| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ACTIVE PROLIFERATIVE LUPUS NEPHRITIS |
| NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA ACTIVA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ACTIVE PROLIFERATIVE LUPUS NEPHRITIS |
| NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA ACTIVA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of daxdilimab in combination with SOC compared to placebo in combination with SOC in participants
with active, proliferative LN. |
| Evaluar la eficacia de daxdilimab en combinación con el tratamiento habitual en comparación con un placebo en combinación con el tratamiento habitual en participantes con NL proliferativa activa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess overall renal response (ORR) (defined as CRR plus partial renal response [PRR]) with daxdilimab versus placebo in participants with active, proliferative LN. |
| Evaluar la respuesta renal global (RRG) (definida como RRC más respuesta renal parcial [RRP]) con daxdilimab en comparación con placebo en participantes con NL proliferativa activa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent and any locally required authorization (eg, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] in the United States) obtained from the participant prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
2. Willing and able to comply with the prescribed treatment protocol and evaluations for the duration of the trial.
3. Adult men or women ≥ 18 and ≤ 80 years of age.
4. Fulfill the 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for systemic lupus erythematosus (SLE) (Aringer et al, 2019).
5. Have at least one of the following at Screening per central lab:
- Antinuclear antibodies (ANA) ≥ 1:80.
- Anti-double stranded deoxyribonucleic acid (anti-dsDNA) antibodies elevated to above normal range as established by the central laboratory (ie, positive results).
- Anti-Smith antibodies elevated to above normal (ie, positive results).
6. Diagnosis of proliferative LN based on a renal biopsy obtained within 6 months prior to signing the informed consent form (ICF) or during the Screening Period:
- Class III (± class V) or class IV (± class V) LN according to the World Health Organization (WHO) or 2003 ISN/RPS classification (based on local evaluation of renal biopsy).
Note: the local biopsy report will be used to confirm participant eligibility. The submission of the Screening biopsy sample (archived or fresh tissue block, slides or digital pathology images) for adjudication is required to participate in the study.
7. Urine protein to creatinine ratio ≥1.5 mg/mg (113.17 mg/mmol), obtained via a 24-hour urine collection at both:
- The start of Screening and
- Within 14 days of expected date of Randomization. Without the results of the second sample, which will be used for stratification, participants cannot be randomized. The second sample may be collected after a minimum of 10 days after the Screening sample was obtained. The second sample may be repeated once, upon approval by the Medical Monitor (this will not be considered a re-screen). Typical turn-around time for results from central laboratory is up to 7 days. On rare occasion, an extension of the 28-day screening window is allowed if re-collection of the sample is necessary or the results needed for Randomization are delayed.
8. Estimated glomerular filtration rate (as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula, with screening laboratory results for serum creatinine value) ≥ 35 mL/min/1.73 m2.
9. Negative serum β human chorionic gonadotropin (β-hCG) test at Screening (females of childbearing potential only). |
1. Obtención del consentimiento informado por escrito y cualquier autorización exigida localmente (por ejemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] en Estados Unidos) del participante antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
2. Disposición y capacidad para cumplir el protocolo de tratamiento prescrito y las evaluaciones durante todo el ensayo.
3. Varones o mujeres adultos de ≥18 y ≤80 años de edad.
4. Cumplir los criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) de la Liga Europea contra el Reumatismo/American College of Rheumatology de 2019 (Aringer y cols., 2019).
5. Presentar al menos una de las circunstancias siguientes en la selección según el laboratorio central:
- Anticuerpos antinucleares (ANA) ≥1:80.
- Anticuerpos contra el ácido desoxirribonucleico bicatenario (anti ADNbc) elevados por encima del intervalo normal según lo determinado por el laboratorio central (es decir, resultados positivos).
- Elevación de los anticuerpos anti-Smith por encima del valor normal (es decir, resultados positivos).
6. Diagnóstico de NL proliferativa basado en una biopsia renal obtenida en los 6 meses previos a la firma del documento de consentimiento informado (DCI) o durante el período de selección:
- NL de clase III (± clase V) o clase IV (± clase V) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o la ISN/RPS de 2003 (basada en la evaluación local de la biopsia renal).
