| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BCG-unresponsive Carcinoma in Situ of the bladder with or without Ta-T1 papillary disease |
| Carcinoma in situ della vescica non responsivo al BCG con o senza malattia papillare Ta-T1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Localized bladder cancer with or without papillary disease who has not responded to the standard treatment |
| Cancro della vescica localizzato con o senza malattia papillare che non ha risposto al trattamento standard |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007400 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma in situ of the bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of ONCOFID-P-B using centrally assessed complete response rate (CRR) following 12 weekly intravesical instillations (induction phase). |
| Valutare l'attività antitumorale di ONCOFID-P-B utilizzando il tasso di risposta completa (CRR) valutato centralmente dopo 12 instillazioni intravescicali settimanali (fase di induzione). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To further evaluate the antitumor activity of ONCOFID-P-B using centrally assessed CRR at 6, 9, 18 and 24 months after treatment start.
2. To evaluate the duration of response (DoR).
3. To evaluate the DoR rates at 6, 9, 12, 15, 18, 21 and 24 after treatment start.
4. To evaluate progression rates at 3, 15 and 24 months after treatment start.
5. To evaluate time to progression.
6. To evaluate the rate of patients undergoing cystectomy at 3, 15 and 24 months after treatment start.
7. To evaluate event-free survival (EFS).
8. To evaluate overall survival (OS). |
1. Valutare ulteriormente l'attività antitumorale di ONCOFID-P-B utilizzando la CRR valutata centralmente a 6, 9, 18 e 24 mesi dopo l'inizio del trattamento.
2. Valutare la durata della risposta (DoR).
3. Valutare i tassi di DoR a 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 dopo l'inizio del trattamento.
4. Valutare i tassi di progressione a 3, 15 e 24 mesi dopo l'inizio del trattamento.
5. Valutare il tempo per la progressione.
6. Valutare il tasso di pazienti sottoposti a cistectomia a 3, 15 e 24 mesi dall'inizio del trattamento.
7. Valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS).
8. Valutare la sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to freely provide written informed consent (in presence of an Independent Witness if applicable) prior to performing study procedures.
2. Age 18 years or older, male or female.
3. Persistent or recurrent CIS of the bladder histologically confirmed, with or without concomitant Ta-T1 and with no evidence of metastases demonstrated by abdominal CT scan.
4. "BCG unresponsive" patients who refuse radical cystectomy or are not clinically suitable for cystectomy. BCG unresponsive disease includes BCG refractory (persistent high-grade disease at 6 months despite adequate BCG treatment) and BCG relapsing (recurrence of high-grade disease after achieving a disease-free state at 6 months after adequate BCG). Patients can be within 6 to 9 months of the last BCG exposure, thereby allowing a 3-month lead time for referral. Adequate BCG therapy is defined as at least one of the following:
• At least five of six doses of an initial induction course plus at least two of three doses of maintenance therapy.
• At least five of six doses of an initial induction course plus at least two of six doses of a second induction course.
5. Complete resection of Ta-T1 papillary lesions before entering the trial in patients with concomitant CIS and papillary tumors (residual CIS acceptable).
a. In patients with T1 papillary lesions undergoing resection of the base of the lesion, the biopsy should contain muscle fibers.
b. In patients with high-risk disease undergoing transurethral resection of their bladder tumors, absence of locally advanced disease confirmed by pelvic examination under anesthesia.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2.
7. Adequate organ function: absolute neutrophil count >= 1,500/mm3, platelets >= 100,000/mm3, hemoglobin >= 10.0 g/dL, ALT/AST <= 5 x upper limit of normal (ULN), alkaline phosphatase <= 5 x ULN, total serum bilirubin <= 1.5 x ULN, serum creatinine <= 2.2 mg/dL.
8. Women in non-reproductive years (defined as surgically sterile or one year postmenopausal). Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use highly effective contraceptive methods, i.e. methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. Such methods include:
• combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- oral
- intravaginal
- transdermal
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- oral
- injectable
- implantable
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system ( IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomised partner
• sexual abstinence
Male patients with WOCBP partners do not need contraception measures.
9. Able and willing to comply with the scheduled visits, therapy plans, and laboratory tests required in this protocol. |
1. Volontà e capacità di fornire liberamente il consenso informato scritto (in presenza di un Testimone Indipendente se del caso) prima di svolgere le procedure di studio.
2. Età pari o superiore a 18 anni, maschio o femmina.
3. CIS persistente o ricorrente della vescica istologicamente confermato, con o senza Ta-T1 concomitante e senza evidenza di metastasi dimostrate dalla TC addominale.
