E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Long-chain Fatty Acid Oxidation Disorders (LC-FAOD) |
Trastornos de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga (LC-FAOD) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Long-chain Fatty Acid Oxidation Disorders (LC-FAOD) |
Trastornos de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga (LC-FAOD) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10077951 |
E.1.2 | Term | Fatty acid oxidation disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on frequency of MCEs |
Evaluar el efecto de la triheptanoína en comparación con Trigliceridos de Cadena Media par (en adelante, TCM) sobre la frecuencia de Episodios Clinicos Importantes (ECI) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on reducing the duration of MCEs - Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on reducing the frequency of hypoglycemic events captured as MCEs and/or HCEs - Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on clinician-reported change in overall health status and functioning - Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on reducing the frequency of cardiomyopathy MCEs - Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on hepatic lipids (Liver Substudy – Primary) - Assess the contribution of each component MCE (rhabdomyolysis, cardiomyopathy, and hypoglycemia) to the composite MCE primary endpoint (which includes all 3 types of MCEs) - Assess the effect of triheptanoin versus MCT on physical health, psychosocial health, and total HRQoL - Evaluate the effect of triheptanoin versus MCT on all-cause mortality
(...) Additional Secondary objectives can be found in the protocol (section 6) |
Evaluar el efecto de la triheptanoína en comparación con TCM sobre: a) Reducción de la duración de los ECI. b) Reducción de la frecuencia de episodios hipoglucémicos registrados como ECI o ECD. c) Variación comunicada por el medico del estado de salud general y funcionamiento. d) Reducción de la frecuencia de ECI de miocardiopatía. e)Los lípidos hepáticos (subestudio hepático principal). f) Evaluar la contribución de cada ECI componente (rabdomiólisis, miocardiopatía e hipoglucemia) al criterio de valoración principal combinado de ECI. Evaluar el efecto de la triheptanoína en comparación con TCM sobre: a) La salud física, la salud psicosocial y la CVRS total. b)La mortalidad global.
(...) Objetivos adicionales secundarios pueden encontrarse en el protocolo (sección 6) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A Liver sub-study will be conducted at selected sites with appropriate expertise, facilities, and equipment.
(...) details about this sub-study can be found in the protocol (section 7.1.2) |
El subestudio hepático se llevará a cabo en determinados centros con la experiencia, las instalaciones y el equipo adecuados.
(...) detalles en relación al sub-estudio pueden ser encontrados en el protocolo (seccion 7.1.2) |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of LC-FAOD: carnitine palmitoyl transferase (CPT) I deficiency, CPT II deficiency, carnitine/acylcarnitine translocase (CACT) deficiency, very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency, long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency, and mitochondrial trifunctional protein (TFP) deficiency. Diagnosis must be confirmed by results of acylcarnitine profiles, fatty acid oxidation probe studies in cultured fibroblasts, or mutation analysis obtained from medical records
2. Males and females, from newborn to < 17 years of age
3. Have a caregiver(s) willing and able to assist in all applicable study requirements
4. Have a legally authorized representative willing and able to provide written informed consent after the nature of the study has been explained and prior to any research-related procedures, and the study subject to be able to provide age-appropriate written assent
5. Have ANY ONE of the following significant clinical manifestations of LC-FAOD: - At least 2 in the prior year, or 3 in the prior 2 years, of severe major episodes of metabolic decompensation (eg, hypoglycemia, rhabdomyolysis, or exacerbation of cardiomyopathy, requiring ER/urgent care unit visits or hospitalizations) - Recurrent symptomatic hypoglycemia (clinical symptoms of hypoglycemia) requiring intervention - Susceptibility to hypoglycemia after short periods of fasting (less than 4 to 12 hours, depending on age) - Evidence of functional cardiomyopathy requiring ongoing medical management or clinical manifestation of heart failure - Sibling(s) with the same pathogenic variant who presented with MCEs - Subject with pathogenic variants that are known or suspected to be associated with absent or severely reduced enzyme activity or with severe disease manifestations.
6. From the time of informed consent to 5 days after the last dose of study drug in this study, females of childbearing potential and fertile males must consent to use highly effective methods of contraception as described in Appendix 2. If female, agree not to become pregnant. If male, agree not father a child or donate sperm.
