| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Psychosis Associated with Alzheimer's Disease Dementia |
| Psicosi associata alla demenza da malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Delusions or hallucinations associated with mild to severe Alzheimer's disease memory loss |
| Deliri o allucinazioni associati a perdita di memoria da malattia di Alzheimer da lieve a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037234 |
| E.1.2 | Term | Psychosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate relapse prevention in subjects with psychosis associated with AD dementia treated with KarXT compared to placebo |
| Valutare la prevenzione delle recidive in soggetti con psicosi associata a demenza da malattia di Alzheimer (MA) trattati con KarXT rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the time from randomization to discontinuation for any reason in subjects with psychosis associated with AD dementia treated with KarXT compared to placebo
- To evaluate the safety and tolerability of KarXT compared to placebo |
- Valutare il tempo dalla randomizzazione all’interruzione per qualsiasi motivo in soggetti con psicosi associata a demenza da MA trattati con KarXT rispetto al placebo
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di KarXT rispetto al placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is a male or female aged 55 to 90 years, inclusive, at Screening (Visit 1A)
2. Can understand the nature of the study and protocol requirements and provide a signed informed consent form (ICF) before any study assessments are performed. If local regulations do not allow electronic
ICF, then paper ICFs are permitted. If the subject is deemed not competent to provide ICF, the following requirements for consent must be met.
a. The subject's legally acceptable representative (LAR) or caregiver/study partner, if local regulations allow, must provide ICF (paper or electronic)
b. The subject must provide informed assent (paper or electronic)
3. Meets clinical criteria for the following disorders:
a. Possible or probable AD
4. Has a Magnetic Resonance Imaging (MRI) or Computed Tomography (CT) scan of the brain (completed within the past 5 years) taken during or subsequent to the onset of dementia to rule out other central nervous
system (CNS) disease that could account for the dementia syndrome, e.g., major stroke, neoplasm, subdural hematoma. If not available, a non-contrast brain MRI or non-contrast head CT must be done during
screening. (Note: If waiting for MRI or CT results, an extension [up to two weeks] of the Screening Period may be allowed with approval of the Sponsor/Medical Monitor)
5. Living at the same home or residential assisted-living facility for a minimum of six weeks before Screening (Visit 1A)
6. Capable of self-locomotion (alone or with the aid of an assistive device) and have an identified or proxy caregiver (spends approximately 10 hours/week with the subject) that is willing to:
a. Attend all visits and report on subject's status
b. Oversee subject compliance with medication and study procedures
c. Participate in the study assessments and provide informed consent (paper or electronic) to participate in the study
7. History of psychotic symptoms (meeting International Psychogeriatric Association [IPA] criteria [1]) for at least 2 months prior to Screening (Visit 1A). (Subjects may or may not have symptoms of agitation)
8. Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) scale with a score =4 (moderate) at Screening (Visit 1A). CGI-S requires the assessor to consider aspects of the psychosis prior to providing a global assessment
of severity. These aspects include hallucinations and delusions.
9. AD dementia subjects are required to meet at least one of the following criteria at Screening (Visit 1A):
a. Moderate to severe delusions, defined as NPI-C: Delusions domain score of =2 on two of the eight items
OR
b. Moderate to severe hallucinations, defined as NPI-C: Hallucinations domain score of = 2 on two of the seven items.
10. MMSE score of 8 to 22, inclusive, at Screening (Visit 1A)
11. If the subject is taking a cholinesterase inhibitor and/or memantine, they must have been on a stable dose for 6 weeks prior to Screening Visit 1A) and be willing to maintain a stable dose for the duration of the study.
