| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For Phase 1b: To evaluate the safety of lanraplenib (LANRA) in combination with the FLT3 inhibitor gilteritinib, in patients with R/R FLT3-mutated AML.
For Phase 2: To further evaluate the safety of LANRA at its RP2D in combination with gilteritinib in patients with FLT3-mutated AML. |
Para la Fase 1b: Evaluar la seguridad de lanraplenib (LANRA) en combinación con el inhibidor de FLT3 gilteritinib, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en recidiva o resistente al tratamiento con mutaciones del gen FLT3.
Para la Fase 2: Seguir evaluando la seguridad de la DRF2 de LANRA en combinación con gilteritinib, en pacientes con LMA con mutaciones del gen FLT3. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
For phase 1b: To characterize the pharmacokinetics (PK) of LANRA alone and in combination with gilteritinib.
To characterize the PK of gilteritinib when administered in combination with LANRA.
To evaluate preliminary antileukemic activity of the combination in patients with R/R FLT3-mutated AML.
For Phase 2: To further evaluate preliminary antileukemic activity of the combination in patients with R/R FLT3-mutated AML. |
Para la Fase 1b:
Caracterizar la farmacocinética (FC) de LANRA en monoterapia y en combinación con gilteritinib.
Caracterizar la FC de gilteritinib cuando se administra en combinación con LANRA.
Evaluar la actividad antileucémica preliminar de la combinación en pacientes con LMA en recidiva o resistente al tratamiento con mutaciones del gen FLT3.
Para la Fase 2:
Seguir evaluando la actividad antileucémica preliminar de la combinación en pacientes con LMA en recidiva o resistente al tratamiento con mutaciones del gen FLT3. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adults ≥18 years of age with acute myeloid leukemia (AML) and at least 1 prior line of therapy
- FLT3-mutated disease documented in a local reference laboratory
- Have the ability to understand the requirements and procedures of the study and sign a written informed consent form
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0, 1 or 2
- Adequate hepatic and renal function
- Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT) and international normalized ratio (INR) ≤1.5x upper limit of normal (ULN) unless receiving therapeutic anticoagulation
- Negative serum ß-human chorionic gonadotropin (HCG) test in women of child-bearing potential (WOCBP)
- Left ventricular ejection fraction ≥50% confirmed by echocardiogram (ECHO) or multi-gated acquisition (MUGA) scan |
- Adultos ≥18 con leucemia mieloide aguda (LMA) y al menos una linea de tratamiento previa
- Enfermedad con mutación en FLT3 documentada en laboratorio local de referencia
- Capacidad para comprender los requisitos y procedimientos del estudio y firmar un consentimiento escrito
- Puntuación de 0, 1 ó 2 en la escala ECOG
- Función hepática y renal adecuada
- Tiempo de protrombina, tiempo de activación parcial de tromboplastina y razón internacional normalizada (INR) ≤1.5x del límite normal superior a no ser que reciba anticoagulantes
- HCG negativa en mujeres con capacidad de procrear
- Fracción de eyección ventricular izquierda ≥50% confirmada por ecocardiograma o MUGA |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known central nervous system (CNS) involvement with leukemia
- Clinical signs/symptoms of leukostasis that have failed therapy including hydroxyurea and/or leukapheresis of at least 3 days duration
- Pregnant or breastfeeding women
- Active infection with hepatitis B, C or human immunodeficiency virus (HIV) infection
- Disseminated intravascular coagulation with active bleeding or signs of thrombosis
- Known active COVID-19
- Administration of a live attenuated virus vaccine within 35 days before Cycle 1 Day 1 (C1D1)
- History of non-myeloid malignancy except for the following: adequately treated localized basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; cervical carcinoma in situ; superficial bladder cancer; asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease, with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate specific antigen for > 1 year prior to start of study therapy; or any other cancer that has been in complete remission without treatment for ≥3 years prior to enrollment
- Clinically significant heart disease
- Patients with a corrected QT interval (using the Fridericia formula, QTcF) >480 msec or Long QT Syndrome
- Evidence of ongoing uncontrolled systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of study treatment initiation
- Current (within 30 days of study enrollment) drug-induced liver injury, chronic active hepatitis, alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cholangitis with inadequate response to ursodeoxycholic acid or other health authority approved therapy , extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension
- Ongoing (within 6 weeks of study enrollment) hepatic encephalopathy
- Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic chemotherapy for treatment of leukemia
- Subject requiring chronic treatment with strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors or inducers beginning 7 days prior to initiating study treatment until study treatment completion |
- Afectación conocida del sistema nervioso central por la leucemia
- Signos/síntomas de leucostasis sin resultado tras terapia incluyendo hidroxiurea y/o leucaferesis de al menos 3 días de duración
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Infeccción activa por Hepatitis B, C o VIH
- Coagulación intravascular diseminada con sangrado activo o signos de trombosis
- COVID-19 activo conocido
- Administración de una vacuna con virus vivos atenuados en los 35 días anteriores al Ciclo 1 Día 1 (C1D1)
- Antecedentes de malignidad no mieloide excepto las siguientes: carcinoma de células escamosas de la piel o de células basales localizadas adecuadamente tratado; carcinoma cervical in situ; cáncer de vejiga superficial; cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocida, sin necesidad de tratamiento o que requiera solamente terapia hormonal y con antígeno específico de próstata normal durante >1 año antes de empezar la terapia en estudio; o cualquier otro cáncer en remisión completa sin tratamiento durante ≥3 años antes de la inclusión