Nota: El informe de la biopsia local se utilizará para confirmar la elegibilidad del participante. Para participar en el estudio será necesario enviar la muestra de biopsia de selección (bloque, o cortes o imágenes anatomopatológicas digitales de tejido archivados o recientes) para su validación.
7. Cociente entre proteínas y creatinina en orina ≥1,5 mg/mg (113,17 mg/mmol), obtenido mediante una recogida de orina de 24 horas en:
- Inicio de la selección y
- En los 14 días previos a la fecha prevista de aleatorización. Sin los resultados de la segunda muestra, que se utilizará para la estratificación, no se podrá aleatorizar a los participantes. La segunda muestra podrá obtenerse un mínimo de 10 días después de obtener la muestra de selección. La segunda muestra podrá repetirse una vez, con la aprobación del monitor médico (esto no se considerará una repetición de la selección). El tiempo de respuesta típico para los resultados del laboratorio central es de hasta 7 días.
En raras ocasiones, se permite ampliar el margen de selección de 28 días si es necesario volver a obtener la muestra o se retrasan los resultados necesarios para la aleatorización.
8. Filtración glomerular estimada (calculada mediante la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal [MDRD, Modification of Diet in Renal Disease], con los resultados analíticos de selección correspondientes al valor de creatinina sérica) ≥35 ml/min/1,73 m2.
9. Resultado negativo en una prueba de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero en la selección (solo en las mujeres con capacidad reproductiva). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Individuals involved in the conduct of the study, their employees, or immediate family members of such individuals.
2. Any condition that, in the opinion of the Investigator or the Sponsor/Central Review Committee, would interfere with evaluation of the IP or interpretation of participant safety or study results.
3. Weight > 160 kg (352 pounds) at Screening.
4. History of allergy, hypersensitivity reaction, or anaphylaxis to any component of the IP or to a previous monoclonal antibody (mAb) or human immunoglobulin (Ig) therapy.
5. Known intolerance to ≤1.0 gm/day of MMF or equivalent dose of MPA.
6. Participation in another clinical study with an investigational drug within 4 weeks prior to Day 1 or within 5 published half-lives, whichever is longer.
7. Breastfeeding or pregnant women or women who intend to become pregnant anytime from signing the ICF through 6 months after receiving the last dose of IP.
8. History of drug or alcohol abuse that, in the opinion of the Investigator, might affect participant safety or compliance with visits, or interfere with other study assessments.
9. Major surgery within 8 weeks prior to Screening or elective surgery planned from Screening through the end of the trial.
10. Spontaneous or induced abortion, still or live birth, or pregnancy ≤ 4 weeks prior to Screening through Randomization.
11. A diagnosis of pure Class V membranous LN based on a renal biopsy obtained within 6 months prior to signing ICF or during the Screening Period.
12. History of dialysis within 12 months prior to signing the ICF or expected need for renal replacement therapy (dialysis or renal transplant) within a 12-month period after enrollment.
13. History of, or current renal diseases (other than LN) that in the opinion of the Investigator could interfere with the LN assessment and confound the disease activity assessment (eg, diabetic nephropathy).
14. Known history of a primary immunodeficiency or an underlying condition such as known human immunodeficiency virus (HIV) infection, a positive result for HIV infection per central laboratory, splenectomy, or any underlying condition that in the opinion of the Investigator significantly predisposes the participant to infection.
15. During Screening, any of the following per central laboratory (tests may be repeated once within the same Screening Period to confirm results prior to Randomization):
- Aspartate aminotransferase > 2.5× upper limit of normal (ULN)
- Alanine aminotransferase > 2.5× ULN
- Total bilirubin > 1.5× ULN (unless due to Gilbert’s syndrome)
- Serum IgG < 600 mg/dL (or < 6 g/L) or < 400 mg/dL (<4 g/L) if due to active SLE/LN
- Neutrophil count < 1000/μL (or < 1.0×10 9/L) or < 500/μL (< 0.5×10 9/L) if due to active SLE
- Platelet count < 50,000/μL (or < 50×10 9/L) or < 25,000/μL (< 25×10 9/L) if due to active SLE
- Hemoglobin < 8 g/dL (or < 80 g/L) or < 7 g/dL (< 70 g/L) if due to active SLE
- Glycosylated hemoglobin > 8% (or > 0.08)
-Total lymphocyte count < 200 cells/mm3
16. Confirmed positive test for hepatitis B serology defined as:
- Hepatitis B surface antigen, or
- Hepatitis B core antibody (HBcAb) and hepatitis B virus (HBV) DNA detected above the lower limit of quantitation (LLOQ) by reflex testing by the central laboratory at Screening.