12. Subject is willing and able to visit the clinic in an outpatient setting for the study duration, follow instructions, and comply with the protocol requirements
13. BMI must be within 18 to 40 kg/m2
14. Female subjects must not be pregnant or breastfeeding. Women of childbearing potential (WOCBP), or men whose sexual partners are WOCBP, must be able and willing to use at least 1 highly effective method of contraception during the study and for at least 1 menstrual cycle (e.g., 30 days) after the last dose of IMP or matching placebo. Sperm donation is not allowed for 30 days after the final dose of the IMP or matching placebo. A female subject is considered to be a WOCBP after menarche and until she is in a postmenopausal state for 12 months or otherwise permanently sterile (for which acceptable methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy). |
1. Soggetti ambosesso di età compresa tra 55 e 90 anni, inclusi, allo screening (Visita 1A)
2. Capacità di comprendere la natura dello studio e i requisiti del protocollo e di fornire un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, [ICF]) firmato prima che venga eseguita qualsiasi valutazione dello studio. Se le normative locali non consentono l’ICF elettronico, sono consentiti ICF cartacei. Se il soggetto non è ritenuto in grado di fornire l’ICF, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti per il consenso.
a. Il rappresentante legalmente accettabile (Legally Acceptable Representative, [LAR]) o il caregiver/partner nello studio del soggetto, se le normative locali lo consentono, deve fornire l’ICF (in formato cartaceo o elettronico)
b. Il soggetto deve fornire l’assenso informato (in formato cartaceo o elettronico)
3. Soddisfacimento dei criteri clinici per i seguenti disturbi:
a. MA possibile o probabile
4. Scansione di risonanza magnetica per immagini (RMI) o una tomografia computerizzata (TAC) del cervello (eseguita negli ultimi 5 anni) acquisita durante o successivamente all’insorgenza della demenza per escludere un’altra malattia del sistema nervoso centrale (SNC) che potrebbe giustificare la sindrome da demenza, per es. ictus maggiore, neoplasia, ematoma subdurale. Se non disponibile, durante lo screening deve essere eseguita una RMI cerebrale senza mezzo di contrasto o una TAC della testa senza mezzo di contrasto. (Nota: se in attesa dei risultati della RMI o TAC, potrebbe essere consentita un’estensione [fino a due settimane] del periodo di screening previa approvazione dello sponsor/del Medical Monitor)
5. Periodo di vita trascorso nella stessa casa o struttura residenziale assistenziale della durata minima di sei settimane prima dello screening (Visita 1A)
6. Capacità di auto-locomozione (autonomamente o con l’ausilio di un dispositivo di assistenza) e disponibilità di un caregiver identificato o delegato (che trascorra circa 10 ore/settimana con il soggetto) disposto a:
a. Presentarsi a tutte le visite e riferire sullo stato del soggetto
b. Supervisionare la conformità del soggetto al farmaco e alle procedure dello studio
c. Partecipare alle valutazioni dello studio e fornire il consenso informato (in formato cartaceo o elettronico) a partecipare allo studio
7. Anamnesi di sintomi psicotici (che soddisfino i criteri dell’Associazione psicogeriatrica internazionale [International Psychogeriatric Association, IPA] [1]) da almeno 2 mesi prima dello screening (Visita 1A) (i soggetti possono avere o meno sintomi di agitazione).
8. Punteggio della scala di valutazione delle Impressioni cliniche globali sulla gravità (Clinical Global Impressions-Severity, [CGI-S]) =4 (moderato) allo screening (Visita 1A). La CGI-S richiede che il valutatore prenda in considerazione alcuni aspetti della psicosi prima di fornire una valutazione globale della gravità. Questi aspetti includono allucinazioni e deliri.
9. I soggetti con demenza da MA devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri allo screening (Visita 1A):
a. Deliri da moderati a gravi, definiti come un punteggio del dominio Deliri della scala di valutazione dell’Inventario neuropsichiatrico per il medico (Neuropsychiatric Inventory-Clinician, [NPI-C]) =2 su due delle otto voci
OPPURE
b. Allucinazioni da moderate a gravi, definite come un punteggio del dominio Allucinazioni della scala NPI-C =2 su due delle sette voci.
