| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Psychosis Associated with Alzheimer’s Disease Dementia |
| Psicosis asociada con la demencia de la enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Delusions or hallucinations associated with mild to severe Alzheimer’s disease memory loss |
Delirios o alucinaciones asociados con la pérdida de memoria leve a
grave de la enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037234 |
| E.1.2 | Term | Psychosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate relapse prevention in subjects with psychosis associated with AD dementia treated with KarXT compared to placebo |
Evaluar la prevención de las recaídas en sujetos con psicosis asociada a
demencia por EA tratados con KarXT en comparación con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the time from randomization to discontinuation for any reason in subjects with psychosis associated with AD dementia treated with KarXT compared to placebo
- To evaluate the safety and tolerability of KarXT compared to placebo |
- Evaluar el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la suspensión
del tratamiento por cualquier motivo en sujetos con psicosis asociada a
demencia por EA tratados con KarXT en comparación con placebo
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de KarXT en comparación con
placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is a male or female aged 55 to 90 years, inclusive, at Screening (Visit 1A)
2. Can understand the nature of the study and protocol requirements and provide a signed informed consent form (ICF) before any study assessments are performed. If local regulations do not allow electronic ICF, then paper ICFs are permitted. If the subject is deemed not competent to provide ICF, the following requirements for consent must be met.
a. The subject’s legally acceptable representative (LAR) or caregiver/study partner, if local regulations allow, must provide ICF (paper or electronic)
b. The subject must provide informed assent (paper or electronic)
3. Meets clinical criteria for the following disorders:
a. Possible or probable AD
4. Has a Magnetic Resonance Imaging (MRI) or Computed Tomography (CT) scan of the brain (completed within the past 5 years) taken during or subsequent to the onset of dementia to rule out other central nervous system (CNS) disease that could account for the dementia syndrome, e.g., major stroke, neoplasm, subdural hematoma. If not available, a non-contrast brain MRI or non-contrast head CT must be done during screening. (Note: If waiting for MRI or CT results, an extension [up to two weeks] of the Screening Period may be allowed with approval of the Sponsor/Medical Monitor)
5. Living at the same home or residential assisted-living facility for a minimum of six weeks before Screening (Visit 1A)
6. Capable of self-locomotion (alone or with the aid of an assistive device) and have an identified or proxy caregiver (spends approximately 10 hours/week with the subject) that is willing to:
a. Attend all visits and report on subject’s status
b. Oversee subject compliance with medication and study procedures
c. Participate in the study assessments and provide informed consent (paper or electronic) to participate in the study
7. History of psychotic symptoms (meeting International Psychogeriatric Association [IPA] criteria [1]) for at least 2 months prior to Screening (Visit 1A). (Subjects may or may not have symptoms of agitation)
8. Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) scale with a score ≥4 (moderate) at Screening (Visit 1A). CGI-S requires the assessor to consider aspects of the psychosis prior to providing a global assessment of severity. These aspects include hallucinations and delusions.
9. AD dementia subjects are required to meet at least one of the following criteria at Screening (Visit 1A):
a. Moderate to severe delusions, defined as NPI-C: Delusions domain score of ≥2 on two of the eight items
OR
b. Moderate to severe hallucinations, defined as NPI-C: Hallucinations domain score of ≥ 2 on two of the seven items.
10. MMSE score of 8 to 22, inclusive, at Screening (Visit 1A)
11. If the subject is taking a cholinesterase inhibitor and/or memantine, they must have been on a stable dose for 6 weeks prior to Screening (Visit 1A) and be willing to maintain a stable dose for the duration of the study.
12. Subject is willing and able to visit the clinic in an outpatient setting for the study duration, follow instructions, and comply with the protocol requirements
13. BMI must be within 18 to 40 kg/m2
14. Female subjects must not be pregnant or breastfeeding. Women of childbearing potential (WOCBP), or men whose sexual partners are WOCBP, must be able and willing to use at least 1 highly effective method of contraception during the study and for at least 1 menstrual cycle (e.g., 30 days) after the last dose of IMP or matching placebo. Sperm donation is not allowed for 30 days after the final dose of the IMP or matching placebo. A female subject is considered to be a WOCBP after menarche and until she is in a postmenopausal state for 12 months or otherwise permanently sterile (for which acceptable methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy). |
1. Varón o mujer de entre 55 y 90 años de edad, ambos inclusive, en el
período de selección (visita 1A).
2. Comprende la naturaleza del estudio y los requisitos del protocolo y
proporciona un documento de consentimiento informado (ICF) firmado
antes de realizar ninguna evaluación del estudio. En caso de que la
normativa local no permita el uso de ICFs electrónicos, se permitirá el
uso de ICFs impresos. Si se considera que el sujeto no es competente
para otorgar su consentimiento informado, deberán cumplirse los
siguientes requisitos de consentimiento.
a. El representante legal o el cuidador/acompañante para el estudio del
sujeto, si lo permite la normativa local, debe proporcionar un ICF
(impreso o electrónico) firmado.
b. El sujeto debe proporcionar su asentimiento informado (impreso o
electrónico).