4. Pazienti "non responsivi al BCG" che rifiutano la cistectomia radicale o non sono clinicamente idonei alla cistectomia. La malattia che non risponde al BCG include il BCG refrattario (malattia persistente di alto grado a 6 mesi nonostante un adeguato trattamento con BCG) e BCG recidivante (recidiva di malattia di alto grado dopo aver raggiunto uno stato libero da malattia a 6 mesi dopo un adeguato BCG). I pazienti possono trovarsi entro 6-9 mesi dall'ultima esposizione al BCG, consentendo così un tempo di attesa di 3 mesi per il rinvio. Un'adeguata terapia con BCG è definita come almeno una delle seguenti:
• Almeno cinque delle sei dosi di un ciclo di induzione iniziale più almeno due delle tre dosi della terapia di mantenimento.
• Almeno cinque delle sei dosi di un corso di induzione iniziale più almeno due delle sei dosi di un secondo corso di induzione.
5. Resezione completa delle lesioni papillari Ta-T1 prima di entrare nello studio in pazienti con concomitante CIS e tumori papillari (CIS residuo accettabile).
un. Nei pazienti con lesioni papillari T1 sottoposti a resezione della base della lesione, la biopsia deve contenere fibre muscolari.
b. Nei pazienti con malattia ad alto rischio sottoposti a resezione transuretrale dei loro tumori vescicali, assenza di malattia localmente avanzata confermata dall'esame pelvico in anestesia.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
7. Adeguata funzione d'organo: conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm3, piastrine >= 100.000/mm3, emoglobina >= 10,0 g/dL, ALT/AST <= 5 x limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina <= 5 x ULN, siero totale bilirubina <= 1,5 x ULN, creatinina sierica <= 2,2 mg/dL.
8. Donne in età non riproduttiva (definito come chirurgicamente sterili o in postmenopausa a un anno). Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, ovvero metodi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:
- orale
- intravaginale
- transdermico
• contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:
- orale
- iniettabile
- impiantabile
• dispositivo intrauterino (IUD)
• sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS)
• occlusione tubarica bilaterale
• partner vasectomizzato
• astinenza sessuale
I pazienti maschi con partner WOCBP non necessitano di misure contraccettive.
9. In grado e disposto a rispettare le visite programmate, i piani terapeutici e gli esami di laboratorio richiesti in questo protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current or previous muscle-invasive disease (T2-T4) or metastatic urothelial carcinoma.
2. Suspected hypersensitivity to paclitaxel or to any of the ONCOFID-P-B constituents.
3. Previous or concomitant cancer of the upper urinary tract or the prostatic urethra. Freedom from upper tract disease must be demonstrated by intravenous pyelogram, retrograde pyelogram, CT scan or MRI.
4. Current or prior systemic therapy for bladder cancer.
5. Intravesical therapy within 4 weeks prior to beginning study treatment with the exception of cytotoxic agents (e.g. mitomycin C, doxorubicin and epirubicin) when administered as a single instillation immediately following a TURBT procedure between 14 to 60 days prior to beginning study treatment, or previous intravesical BCG therapy, which can be given at least 5 weeks before the diagnostic biopsy required for study entry.
6. Symptomatic urinary tract infection or bacterial cystitis. Once successfully treated (negative urine culture), patients may enter the study.
7. Major surgery, other than diagnostic, within 4 weeks prior to treatment.
8. Previous (within the last 5 years) or current malignancies at other sites, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri.
9. Subjects who, in the opinion of the Investigator, cannot tolerate intravesical administration or intravesical surgical manipulation (cystoscopy, biopsy) due to the presence of serious comorbid condition(s) (e.g., uncontrolled cardiac or respiratory disorders).
10. Presence of significant urologic disease interfering with intravesical therapy.
11. Current enrollment or participation in another therapeutic clinical trial within 3 months preceding treatment start.
12. Known substance and/or alcohol abuse.
13. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry in this study or could compromise protocol objectives.
14. Pregnancy, lactating women or women of childbearing potential unwilling to use adequate birth control measures for the duration of the study and until 3 months after the end of treatment.
15. Subjects who have a mean QTc >480 msec at baseline and who need concomitant medications which may cause QT prolongation. |
1. Malattia muscolo-invasiva attuale o pregressa (T2-T4) o carcinoma uroteliale metastatico.
2. Sospetta ipersensibilità al paclitaxel o a uno qualsiasi dei costituenti dell'ONCOFID-P-B.
3. Pregresso o concomitante cancro del tratto urinario superiore o dell'uretra prostatica. La libertà dalla malattia del tratto superiore deve essere dimostrata mediante pielogramma endovenoso, pielogramma retrogrado, TAC o risonanza magnetica.
4. Terapia sistemica attuale o precedente per il cancro della vescica.
5. Terapia intravescicale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione degli agenti citotossici (ad es. mitomicina C, doxorubicina ed epirubicina) quando somministrati come singola instillazione immediatamente dopo una procedura TURBT tra 14 e 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, oppure precedente terapia intravescicale con BCG, che può essere somministrata almeno 5 settimane prima della biopsia diagnostica richiesta per l'ingresso nello studio.