10. Punteggio del Mini esame dello stato mentale (Mini-Mental Status Examination, [MMSE]) da 8 a 22, inclusi, allo screening (Visita 1A)
11. Se il soggetto sta assumendo un inibitore della colinesterasi e/o memantina, deve aver assunto una dose stabile per 6 settimane prima dello screening (Visita 1A) ed essere disposto a mantenere una dose stabile per tutta la durata dello studio.
12. Il soggetto è disposto e in grado di recarsi in clinica in regime ambulatoriale per la durata dello studio, seguire le istruzioni e rispettare i requisiti del protocollo
13. L’indice di massa corporea (IMC) deve essere compreso tra 18 e 40 kg/m²
14. I soggetti di sesso femminile non devono essere in stato di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile (Women Of Childbearing Potential, [WOCBP]) o gli uomini le cui partner sessuali sono WOCBP devono essere in grado e disposti a utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 1 ciclo mestruale (per es. 30 giorni) dopo l’ultima dose di IMP o placebo corrispondente. La donazione di sperma non è consentita per 30 giorni dopo la dose finale dell’IMP o del placebo corrispondente. Un soggetto di sesso femminile è considerato una WOCBP dopo il menarca e fino a quando non si trova in post-menopausa da 12 mesi o risulta comunque definitivamente sterile (in questi casi, i metodi accettabili includono isterectomia, salpingectomia bilaterale od ooforectomia bilaterale). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Psychotic symptoms that are primarily attributable to a condition other than the AD causing dementia e.g., schizophrenia, schizoaffective disorder, delusional disorder, or mood disorder with psychotic features
2. History of major depressive episode with psychotic features duringthe 12 months prior to Screening (Visit 1A)
3. History of an axis I diagnosis of delirium, amnestic disorder, bipolar disorder, schizophrenia, or schizoaffective disorder
4. Significant or severe medical conditions including pulmonary, hepatic, renal, hematologic, gastrointestinal, endocrine, immunologic, dermatologic, neurologic, or oncologic disease or any other condition that, in the opinion of the Investigator, could jeopardize the safety of the subject, ability to complete or comply with the study procedures or validity of the study results
5. History of ischemic stroke within 12 months prior to Screening (Visit 1A) or any evidence of hemorrhagic stroke
6. History of cerebral amyloid angiopathy (CAA), epilepsy, central nervous system (CNS) neoplasm, unstable thyroid function, or unexplained syncope
7. Any of the following:
a. New York Heart Association (NYHA) Class 2 congestive heart failure
b. Grade 2 or greater angina pectoris
c. Sustained ventricular tachycardia
d. Ventricular fibrillation
e. Torsade de pointes
f. Implantable cardiac defibrillator
8. Myocardial infarction within the 6 months prior to Screening (Visit 1A)
9. Personal or family history of symptoms of long QT syndrome as evaluated by the investigator
10. Human immunodeficiency virus (HIV), cirrhosis, biliary duct abnormalities, hepatobiliary carcinoma, and/or active hepatic viral infections as indicated by medical history or LFT results
11. History or high risk of urinary retention, gastric retention, or narrowangle glaucoma as evaluated by the investigator
12. History of irritable bowel syndrome (with or without constipation) or serious constipation requiring treatment within the last 6 months
13. Risk of suicidal behavior during the study as determined by the Investigator's clinical assessment and/ or C-SSRS as confirmed by the following:
a. Answers "Yes" on items 3, 4 or 5 (C-SSRS – ideation) with the most recent episode occurring within the 2 months before screening or,
b. Answers "Yes" to any of the 5 items (C-SSRS behavior) with an episode occurring within the 12 months before screening
14. Clinically significant abnormal finding on the physical examination,medical history, ECG, or clinical laboratory results at Screening (Visit 1A)
15. Urine toxicology screen is positive for non-cannabis or nonbenzodiazepine substances without the approval of the Medical Monitor
16. Recent history of receiving monoamine oxidase inhibitors, anticonvulsants (e.g., lamotrigine, divalproex), lithium, tricyclic antidepressants (e.g., imipramine, desipramine), or any other psychoactive medications except for as-needed anxiolytics (e.g., lorazepam, chloral hydrate)
a. Selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors taken at a stable dose for at least 8 weeks prior to Screening (Visit 1A) may be permitted
b. Mirtazapine may be used as a hypnotic if started at least 8 weeks prior to Screening (Visit 1A) If needed, an extension (up to two weeks) of the Screening Period may be allowed with approval of the Sponsor/Medical
Monitor.