3. Cumple los criterios clínicos de los siguientes trastornos:
a. EA posible o probable
4. Cuenta con una resonancia magnética (RM) o tomografía
computarizada (TC) cerebral (realizada en los últimos 5 años) obtenida
durante o después del comienzo de la demencia para descartar otra
enfermedad del sistema nervioso central (SNC) que pueda explicar el
síndrome de demencia, por ejemplo, ictus importante, neoplasia o
hematoma subdural. Si no se encuentra disponible, deberá realizarse
una RM cerebral sin contraste o una TC craneal sin contraste durante el
período de selección. (Nota: A la espera de los resultados de la RM o TC,
podrá permitirse una ampliación [de hasta dos semanas] del período de
selección con la aprobación del promotor o monitor médico).
5. Residencia en el mismo domicilio o residencia asistida durante un
mínimo de seis semanas antes de la selección (visita 1A).
6. Capaz de moverse por sí mismo (solo o con un dispositivo de ayuda) y
cuenta con un cuidador identificado o potencial (que pasa
aproximadamente 10 horas/semana con el sujeto) que esté dispuesto a:
a. Acudir a todas las visitas e informar sobre el estado del sujeto.
b. Supervisar el cumplimiento de la medicación y los procedimientos del
estudio por parte del sujeto.
c. Participar en las evaluaciones del estudio y otorgar su consentimiento
informado (impreso o electrónico) para participar en el estudio.
7. Antecedentes de síntomas psicóticos (que cumplan los criterios de la
International Psychogeriatric Association [IPA] [1]) durante al menos
dos meses antes de la selección (visita 1A). (Los sujetos pueden tener o
no
síntomas de agitación)
8. Puntuación CGI-S (Impresión clínica global-Gravedad) ≥4 (moderada)
en el período de selección (visita 1A). La escala CGI-S requiere que el
evaluador considere aspectos de la psicosis antes de proporcionar una
evaluación global de la gravedad. Entre estos aspectos figuran
alucinaciones y delirios.
9. Los sujetos con demencia por EA deberán cumplir al menos uno de los
criterios siguientes en el período de selección (visita 1A):
a. Delirios moderados o intensos, definidos como una puntuación NPI-C:
dominio de delirios ≥2 en dos de los ocho apartados
O
b. Alucinaciones moderadas o intensas, definidas como una puntuación
NPI-C: dominio de alucinaciones ≥2 en dos de los siete apartados.
10. Puntuación MEC de entre 8 y 22, ambos inclusive, en el período de
selección (visita 1A).
11. Si el sujeto está tomando un inhibidor de la colinesterasa o
memantina, deberá haber recibido una dosis estable durante 6 semanas
antes de la selección (visita 1A) y estar dispuesto a mantener una dosis
estable durante todo el estudio.
12. Dispuesto y capaz de acudir al centro en régimen ambulatorio
durante el estudio, de seguir las instrucciones y de cumplir los requisitos
del
protocolo.
13. IMC de entre 18 y 40 kg/m.
14. Las mujeres no podrán estar embarazadas ni en período de lactancia.
Las mujeres con capacidad reproductiva y los varones cuyas parejas
sexuales sean mujeres con capacidad reproductiva deberán ser capaces
y estar dispuestos a utilizar al menos un método anticonceptivo muy
eficaz durante el estudio y, como mínimo, durante un ciclo menstrual (p.