- Enfermedad cardíaca clinicamente significativa
- Intervalo QT corregido >480 msec (según la fórmula Fridericia, QTcF) o síndroma del QT prolongada
- Evidencia de infección sistémica bacteriana, viral o por hongos activa incontrolada al inicio del tratamiento
- Daño hepático inducido por medicación activo (en los 30 días anteriores a la inclusión), hepatitis crónica activa, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria con respuesta inadecuada al ácido ursodeoxicólico u otra terápia autorizada por las autoridades, obstrucción extrahepática causada por celelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
- Encefalopatía hepática activa (en las 6 semanas anteriores a la inclusión)
- Terapia inmunosupresora activa, incluyendo quimioterapia sistémica para el tratamiento de la leucemia
- Necesidad de tratamiento crónico con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 o inductores que comience 7 días antes de iniciar el tratamiento hasta completar el tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b: Type, incidence, severity, causality, and outcome of adverse events (AEs), including serious and Grade ≥3 AEs; dose-limiting toxicities (DLTs); maximally tolerated dose (MTD)/recommended Phase 2 dose (RP2D) of LANRA in combination with standard doses of gilteritinib
Phase 2: Type, incidence, severity, causality, and outcome of adverse events (AEs), including serious and Grade ≥3 AEs; DLTs for LANRA at its RP2D in combination with standard doses of gilteritinib. |
Fase 1b:
Tipo, incidencia, gravedad, causalidad y desenlace de los acontecimientos adversos (AA), incluidos los AA graves y de grado ≥3; toxicidades limitantes de la dosis (TLD); dosis máxima tolerada (DMT) / dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de LANRA en combinación con dosis estándar de gilteritinib.
Fase2:
Tipo, incidencia, gravedad, causalidad y desenlace de los acontecimientos adversos (AA), incluidos los AA graves y de grado ≥3; TLD de la DRF2 de LANRA en combinación con dosis estándar de gilteritinib. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| A lo largo del curso del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b: Standard PK parameters including (but not limited to) maximal plasma concentration (Cmax), time to maximal plasma concentration (Tmax) and area under the plasma concentration x time curve from hour 0 to the last measurable time point (AUC0-last).
Composite complete response (CR) rate including CR and CR with partial hematologic recovery (CRh) as defined by European LeukemiaNet 2017 criteria (Döhner 2017).
Duration of response, defined as the time from first qualifying response (CR/CRh) until relapse or death from any cause, as assessed by study investigators.
Event free survival, defined at the time from treatment onset until treatment failure (ie, failure to achieve CR/CRh), relapse from CR/CRh, or death from any cause.
Overall survival defined as the time from enrollment until death from any cause.
Phase 2: Composite CR rate including CR and partial CR (CRh) as defined by European LeukemiaNet 2017 criteria (Döhner 2017).
Duration of response, defined as the time from first qualifying response (CR/CRh) until relapse or death from any cause, as assessed by study investigators.
Event free survival, defined at the time from treatment onset until treatment failure (ie. failure to achieve CR/CRh), relapse from CR/CRh or death from any cause.
Overall survival defined as the time from enrollment until death from any cause. |
Fase 1b:
Parámetros estándar de FC, incluidos, entre otros, la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde la hora 0 hasta el último punto temporal mensurable (ABC0-últ).
Índice de RC mixta (incluye la RC y la RC con recuperación hemática parcial [RCh]) según lo definido en los criterios de la European LeukemiaNet 2017 (Döhner 2017).
Duración de la respuesta, definida como el tiempo que transcurre desde la primera respuesta apta (RC/RCh) hasta la recidiva o la muerte por cualquier causa, según lo evaluado por los investigadores del estudio.
Supervivencia sin acontecimientos (SSA), definida como el tiempo que transcurre desde el comienzo del tratamiento hasta el fracaso terapéutico (es decir, la incapacidad de lograr una RC/RCh), la recidiva tras una RC/RCh o la muerte por cualquier causa.
Supervivencia global, definida como el tiempo que transcurre desde la inscripción hasta la muerte por cualquier causa.
Fase 2:
Índice de RC mixta (incluye la RC y la RC parcial [RCh]) según lo definido en los criterios de la European LeukemiaNet 2017 (Döhner 2017).
Duración de la respuesta, definida como el tiempo que transcurre desde la primera respuesta apta (RC/RCh) hasta la recidiva o la muerte por cualquier causa, según lo evaluado por los investigadores del estudio.
Supervivencia sin acontecimientos (SSA), definida como el tiempo que transcurre desde el comienzo del tratamiento hasta el fracaso terapéutico (es decir, la incapacidad de lograr una RC/RCh), la recidiva tras una RC/RCh o la muerte por cualquier causa.
Supervivencia global, definida como el tiempo que transcurre desde la inscripción hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| A lo largo del curso del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation |
| Escalada de dosis |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| United States |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end after all enrolled patients either relapse or die or 5 years after the last patient enrolls (whichever is earlier) or if the Sponsor decides to terminate the trial. |
| El estudio finalizará después de que los pacientes incluidos o bien recaigan o fallezcan o 5 años después de que se incluya el último paciente (lo que ocurra primero) o si el promotor decide finalizar el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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