6. Infezione sintomatica del tratto urinario o cistite batterica. Una volta trattati con successo (urinocoltura negativa), i pazienti possono entrare nello studio.
7. Chirurgia maggiore, non diagnostica, entro 4 settimane prima del trattamento.
8. Neoplasie maligne pregresse (negli ultimi 5 anni) o in corso in altre sedi, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice uterina.
9. Soggetti che, a giudizio dello Sperimentatore, non possono tollerare la somministrazione endovescicale o la manipolazione chirurgica intravescicale (cistoscopia, biopsia) a causa della presenza di gravi condizioni di comorbidità (es. disturbi cardiaci o respiratori non controllati).
10. Presenza di significativa patologia urologica che interferisce con la terapia intravescicale.
11. Iscrizione in corso o partecipazione a un altro studio clinico terapeutico entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
12. Sostanze note e/o abuso di alcol.
13. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo.
14. Donne in gravidanza, allattamento o donne in età fertile che non vogliono utilizzare misure contraccettive adeguate per la durata dello studio e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento.
15. Soggetti che hanno un QTc medio >480 msec al basale e che necessitano di farmaci concomitanti che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
CRR calculated as the proportion of patients achieving a CR after 12 weekly intravesical instillations (end of induction phase). CRR will be based on central assessment of response. Local assessments will be used by Investigators to decide on whether to start the maintenance phase, while the statistical analysis of the efficacy endpoints will be performed on central assessments. A CR is defined as at least one of the following:
• Negative cystoscopy and negative (including atypical) urine cytology.
• Positive cystoscopy with biopsy-proven benign or low-grade NMIBC and negative cytology.
• Negative cystoscopy with malignant urine cytology if cancer is found in the upper tract or prostatic urethra and random (mapping) bladder biopsies are negative. |
CRR calcolato come percentuale di pazienti che raggiungono una CR dopo 12 instillazioni intravescicali settimanali (fine della fase di induzione). Il CRR si baserà sulla valutazione centrale della risposta. Le valutazioni locali saranno utilizzate dagli sperimentatori per decidere se iniziare la fase di mantenimento, mentre l’analisi statistica degli endpoint di efficacia sarà eseguita sulle valutazioni centrali. Una CR è definita dal soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri:
- Cistoscopia negativa e citologia urinaria negativa (compresa quella atipica).
- Cistoscopia positiva con NMIBC benigno o di basso grado confermato da biopsia e citologia negativa.
- Cistoscopia negativa con citologia urinaria maligna, se il tumore si trova nel tratto superiore o nell’uretra prostatica e le biopsie vescicali casuali (finalizzate alla mappatura) sono negative. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. CRR calculated as the proportion of patients achieving a CR at 6, 9, 18 and 24 months after treatment start
2. DoR defined as the time from first documented evidence of CR to time of documented recurrence (CIS or Ta-T1), progression to higher grade (MIBC), to extravesical disease or death
3. DoR rate calculated as the proportion of patients who maintained a CR after 6, 9, 12, 15, 18, 21 and 24 months after treatment start.
4. Progression rate calculated as the proportion of patients with muscle invasion or extravesical expansion of the disease at 3, 15 and 24 months after treatment start
5. Time to progression defined as time from treatment start to time of documented tumor progression to MIBC or extravesical disease.
6. Proportion of patients undergoing cystectomy for disease progression a 3 months (end of induction phase), 15 and 24 months after treatment start.
7. EFS defined as time from treatment start to the time of documented recurrence after CR, or progression or death due to any cause.
8. OS defined as time from treatment start to death due to any cause. |
1. CRR calcolato come percentuale di pazienti che raggiungono una CR a 6, 9, 18 e 24 mesi dopo l’inizio del trattamento.
2. DoR definita come il tempo dalla prima evidenza documentata di CR al tempo di recidiva documentata (CIS o Ta-T1), progressione a un grado più elevato (MIBC), malattia extravescicale o decesso.
3. Tasso di DoR calcolato come la percentuale di pazienti che ha mantenuto una CR a 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 mesi dopo l’inizio del trattamento.
4. Tasso di progressione calcolato come la percentuale di pazienti con invasione muscolare o espansione extravescicale della malattia a 3, 15 e 24 mesi dopo l’inizio del trattamento.
5. Tempo alla progressione, definito come il tempo dall’inizio del trattamento al momento della progressione del tumore documentata a MIBC o malattia extravescicale.
6. Percentuale di pazienti sottoposti/e a cistectomia per progressione della malattia a 3 mesi (fine della fase di induzione), 15 e 24 mesi dopo l’inizio del trattamento.
7. EFS definita come il tempo dall’inizio del trattamento al momento della recidiva documentata dopo CR, progressione o decesso per qualsiasi causa.
8. OS definita come il tempo dall’inizio del trattamento al decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple, please see E.5.2 |
| Multipli, si invita a fare riferimento a E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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