ej., 30 días) después de la última dosis del PEI o del placebo
equivalente. No se permitirá donar semen durante 30 días después de la
última dosis del PEI o del placebo equivalente. Se considerará que una
mujer tiene capacidad reproductiva si ha tenido la menarquia y hasta
que se encuentre en estado posmenopáusico durante 12 meses o sea
estéril de forma definitiva por cualquier motivo (para esto último, los
métodos aceptables comprenden histerectomía, salpingectomía bilateral
y ovariectomía bilateral). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Psychotic symptoms that are primarily attributable to a condition other than the AD causing dementia e.g., schizophrenia, schizoaffective disorder, delusional disorder, or mood disorder with psychotic features
2. History of major depressive episode with psychotic features during the 12 months prior to Screening (Visit 1A)
3. History of an axis I diagnosis of delirium, amnestic disorder, bipolar disorder, schizophrenia, or schizoaffective disorder
4. Significant or severe medical conditions including pulmonary, hepatic, renal, hematologic, gastrointestinal, endocrine, immunologic, dermatologic, neurologic, or oncologic disease or any other condition that, in the opinion of the Investigator, could jeopardize the safety of the subject, ability to complete or comply with the study procedures or validity of the study results
5. History of ischemic stroke within 12 months prior to Screening (Visit 1A) or any evidence of hemorrhagic stroke
6. History of cerebral amyloid angiopathy (CAA), epilepsy, central nervous system (CNS) neoplasm, unstable thyroid function, or unexplained syncope
7. Any of the following:
a. New York Heart Association (NYHA) Class 2 congestive heart failure
b. Grade 2 or greater angina pectoris
c. Sustained ventricular tachycardia
d. Ventricular fibrillation
e. Torsade de pointes
f. Implantable cardiac defibrillator
8. Myocardial infarction within the 6 months prior to Screening (Visit 1A)
9. Personal or family history of symptoms of long QT syndrome as evaluated by the investigator
10. Human immunodeficiency virus (HIV), cirrhosis, biliary duct abnormalities, hepatobiliary carcinoma, and/or active hepatic viral infections as indicated by medical history or LFT results
11. History or high risk of urinary retention, gastric retention, or narrow-angle glaucoma as evaluated by the investigator
12. History of irritable bowel syndrome (with or without constipation) or serious constipation requiring treatment within the last 6 months
13. Risk of suicidal behavior during the study as determined by the Investigator’s clinical assessment and/ or C-SSRS as confirmed by the following:
a. Answers “Yes” on items 3, 4 or 5 (C-SSRS – ideation) with the most recent episode occurring within the 2 months before screening or,
b. Answers “Yes” to any of the 5 items (C-SSRS behavior) with an episode occurring within the 12 months before screening
14. Clinically significant abnormal finding on the physical examination, medical history, ECG, or clinical laboratory results at Screening (Visit 1A)
15. Urine toxicology screen is positive for non-cannabis or non-benzodiazepine substances without the approval of the Medical Monitor
16. Recent history of receiving monoamine oxidase inhibitors, anticonvulsants (e.g., lamotrigine, divalproex), lithium, tricyclic antidepressants (e.g., imipramine, desipramine), or any other psychoactive medications except for as-needed anxiolytics (e.g., lorazepam, chloral hydrate)
a. Selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors taken at a stable dose for at least 8 weeks prior to Screening (Visit 1A) may be permitted
b. Mirtazapine may be used as a hypnotic if started at least 8 weeks prior to Screening (Visit 1A)
If needed, an extension (up to two weeks) of the Screening Period may be allowed with approval of the Sponsor/Medical Monitor.
17. If, in the opinion of the Investigator and/or Sponsor/Medical Monitor, subject is unsuitable for enrollment in the study or subject has any finding that, in the view of the Investigator and/or Sponsor/ Medical Monitor, may compromise the safety of the subject or affect his/her ability to adhere to the protocol visit schedule or fulfill visit requirements
18. Positive test for coronavirus (COVID-19) within 2 weeks before or at Screening (Visit 1A)
19. Unable to taper and discontinue a concomitant medication that would preclude participation in the study (e.g., cannot stop potent anticholinergic medication)
20. Prior exposure to KarXT
21. Experienced any significant AEs due to trospium
22. Participation in another clinical study in which the subject received an experimental or investigational drug within 3 months before Screening (Visit 1A) or has participated in more than 2 clinical studies in the past year |
1.Síntomas psicóticos atribuibles fundamentalmente a una enfermedad
distinta de la EA causante de demencia, por ejemplo, esquizofrenia,
trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante o trastorno del estado de
ánimo con rasgos psicóticos.
2.Antecedentes de episodio depresivo mayor con rasgos psicóticos en los
12 meses previos a la selección (visita 1A).
3.Antecedentes de un diagnóstico en el eje I de delirium, trastorno
amnésico, trastorno bipolar, esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
4.Enfermedades importantes o graves, entre ellas, enfermedades
pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, digestivas, endocrinas,
inmunológicas, dermatológicas, neurológicas u oncológicas, o cualquier
otro trastorno que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro
la seguridad del sujeto, su capacidad para completar o cumplir los
procedimientos del estudio o la validez de los resultados del estudio.
5.Antecedentes de ictus isquémico en los 12 meses previos a la selección
(visita 1A) o cualquier signo de ictus hemorrágico.
6.Antecedentes de angiopatía amiloidea cerebral (AAC), epilepsia,
neoplasia del sistema nervioso central (SNC), función tiroidea inestable
o síncope inexplicado.
7.Presencia de cualquiera de las circunstancias siguientes:
a. Insuficiencia cardíaca congestiva en clase 2 de la New York Heart
Association (NYHA).
b. Angina de pecho de grado 2 o superior.
c. Taquicardia ventricular sostenida.
d. Fibrilación ventricular.
e. Taquicardia ventricular polimorfa.
f. Desfibrilador cardíaco implantable.
8.Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección (visita 1A).