17. Positive test for hepatitis C virus antibody unless documented as having had successful treatment of active hepatitis C infection.
18. Active tuberculosis (TB), or a positive IFN-gamma release assay (IGRA) test at Screening, unless documented history of appropriate treatment for active or latent TB. Note that participants with an indeterminate IGRA test result with well-documented previous treatment do not need to repeat testing and are eligible for randomization. Participants with an indeterminate IGRA test result can repeat the test, but if the repeat test is also indeterminate, they are excluded.
19. Any severe herpes virus family infection (including Epstein-Barr virus, cytomegalovirus [CMV]) at any time prior to Randomization, including, but not limited to, disseminated herpes, herpes encephalitis, recent recurrent herpes zoster (defined as 2 episodes within the last 2 years), or ophthalmic herpes.
20. Any herpes zoster, CMV, or Epstein-Barr virus infection that was not completely resolved 12 weeks prior to Randomization. |
1. Personas implicadas en la realización del estudio, sus empleados o sus familiares inmediatos
2. Cualquier trastorno que, en opinión del investigador o el promotor/comité de revisión central, pueda interferir en la evaluación del PEI, en la interpretación de la seguridad de los participantes o en los resultados del estudio
3. Peso >160 kg en la selección
4. Antecedentes de alergia, reacción de hipersensibilidad o anafilaxia a cualquier componente del PEI o a un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales (AcM) o inmunoglobulina (Ig) humana
5. Intolerancia conocida a ≤1,0 g/día de MMF o dosis equivalente de AMF
6. Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación en las 4 semanas previas al día 1 o en el período equivalente a 5 semividas publicadas, lo que suponga más tiempo
7. Mujeres embarazadas o en la lactancia o mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas en cualquier momento desde la firma del DCI hasta 6 meses después de recibir la última dosis del PEI
8. Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía que, en opinión del investigador, podrían afectar a la seguridad del participante o al cumplimiento de las visitas o interferir en otras evaluaciones del estudio
9. Intervención de cirugía mayor en las 8 semanas previas a la selección o intervención quirúrgica programada entre la selección y el final del ensayo
10. Aborto espontáneo o inducido, nacido muerto o vivo, o embarazo ≤4 semanas antes de la selección hasta la aleatorización
11. Diagnóstico de NL membranosa pura de clase V basado en una biopsia renal obtenida en los 6 meses previos a la firma del DCI o durante el período de selección
12. Antecedentes de diálisis en los 12 meses previos a la firma del DCI o necesidad prevista de tratamiento de sustitución renal (diálisis o trasplante renal) en un período de 12 meses después de la inclusión
13. Antecedentes o presencia de enfermedades renales (distintas de la NL) que, en opinión del investigador, puedan interferir en la evaluación de la NL y confundir la evaluación de la actividad de la enfermedad (p. ej., nefropatía diabética)
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o de un trastorno subyacente, como infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), resultado positivo para la infección por el VIH según el laboratorio central, esplenectomía o cualquier trastorno subyacente que, en opinión del investigador, predisponga claramente al participante a contraer infecciones
15. Durante la selección, cualquiera de las circunstancias siguientes según el laboratorio central (las pruebas podrán repetirse una vez dentro del mismo período de selección para confirmar los resultados antes de la aleatorización):
• Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa >2,5 veces el LSN
• Bilirrubina total >1,5 veces el LSN (a menos que se deba a un síndrome de Gilbert)
• IgG sérica <600 mg/dl (o <6 g/l) o <400 mg/dl (<4 g/l) si se debe al LES/NL activo
• Recuento de neutrófilos <1000/μl (o <1,0×109/l) o <500/μl (<0,5×109/l) si se debe al LES activo
• Recuento de plaquetas <50 000/µl (o <50×109/l) o <25 000/µl (<25×109/l) si se debe al LES activo
• Hemoglobina <8 g/dl (o <80 g/l) o <7 g/dl (<70 g/l) si se debe al LES activo
• Hemoglobina glucosilada >8 % (o >0,08)
• Recuento total de linfocitos <200 células/mm3
16. Serología positiva confirmada de la hepatitis B, definida como:
• Antígeno de superficie de la hepatitis B, o bien
• Detección de anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B (anti-HBc) y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por encima del límite inferior de cuantificación (LIC) mediante pruebas reflejas en el laboratorio central en la selección.
17. Prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C a menos que se haya documentado que ha tenido un tratamiento satisfactorio de una hepatitis C activa
18. Tuberculosis (TB) activa o resultado positivo en el análisis de liberación de IFN-gamma (IGRA) en la selección, a menos que se hayan documentado antecedentes de tratamiento adecuado para TB activa o latente. Los participantes con un resultado indeterminado en el análisis IGRA con tratamiento previo bien documentado no tendrán que repetir el análisis y serán elegibles para la aleatorización. En los participantes con un resultado indeterminado en la prueba del IGRA puede repetirse la prueba, pero si la prueba repetida también es indeterminada, quedarán excluidos
19. Cualquier infección grave de la familia del virus del herpes (como virus de Epstein-Barr o citomegalovirus [CMV]) en cualquier momento antes de la aleatorización, entre otras, herpes diseminado, encefalitis herpética, herpes zóster recurrente reciente (2 episodios en los 2 últimos años) o herpes oftálmico
20. Cualquier infección por herpes zóster, CMV o virus de Epstein-Barr que no se haya resuelto por completo 12 semanas antes de la aleatorización |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants achieving Complete Renal Response (CRR)
CRR is defined as meeting all of the following:
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73m2 or no worse than 15% below baseline
- 24-hour UPCR ≤ 0.5 mg/mg
- No discontinuation of study intervention or use of restricted medication beyond protocol allowed threshold before assessment |
Proporción de participantes que logren una Respuesta Renal Completa (RRC)
La RRC se define por el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
• Ratio de Filtración glomerular estimada (FGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 o no peor del 15 % por debajo del valor basal.
• CPCO durante 24 horas ≤0,5 mg/mg.
• Ausencia de suspensión del tratamiento del estudio o uso de medicamentos restringidos por encima del umbral permitido por el protocolo antes de la evaluación |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 and sustained through Week 52. |
| Semana 48 y mantenida hasta la semana 52. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of participants achieving ORR (defined as CRR plus PRR)
See above for definition of CRR. PRR is defined as meeting all of the following:
- eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2 or no worse than 15% below baseline
- Improvement in 24-hour UPCR:
- For participants with a baseline UPCR ≤ 3.0 mg/mg:
< 1.0 mg/mg
- For participants with a baseline UPCR > 3.0 mg/mg:
> 50% improvement from baseline and ≤ 3.0 mg/mg
- No discontinuation of study intervention or use of restricted medication beyond the protocol allowed threshold before assessment |
Proporción de participantes que logren una RRG (definida como RRC más RRP)
Véase más arriba la definición de RRC. La RRP se define por el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
• FGe ≥60 ml/min/1,73 m2 o no peor del 15 % por debajo del valor basal.
• Mejoría del CPCO durante 24 horas:
- En los participantes con un CPCO basal ≤3,0 mg/mg: <1,0 mg/mg.
- En los participantes con un CPCO basal >3,0 mg/mg: mejoría >50 % con respecto al momento basal y ≤3,0 mg/mg.
• Ausencia de suspensión del tratamiento del estudio o uso de medicamentos restringidos por encima del umbral permitido por el protocolo antes de la evaluación. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 and sustained through Week 52. |
| Semana 48 y mantenida hasta la semana 52. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Después de 1 año, el tratamiento cambiará según la respuesta |
| After 1 year, treatment will change based on response. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Croatia |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last participant across all sites is assessed (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, long-term follow-up, additional antibody testing), as applicable. |
| La fecha de fin de estudio se define como la fecha en la que el último participante de todos los centros es evaluado. (por ejemplo, último paciente última visita), incluyendo cualquier parte del estudio. (por ejemplo, seguimiento a largo plazo, pruebas adicionales de anticuerpos), según aplique. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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