| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| perinatally HIV infection |
| Infezione da HIV perinatale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| perinatally HIV infection |
| Infezione da HIV perinatale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
ITACO AIMS:
Quantify the susceptibility of the proviral reservoir to reactivation through the establishment of a predictive platform to early-select promising immune-targeted strategies to reverse HIV-1 latency in perinatal infection.
2. To select patients within the ITACO cohort according to the predictive platform (PredictHIV) built by data source obtained by aim 1), to be eligible for analytical antiretroviral treatment interruption (ITACO-ATI)
ITACO-ATI AIMS:
1. Determine whether chromosomal integration of intact HIV-1 proviruses in repressive chromatin regions, obtained by the analysis produced in ITACO analysis, predicts delayed viral rebound during an ATI.
2. To evaluate changes in intact proviral reservoir configuration during ATI and after re-initiation of ART.
3. To evaluate innate and adaptive immune cell frequency and function during ATI and their association with the viral reservoir and viral rebound kinetics. |
OBIETTIVI DI ITACO:
Quantificare la suscettibilità del serbatoio provirale alla riattivazione attraverso l'istituzione di una piattaforma predittiva per selezionare precocemente promettenti strategie immuno-mirate per invertire la latenza dell'HIV-1 nell'infezione perinatale.
2. Selezionare i pazienti all'interno della coorte ITACO in base alla piattaforma predittivaper essere idonei all'interruzione del trattamento antiretrovirale analitico (ITACO-ATI)
OBIETTIVI DI ITACO-ATI
1. Determinare se l'integrazione cromosomica di provirus HIV-1 intatti nelle regioni repressive della cromatina predice il rimbalzo virale ritardato durante un ATI.
2. Valutare i cambiamenti nella configurazione del giacimento provirale intatto durante l'ATI e dopo la riapertura dell'ART.
3. Valutare la frequenza e la funzione delle cellule immunitarie innate e adattative durante l'ATI e la loro associazione con il reservoir virale e la cinetica di rebound virale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
ITACO Inclusion Criteria
1. Males and females = 12 years old
2. HIV-1 infection
3. Written informed consent by adult patients or caregivers
4. Laboratory values at screening that meet the following criteria:
a. Hemoglobin > 11.5 g/dL
b. Absolute neutrophil count = 1000/mm3
c. Platelet count = 100,000/mm3
ITACO-ATI:
1. Subjects who completed ITACO path
2. Males and females =12 years old
3. Written informed consent by adult patients or caregivers
4. Subjects currently on the same regimen of 3 or more antiretroviral drugs for at least 1 year.
5. Evaluation of intact proviruses explored in the ITACO study within 24 months prior to Visit 1 revealing absence of intact proviruses isolated from at least 20 million peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) or intact proviruses which are located in heterochromatin positions, which include (i) all non-genic positions, (ii) positions in ZNF genes on chromosome 19, which display extensive binding to heterochromatin proteins and are associated with repressive histone modifications. Testing for chromosomal locations of intact proviruses will be performed using an established assay termed MIP-Seq (matched integration site and proviral sequencing).
6. CD4+ cell count =200 cells/mm3 at study entry.
7. One documented plasma HIV-1 RNA that is below the limit of detection of an FDA-approved assay between 12 and 24 months prior to the screening HIV-1 RNA and one documented HIV-RNA that is below the limit of detection of an FDA-approved assay collected fewer than 12 months prior to the screening HIV-1 RNA.
8. Willingness to interrupt ART from the patient if an adult or both caregiver and adolescents |
PER ITACO:
Criteri di inclusione
1. Maschi e femmine = 12 anni
2. Infezione da HIV-1
3. Consenso informato scritto da parte di pazienti adulti o operatori sanitari
4. Valori di laboratorio allo screening che soddisfano i seguenti criteri:
un. Emoglobina > 11,5 g/dL
b. Conta assoluta dei neutrofili = 1000/mm3
c. Conta piastrinica = 100.000/mm3
ITACO-ATI:
1. Soggetti che hanno completato il percorso ITACO
2. Maschi e femmine =12 anni
3. Consenso informato scritto da parte di pazienti adulti o operatori sanitari
4. Soggetti attualmente in trattamento con 3 o più farmaci antiretrovirali da almeno 1 anno.
5. Valutazione dei provirus intatti esplorati nello studio ITACO entro 24 mesi prima della Visita 1 che rivela l'assenza di provirus intatti isolati da almeno 20 milioni di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) o provirus intatti che si trovano in posizioni eterocromatine, che includono (i ) tutte le posizioni non geniche, (ii) le posizioni nei geni ZNF sul cromosoma 19, che mostrano un legame esteso alle proteine dell'eterocromatina e sono associate a modificazioni repressive dell'istone. I test per le posizioni cromosomiche di provirus intatti verranno eseguiti utilizzando un test consolidato chiamato MIP-Seq (sito di integrazione abbinato e sequenziamento provirale).