9.Antecedentes personales o familiares de síntomas de síndrome del QT
largo, según la evaluación del investigador.
10.Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cirrosis,
anomalías de las vías biliares, carcinoma hepatobiliar o infecciones
víricas
hepáticas activas, según lo indicado por los antecedentes médicos o los
resultados de las PFH.
11.Antecedentes o riesgo elevado de retención urinaria, retención
gástrica o glaucoma de ángulo estrecho, según la evaluación del
investigador.
12.Antecedentes de síndrome del intestino irritable (con o sin
estreñimiento) o estreñimiento grave con necesidad de tratamiento en
los 6 últimos meses.
13.Riesgo de comportamiento suicida durante el estudio, según lo
determinado mediante la evaluación clínica del investigador o la escala
C-SSRS, confirmado por lo siguiente:
a. Respuesta afirmativa en los apartados 3, 4 o 5 (C-SSRS: ideación) y el
episodio más reciente ha tenido lugar en los dos meses previos a la
selección, o
b. Respuesta afirmativa a cualquiera de los 5 apartados (C-SSRS:
conducta) y se ha producido un episodio en los 12 meses previos a la
selección
14.Hallazgo anormal clínicamente significativo en la exploración física,
los antecedentes médicos, el ECG o los resultados analíticos en el
período de
selección (visita 1A).
15.El análisis toxicológico en orina es positivo para sustancias distintas
de cannabis y benzodiacepinas sin la aprobación del monitor médico.
16.Antecedentes recientes de tratamiento con inhibidores de la
monoaminooxidasa, antiepilépticos (p. ej., lamotrigina o divalproex),
litio, antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina o desipramina) o
cualquier
otro medicamento psicoactivo, excepto ansiolíticos a demanda (p. ej.,
lorazepam o hidrato de cloral).
a. Se permite el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
en una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la selección
(visita 1A).
b. La mirtazapina podrá utilizarse como hipnótico siempre que se inicie
al menos 8 semanas antes de la selección (visita 1A).
En caso necesario, podrá permitirse una ampliación (dos semanas como
máximo) del período de selección con la aprobación del promotor o
monitor
médico.
17.Si, en opinión del investigador o del promotor o monitor médico, el
sujeto no es apto para participar en el estudio o presenta cualquier
hallazgo que, en opinión del investigador y/o del promotor y/o monitor
médico, pueda comprometer la seguridad del sujeto o afectar a su
capacidad para cumplir el calendario de visitas del protocolo o los
requisitos de las visitas.
18.Prueba positiva para coronavirus (COVID-19) en las dos semanas
previas a la selección (visita 1A) o durante la misma.
19.Imposibilidad de reducir gradualmente y suspender un medicamento
concomitante que impida la participación en el estudio (p. ej.,
imposibilidad de suspender un anticolinérgico potente)
20.Exposición previa a KarXT.
21.El sujeto ha presentado cualquier AA significativo debido al trospio.
22.Participación en otro estudio clínico en el que el sujeto haya recibido
un fármaco experimental o en investigación en los tres meses previos a
la selección (visita 1A) o participación en más de dos estudios clínicos en el
último año. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time from randomization (end of Week 12; Visit 10) to relapse during the 26-week Double-Blind Randomized Withdrawal Treatment Period |
Tiempo transcurrido entre la aleatorización (final de la semana 12; visita
10) y la recaída durante el período de tratamiento con retirada
aleatorizado y doble ciego de 26 semanas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visits 10-18 |
| Visitas 10-18 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Time from randomization (end of Week 12; Visit 10) to discontinuation for any reason during the 26-week Double-Blind Randomized Withdrawal Treatment Period |
Tiempo transcurrido entre la aleatorización (final de la semana 12; visita
10) y la suspensión del tratamiento por cualquier motivo durante el
período de tratamiento con retirada aleatorizado y doble ciego de 26 semanas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visits 10-18 |
| Visitas 10-18 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| United States |
| France |
| Bulgaria |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Croatia |
| Slovakia |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will complete when the last active subject fulfills all the requirements for the study
and has completed the last scheduled assessment (SFU, Week 40/Visit 20, or 2 weeks after study
discontinuation for subjects who withdraw early). For those subjects enrolling into the OLE
safety study, Week 38/Visit 19 will serve as the last visit of the KAR-031study and the first visit
of the OLE study (KAR-033). |
El estudio se completará cuando el último sujeto activo cumpla con
todos los requisitos del estudio y haya completado la última evaluación
programada (SFU, Semana 40/Visita 20, o 2 semanas después de la
interrupción del estudio para los sujetos que se retiran antes de
tiempo). Para aquellos sujetos que se inscriban en el estudio de
seguridad OLE, la Semana 38/Visita 19 servirá como la última visita del
estudio KAR-031 y la primera visita del estudio OLE (KAR-033). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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