito (en presencia de un testigo independiente, si procede) antes de realizar los procedimientos del estudio.
2. Edad igual o superior a 18 años.
3. CIS de la vejiga persistente o recurrente confirmado histológicamente, con o sin Ta-T1 recurrente concomitante y sin indicios de metástasis
4. Pacientes sin respuesta a BCG que rechazan o no son aptos para una cistectomía radical, incluidos los resistentes a BCG (enfermedad de alto grado persistente a los 6 meses a pesar de un tratamiento adecuado con BCG) y los recidivantes tras BCG (recidiva de enfermedad de alto grado después de alcanzar un estado sin enfermedad a los 6 meses de un tratamiento adecuado con BCG). Los pacientes pueden estar entre 6 y 9 meses después de la última exposición a BCG, lo que permite un plazo de 3 meses para la remisión.
El tratamiento adecuado con BCG se define como al menos uno de los siguientes:
• Al menos cinco de seis dosis de un ciclo de inducción inicial más al menos dos de tres dosis de tratamiento de mantenimiento.
• Al menos cinco de seis dosis de un ciclo de inducción inicial más al menos dos de seis dosis de un segundo ciclo de inducción.
5. Resección completa de lesiones papilares Ta-T1 antes de entrar en el ensayo en pacientes con CIS y tumores papilares concomitantes (CIS residual aceptable).
a. En los pacientes con lesiones papilares T1 sometidas a resección de la base de la lesión, la biopsia debe contener fibras musculares.
b. En los pacientes con enfermedad de alto riesgo sometidos a resección transuretral de tumores vesicales, ausencia de enfermedad localmente avanzada confirmada mediante exploración pélvica bajo anestesia.
6. Estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
7. Función orgánica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mm³, plaquetas ≥100.000/mm³, hemoglobina ≥10,0 g/dl, ALT/AST ≤5 veces el límite superior normal (LSN), fosfatasa alcalina ≤5 veces el LSN, bilirrubina sérica total ≤1,5 veces el LSN y creatinina sérica ≤2,2 mg/dl.
8. Mujeres en años no reproductivos (definidas como esterilizadas quirúrgicamente o posmenopáusicas durante un año). Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces, es decir, capaces de conseguir una tasa de fallos inferior al 1% anual cuando se usan de forma constante y correcta. Estos métodos incluyen:
• Anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y progestágenos) que inhiben la ovulación:
- Orales
- Intravaginales
- Anticonceptivos hormonales sólo con progestágeno asociados con inhibición de la ovulación:
- Orales
- Inyectables
- Implantables
- Dispositivo intrauterino (DIU)
- Sistema intrauterino (SIU) de liberación de hormonas
- Oclusión de trompas bilateral.
- Vasectomía de la pareja (*)
- Abstinencia sexual (**)
Los varones con parejas en edad fértil no necesitan medidas anticonceptivas.
9. Capacidad y disposición para cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento y las pruebas analíticas exigidas en este protocolo.
(*) La vasectomía de la pareja es un método anticonceptivo muy eficaz si es la única pareja sexual de la MEF participante en el estudio y se ha hecho una valoración médica del éxito de la intervención en la pareja vasectomizada.
(**) La abstinencia sexual se considera un método muy eficaz sólo si se define como la ausencia de relaciones heterosexuales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current or previous muscle-invasive disease (T2-T4) or metastatic urothelial carcinoma.
2. Suspected hypersensitivity to paclitaxel or to any of the ONCOFID-P-B constituents.
3. Previous or concomitant cancer of the upper urinary tract or the prostatic urethra. Freedom from upper tract disease must be demonstrated by intravenous pyelogram, retrograde pyelogram, CT scan or MRI.
4. Current or prior systemic therapy for bladder cancer.
5. Intravesical therapy within 4 weeks prior to beginning study treatment with the exception of cytotoxic agents (e.g. mitomycin C, doxorubicin and epirubicin) when administered as a single instillation immediately following a TURBT procedure between 14 to 60 days prior to beginning study treatment, or previous intravesical BCG therapy, which can be given at least 5 weeks before the diagnostic biopsy required for study entry.
6. Symptomatic urinary tract infection or bacterial cystitis. Once successfully treated (negative urine culture), patients may enter the study.
7. Major surgery, other than diagnostic, within 4 weeks prior to treatment.
8. Previous (within the last 5 years) or current malignancies at other sites, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri.
9. Subjects who, in the opinion of the Investigator, cannot tolerate intravesical administration or intravesical surgical manipulation (cystoscopy, biopsy) due to the presence of serious comorbid condition(s) (e.g., uncontrolled cardiac or respiratory disorders).
10. Presence of significant urologic disease interfering with intravesical therapy.
11. Current enrollment or participation in another therapeutic clinical trial within 3 months preceding treatment start.
12. Known substance and/or alcohol abuse.
13. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry in this study or could compromise protocol objectives.
14. Pregnancy, lactating women or women of childbearing potential unwilling to use adequate birth control measures for the duration of the study and until 3 months after the end of treatment.
15. Subjects who have a mean QTc >480 msec at baseline and who need concomitant medications which may cause QT prolongation. |
1. Enfermedad con invasión muscular actual o previa (T2-T4) o carcinoma urotelial metastásico.
2. Sospecha de hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes de Oncofid-P-B.
3. Cáncer previo o concomitante de las vías urinarias superiores o la uretra prostática. Deberá demostrarse ausencia de enfermedad de las vías superiores mediante pielografía intravenosa, pielografía retrógrada, TC o RM.