17. If, in the opinion of the Investigator and/or Sponsor/Medical Monitor, subject is unsuitable for enrollment in the study or subject has any finding that, in the view of the Investigator and/or Sponsor/ Medical
Monitor, may compromise the safety of the subject or affect his/her ability to adhere to the protocol visit schedule or fulfill visit requirements
18. Positive test for coronavirus (COVID-19) within 2 weeks before or at Screening (Visit 1A)
19. Unable to taper and discontinue a concomitant medication that would preclude participation in the study (e.g., cannot stop potent anticholinergic medication)
20. Prior exposure to KarXT
21. Experienced any significant AEs due to trospium
22. Participation in another clinical study in which the subject received an experimental or investigational drug within 3 months before Screening (Visit 1A) or has participated in more than 2 clinical studies in the past year |
1.Sintomi psicotici attribuibili principalmente a una condizione diversa dalla MA che causa demenza, per es. schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo delirante o disturbo dell’umore con caratteristiche psicotiche
2.Anamnesi di episodio depressivo maggiore con caratteristiche psicotiche durante i 12 mesi precedenti lo screening (Visita 1A)
3.Anamnesi di una diagnosi di asse I di delirio, disturbo amnesico, disturbo bipolare, schizofrenia o disturbo schizoaffettivo
4.Patologie mediche significative o gravi, comprese malattie polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, neurologiche od oncologiche o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, la capacità di completare o rispettare le procedure dello studio o la validità dei risultati dello studio
5.Anamnesi di ictus ischemico nei 12 mesi precedenti lo screening (Visita 1A) o qualsiasi evidenza di ictus emorragico
6.Anamnesi di angiopatia amiloide cerebrale (AAC), epilessia, neoplasia del sistema nervoso centrale (SNC), funzione tiroidea instabile o sincope inspiegabile
7.Una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a.Insufficienza cardiaca congestizia di classe 2 secondo la New York Heart Association (NYHA)
b.Angina pectoris di grado 2 o superiore
c.Tachicardia ventricolare sostenuta
d.Fibrillazione ventricolare
e.Torsade de pointes
f.Defibrillatore cardiaco impiantabile
8.Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening (Visita 1A)
9.Anamnesi personale o familiare di sintomi della sindrome del QT lungo, valutata dallo sperimentatore
10 Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV]), cirrosi, anomalie del dotto biliare, carcinoma epatobiliare e/o infezioni virali epatiche attive, come indicato dall’anamnesi medica o dai risultati dei test di funzionalità epatica (Liver Function Test, [LFT])
11.Anamnesi o alto rischio di ritenzione urinaria, ritenzione gastrica o glaucoma ad angolo stretto come valutato dallo sperimentatore
12.Anamnesi di sindrome dell’intestino irritabile (con o senza stitichezza) o stitichezza grave che richiede trattamento negli ultimi 6 mesi
13.Rischio di comportamento suicidario durante lo studio, determinato in base alla valutazione clinica dello sperimentatore e/o alla Scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio (Columbia Suicide Severity Rating Scale, [C-SSRS]), come confermato da quanto segue:
a.Risposte “Sì” alle voci 3, 4 o 5 (C-SSRS – ideazione) con l’episodio più recente verificatosi entro i 2 mesi precedenti lo screening, oppure
b.Risposte “Sì” a una qualsiasi delle 5 voci (C-SSRS - comportamento) con un episodio verificatosi entro i 12 mesi precedenti lo screening
14.Riscontro anomalo clinicamente significativo all’esame obiettivo, all’anamnesi medica, all’ECG o nei risultati clinici di laboratorio allo screening (Visita 1A)
15.Positività dell’esame tossicologico sulle urine per sostanze non contenenti cannabis o benzodiazepine senza l’approvazione del Medical Monitor