6. Conta delle cellule CD4+ =200 cellule/mm3 all'ingresso dello studio.
7. Un HIV-1 RNA plasmatico documentato che è al di sotto del limite di rilevamento di un test approvato dalla FDA tra 12 e 24 mesi prima dello screening dell'HIV-1 RNA e un HIV-RNA documentato che è al di sotto del limite di rilevamento di un Saggio approvato dalla FDA raccolto meno di 12 mesi prima dello screening dell'RNA dell'HIV-1.
8. Disponibilità ad interrompere la ART da parte del paziente se adulto o sia caregiver che adolescenti |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
ITACO:
1. History of advanced coronary artery disease, myocardial infarction, severe Chronic obstructive pulmonary disease, chronic renal failure, decompensated cirrhosis, seizure disorder, or any other condition that in the opinion of the investigator will compromise ability to participate in the study.
2. Subject taking any of the following medications: systemic steroids (inhaled, nasal, or topical steroid therapy is permitted), interleukins, systemic interferons (e.g. local injection of interferon alpha or use of topical immune modulators for the treatment of HPV is permitted) or systemic chemotherapy.
3. Use of any immunomodulatory agents within 30 days prior to the study procedure.
4. Antibiotic use within 1 week of study procedures.
5. Recipient of a live vaccine within 2 weeks of study procedures.
6. Unwilling or unable to comply with study visit requirements.
7. Patients weighting <35kg.
8. Female subject who is pregnant as determined by urine pregnancy test or less than eight weeks post partum
ITACO-ATI
1. Cannot or unwilling to attend visits required for the study
2. Unwilling to restart antiretroviral treatment (ART) if CD4 percent or count indicates this is necessary
3. Most recent two plasma HIV-1 RNA viral load > 1000 copies/ml (at least 1 month apart)
4. Most recent two CD4% <20% (at least 1 month apart)
5. 1. History of advanced coronary artery disease, myocardial infarction, severe Chronic obstructive pulmonary disease, chronic renal failure, decompensated cirrhosis, seizure disorder, or any other condition that in the opinion of the investigator will compromise ability to participate in the study.
6. S-Creatinine >1.5 times the upper limit of normal.
7. Currently breastfeeding or plans on breastfeeding during the course of the study or is pregnant.
8. Active drug or alcohol use or dependence that, in the opinion of the site investigator, would interfere with adherence to study requirements.
9. Acute or serious illness, in the opinion of the site investigator, requiring systemic treatment and/or hospitalization within 60 days prior to entry.
10. Receipt of any study-defined prohibited medication within 6 months prior to entry (see point 4 of paragraph 3.7.2).
11. Significant pre-existing resistance to protease inhibitors and integrase inhibitors based on a review of pre-existing antiretroviral drug resistance testing data - according to the Stanford University HIV drug resistance database https://hivdb.stanford.edu/
12. Latent hepatitis B infection. |
ITACO:
1. Anamnesi di malattia coronarica avanzata, infarto del miocardio, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, insufficienza renale cronica, cirrosi scompensata, disturbo convulsivo o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterà la capacità di partecipare allo studio.
2. Soggetto che assume uno dei seguenti farmaci: steroidi sistemici (è consentita la terapia steroidea per via inalatoria, nasale o topica), interleuchine, interferoni sistemici (ad esempio è consentito l'iniezione locale di interferone alfa o l'uso di immunomodulatori topici per il trattamento dell'HPV) o chemioterapia sistemica.
3. Uso di eventuali agenti immunomodulatori entro 30 giorni prima della procedura dello studio.
4. Uso di antibiotici entro 1 settimana dalle procedure di studio.
5. Destinatario di un vaccino vivo entro 2 settimane dalle procedure di studio.
6. Riluttanza o impossibilità a soddisfare i requisiti della visita di studio.
7. Pazienti di peso <35 kg.
8. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza come determinato dal test di gravidanza sulle urine o da meno di otto settimane dopo il parto
ITACO-ATI:
1. Non può o non vuole partecipare alle visite richieste per lo studio
2. Riluttanza a riprendere il trattamento antiretrovirale (ART) se la percentuale o il conteggio dei CD4 indicano che ciò è necessario
3. La più recente carica virale plasmatica di due HIV-1 RNA > 1000 copie/ml (a distanza di almeno 1 mese)
4. I due CD4% più recenti <20% (almeno a 1 mese di distanza)
5. 1. Storia di malattia coronarica avanzata, infarto del miocardio, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, insufficienza renale cronica, cirrosi scompensata, disturbo convulsivo o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterà la capacità di partecipare allo studio.