4. Tratamiento sistémico actual o previo del cáncer de vejiga.
5. Tratamiento intravesical en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio, a excepción de fármacos citotóxicos (p. ej., mitomicina C, doxorubicina y epirubicina), cuando se administran en una sola instilación inmediatamente después de un procedimiento de RTUTV, que se permite entre 14 y 60 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, o tratamiento intravesical previo con BCG, que puede administrarse al menos 5 semanas antes de la biopsia diagnóstica necesaria para entrar en el estudio.
6. Infección urinaria sintomática o cistitis bacteriana.
7. Cirugía mayor, distinta de la diagnóstica, en las 4 semanas previas al tratamiento.
8. Neoplasias malignas previas (en los 5 últimos años) o actuales en otros lugares, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel o carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratados.
9. Sujetos que, en opinión del investigador, no puedan tolerar la administración intravesical o la manipulación quirúrgica intravesical (cistoscopia, biopsia) debido a la presencia de un proceso o procesos concomitantes graves (p. ej., trastornos cardíacos o respiratorios no controlados).
10. Presencia de enfermedad urológica importante que interfiera con el tratamiento intravesical.
11. Inclusión actual o participación en otro ensayo clínico terapéutico en los 3 meses previos al inicio del tratamiento.
12. Abuso conocido de sustancias o de alcohol.
13. Otro proceso médico o psiquiátrico grave agudo o crónico, o una anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, incapacitaría al paciente para entrar en este estudio o para dar libremente el consentimiento informado o podría comprometer los objetivos del protocolo.
14. Mujeres embarazadas, lactantes o en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio y hasta 3 meses después del final del tratamiento.
15. Sujetos con un QTc medio >480 ms en el momento basal y que necesiten medicación concomitante que pueda prolongar el QT. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
CRR calculated as the proportion of patients achieving a CR after 12 weekly intravesical instillations (end of induction phase). CRR will be based on central assessment of response. Local assessments will be used by Investigators to decide on whether to start the maintenance phase, while the statistical analysis of the efficacy endpoints will be performed on central assessments. A CR is defined as at least one of the following:
• Negative cystoscopy and negative (including atypical) urine cytology.
• Positive cystoscopy with biopsy-proven benign or low-grade NMIBC and negative cytology.
• Negative cystoscopy with malignant urine cytology if cancer is found in the upper tract or prostatic urethra and random (mapping) bladder biopsies are negative. |
TRC calculada como la proporción de pacientes que logran RC después de 12 instilaciones intravesicales semanales (final de la fase de inducción). La TRC se basará en la valoración central de la respuesta. Los investigadores utilizarán las valoraciones locales para decidir si se inicia la fase de mantenimiento, mientras que el análisis estadístico de los criterios de valoración de la eficacia se realizará sobre las valoraciones centrales. La RC se define como al menos una de las circunstancias siguientes:
• Cistoscopia negativa y citología urinaria negativa (incluida atípica).
• Cistoscopia positiva con CVSIM benigno o de grado bajo confirmado por biopsia y citología negativa.
• Cistoscopia negativa con citología urinaria maligna si se encuentra cáncer en las vías superiores o en la uretra prostática y las biopsias vesicales aleatorias (cartográficas) son negativas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. CRR calculated as the proportion of patients achieving a CR at 6, 9, 18 and 24 months after treatment start
2. DoR defined as the time from first documented evidence of CR to time of documented recurrence (CIS or Ta-T1), progression to higher grade (MIBC), to extravesical disease or death
3. DoR rate calculated as the proportion of patients who maintained a CR after 6, 9, 12, 15, 18, 21 and 24 months after treatment start.
4. Progression rate calculated as the proportion of patients with muscle invasion or extravesical expansion of the disease at 3, 15 and 24 months after treatment start
5. Time to progression defined as time from treatment start to time of documented tumor progression to MIBC or extravesical disease.
6. Proportion of patients undergoing cystectomy for disease progression at 3 months (end of induction phase), 15 and 24 months after treatment start.
7. EFS defined as time from treatment start to the time of documented recurrence after CR, or progression or death due to any cause.
8. OS defined as time from treatment start to death due to any cause. |
1. TRC calculada como la proporción de pacientes que logran RC 6, 9, 18 y 24 meses después del inicio del tratamiento.
2. DR, definida como el tiempo desde la primera prueba documentada de RC al momento de una recidiva documentada (CIS o Ta-T1), la progresión a un grado más alto (CVIM), la enfermedad extravesical o la muerte.
3. Tasa de DR calculada como la proporción de pacientes que mantenían una RC 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses después del inicio del tratamiento.
4. Tasa de progresión calculada como la proporción de pacientes con invasión muscular o expansión extravesical de la enfermedad 3, 15 y 24 meses después del inicio del tratamiento.
5. Tiempo hasta la progresión, definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión documentada del tumor a CVIM o enfermedad extravesical.
6. Proporción de pacientes sometidos a cistectomía por progresión de la enfermedad 3 meses (final de la fase de inducción), 15 y 24 meses después del inicio del tratamiento.
7. SSE, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de recidiva documentada después de RC, progresión o muerte por cualquier causa.
8. SG, definida como el tiempo dese el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple, please see E.5.2 |
| Multiple, por favor vea informacion en section E.5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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