16.Anamnesi recente di somministrazione di inibitori delle monoamino ossidasi, anticonvulsivanti (per es., lamotrigina, divalproex), litio, antidepressivi triciclici (per es., imipramina, desipramina) o qualsiasi altro farmaco psicoattivo, ad eccezione degli ansiolitici secondo necessità (per es., lorazepam, idrato di cloralio)
a.Possono essere consentiti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina assunti a una dose stabile per almeno 8 settimane prima dello screening (Visita 1A)
b La mirtazapina può essere utilizzata come ipnotico se iniziata almeno 8 settimane prima dello screening (Visita 1A)
Se necessario, potrebbe essere consentita un’estensione (fino a due settimane) del periodo di screening previa approvazione dello sponsor/del Medical Monitor.
17 Se, a giudizio dello sperimentatore e/o dello sponsor/del Medical Monitor, il soggetto non è idoneo all’arruolamento nello studio o se il soggetto presenta qualsiasi risultato che, a giudizio dello sperimentatore e/o dello sponsor/del Medical Monitor, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o influire sulla sua capacità di aderire al programma delle visite del protocollo o soddisfare i requisiti delle visite
18.Positività del test per il coronavirus (COVID-19) nelle 2 settimane precedenti o allo screening (Visita 1A)
19.Incapacità di ridurre la dose di un farmaco concomitante e interromperne l’assunzione che precluderebbe la partecipazione allo studio (per es., incapacità di interrompere l’assunzione di un potente farmaco anticolinergico)
20.Precedente esposizione a KarXT
Per una lista completa dei criteri di esclusione fare riferimento alla relativa sezione del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time from randomization (end of Week 12; Visit 10) to relapse during the 26-week Double-Blind Randomized Withdrawal Treatment Period |
| Intervallo di tempo che va dalla randomizzazione (fine della Settimana 12; Visita 10) alla recidiva durante il periodo di trattamento con sospensione randomizzata in doppio cieco di 26 settimane |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visits 10-18 |
| Visite 10-18 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Time from randomization (end of Week 12; Visit 10) to discontinuation for any reason during the 26-week Double-Blind Randomized Withdrawal Treatment Period |
| Intervallo di tempo che va dalla randomizzazione (fine della Settimana 12; Visita 10) all’interruzione per qualsiasi motivo durante il periodo di trattamento con sospensione randomizzata in doppio cieco di 26 settimane |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visits 10-18 |
| Visite 10-18 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| United States |
| France |
| Bulgaria |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Croatia |
| Slovakia |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will complete when the last active subject fulfills all the requirements for the study and has completed the last scheduled assessment (SFU, Week 40/Visit 20, or 2 weeks after study discontinuation for subjects who withdraw early). For those subjects enrolling into the OLE safety study, Week 38/Visit 19 will serve as the last visit of the KAR031study and the first visit of the OLE study (KAR-033). |
| Lo studio sarà compl quando l’ultimo sogg attivo avrà soddisfatto tutti i requisiti per lo studio e avrà completato l’ultima valutaz programm (follow-up di sicurezza [FUS], Settimana 40/Visita 20 o 2 settimane dopo l’interruz dello studio per i soggetti che si ritirano anticipat). Per i soggetti arruolati nello studio di sicurezza di estens in aperto (Open Label Extension, [OLE]), la Settim 38/Visita 19 fungerà da ultima visita dello studio KAR-031 e come prima visita dello studio OLE (KAR-033). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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