6. S-Creatinina >1,5 volte il limite superiore della norma.
7. Attualmente sta allattando o pianifica di allattare al seno durante il corso dello studio o è incinta.
8. Consumo attivo di droghe o alcol o dipendenza che, a giudizio dello sperimentatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
9. Malattia acuta o grave, a giudizio dell'investigatore del sito, che richieda cure sistemiche e/o ospedalizzazione entro 60 giorni prima dell'ingresso.
10. Ricezione di qualsiasi farmaco proibito definito dallo studio entro 6 mesi prima dell'ingresso (vedi punto 4 del paragrafo 3.7.2).
11. Significativa resistenza preesistente agli inibitori della proteasi e agli inibitori dell'integrasi sulla base di una revisione dei dati di test di resistenza ai farmaci antiretrovirali preesistenti - secondo il database di resistenza ai farmaci HIV della Stanford University https://hivdb.stanford.edu/
12. Infezione latente da epatite B. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. ITACO cohort:
Proportion of patients with HIV intact proviruses, isolated from at least 20 million peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), located in heterochromatin positions, which include (i) all non-genic positions, (ii) positions in ZNF genes on chromosome 19, which display extensive binding to heterochromatin proteins and associated with repressive histone modifications (PredictHIV negative)
2. ITACO-ATI cohort:
Proportion of patients “PredictHIV negative” who underwent ATI without HIV RNA rebound ( = 1,000 copies/mL) at 6 months after ART discontinuation |
1. Coorte ITACO:
Proporzione di pazienti con provirus intatti da HIV, isolati da almeno 20 milioni di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), localizzate in posizioni eterocromatine, che includono (i) tutte le posizioni non geniche, (ii) posizioni nei geni ZNF sul cromosoma 19, che mostrano un ampio legame con le proteine dell'eterocromatina e associati a modificazioni repressive dell'istone (PredictHIV negativo)
2. Coorte ITACO-ATI:
Percentuale di pazienti “PredictHIV negativo” sottoposti ad ATI senza rebound di HIV RNA (= 1.000 copie/mL) a 6 mesi dall'interruzione della ART |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ITACO: 24 weeks
ITACO-ATI: 6 months after ART discontinuation |
Per la Coorte ITACO 24 settimane
Per la Coorte ITACO-ATI a sei mesi dall'interruzione della ART |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ITACO cohort:
• Proportion of patients with virus inducibility (TILDA assay) in the whole cohort and with distinct latency reversal agents (LRAs) in vitro
• Proportion of patients with GALT with absence of intact HIV provirus
• Adverse events and serious adverse events
2. ITACO-ATI cohort:
• Time from ART discontinuation (start of ATI) to HIV RNA rebound to = 1,000 copies/mL.
• Time from ART discontinuation to meeting criteria for ART re-initiation.
• Proteomic and In Vitro Gene Expression Testing (IVIGET) associated to patients with viral rebound after ART discontinuation after 6 months compared to patients with viral rebound before 6 months from ART discontinuation.
• CD4%
• Adverse events and serious adverse events |
1. Coorte ITACO:
• Percentuale di pazienti con inducibilità del virus (test TILDA) nell'intera coorte e con distinti agenti di inversione della latenza (LRA) in vitro
• Percentuale di pazienti con GALT in assenza di provirus HIV intatto
• Eventi avversi ed eventi avversi gravi
2. Coorte ITACO-ATI:
• Tempo dall'interruzione della ART (inizio dell'ATI) al rebound dell'RNA dell'HIV a = 1.000 copie/mL.
• Tempo dall'interruzione dell'ART al rispetto dei criteri per il riavvio dell'ART.
• Test di espressione genica proteomica e in vitro (IVIGET) associati a pazienti con rebound virale dopo l'interruzione dell'ART dopo 6 mesi rispetto ai pazienti con rebound virale prima di 6 mesi dall'interruzione dell'ART.
• CD4%
• Eventi avversi ed eventi avversi gravi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ITACO: 24 weeks
ITACO-ATI: at ART discontinuation and at 6 months after ART discontinuation |
Per ITACO: 24 settimane
Per ITACO-ATI: dall'interruzione della ART e a 6 mesi dall'interruzione della ART |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The trial proposes a multi-omic (genomic, transcriptomic, and proteomic) approach to better understand the mechanisms that regulate HIV-1 latency and reactivation in perinatally-infected early-treated children. |
| E.6.13.1 Se altro, specificare: lo studio propone un approccio multi-omico (genomico, trascrittomico e proteomico) per comprendere meglio i meccanismi che regolano la latenza e la riattivazione dell'HIV-1 nei bambini trattati precocemente con infezione perinatale |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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