Inclusion Criteria for Liver Sub-study 1. Enrollment in the Main Study of Study UX007-CL302
2. Age > 2 years
3. Liver fat content ≥ 2% and < 20% PDFF as assessed by 1H-MRS
4. Body mass index < 95th percentile
5. Able to comply with instructions (remaining still during scan) and requirements (eg, constraints on recent meals, no metallic items or implanted devices in the body, no recent contrast agents) for liver H-MRS scan |
1. Diagnóstico confirmado de LC-FAOD: deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) I, deficiencia de CPT II, deficiencia de carnitina/acilcarnitina translocasa (CACT), deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD), deficiencia de 3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) y deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (TFP). El diagnóstico debe confirmarse mediante los resultados de perfiles de acilcarnitina, estudios de sondas de oxidación de ácidos grasos en fibroblastos cultivados o análisis de mutaciones obtenido de la historia clínica.
2. Varón o mujer, desde recién nacidos hasta menores de 17 años.
3. Tener un cuidador dispuesto y capaz de ayudar a cumplir todos los requisitos del estudio pertinentes.
4. Tener un representante legal dispuesto y capaz de otorgar el consentimiento informado por escrito después de que se le haya explicado la naturaleza del estudio y antes de realizar ningún procedimiento relacionado con la investigación, y el sujeto del estudio deberá poder otorgar su asentimiento por escrito apropiado para su edad.
5. Presencia de ALGUNA de las siguientes manifestaciones clínicas significativas de LC FAOD: -Al menos 2 episodios importantes graves de descompensación metabólica (por ejemplo, hipoglucemia, rabdomiólisis o exacerbación de miocardiopatía, con necesidad de visitas a servicios de urgencias u hospitalizaciones) en el año anterior, o 3 en los 2 años anteriores. -Hipoglucemia sintomática recurrente (síntomas clínicos de hipoglucemia) con necesidad de intervención -Predisposición a la hipoglucemia tras períodos cortos de ayuno (menos de entre 4 y 12 horas, dependiendo de la edad). -Signos de miocardiopatía funcional con necesidad de tratamiento médico continuo o manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. -Uno o más hermanos con la misma variante patogénica que hayan presentado ECI. -Sujetos con variantes patogénicas con certeza o sospecha de asociación a una actividad enzimática ausente o muy reducida o a manifestaciones graves de la enfermedad.
6. Desde el momento del consentimiento informado hasta 5 días después de la última dosis del fármaco del estudio en este estudio, las mujeres con capacidad reproductiva y los varones fértiles deberán acceder a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces según se describe en el apéndice 2. Si es mujer, comprometerse a no quedarse embarazada. Si es varón, comprometerse a no engendrar hijos ni donar semen
Principales criterios de inclusión del subestudio hepático:
1.Inclusión en el estudio principal UX007-CL302.
2. Edad mayor de 2 años
3. Contenido hepático de grasa equivalente a una FGDP ≥2% y <20% determinada mediante 1H ERM.
4. Índice de masa corporal inferior al percentil 95.
5. Capaz de cumplir las instrucciones (permanecer inmóvil durante la exploración) y los requisitos (p. ej., restricciones en comidas recientes, ausencia de elementos metálicos o dispositivos implantados en el cuerpo, ausencia de medios de contraste recientes) para la H-MRS hepática. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Enrolled in a clinical study involving concurrent use of an investigational drug product within 30 days before Screening
2. Use of a prohibited medication (eg, valproate products or pancreatic lipase inhibitors) within 30 days before Screening, or unwilling to avoid a prohibited medication or other substance that may confound study objectives
3. Treatment with triheptanoin within 60 days of Screening
4. History of known hypersensitivity to triheptanoin or MCT
5. Caregiver unwilling or unable to sign informed consent, or release of medical records, or follow study procedures
6. Have any co-morbid conditions, including unstable major organ-system disease(s) that in the opinion of the Investigator places the subject at increased risk of complications, interferes with study participation or compliance, or confounds study objectives. History of metabolic decompensation(s) with metabolic acidosis, hyperammonemia, and/or liver enzyme elevations does not constitute an exclusion criterion unless in the opinion of the Investigator places the subject at increased risk of complications, interferes with study participation or compliance, or confounds study objectives.
7. Have a diagnosis of pancreatic insufficiency
8. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study.
Exclusion Criteria for Liver Sub-study 1. Acute or chronic liver disease other than LC-FAOD that presents with increased risk of liver fat (eg, hepatic cirrhosis, viral toxic or drug hepatitis, diabetes mellitus) and/or metabolic syndrome |
1. Participación en un estudio clínico con uso concomitante de un medicamento en investigación en los 30 días previos a la selección.
2. Uso de un medicamento prohibido (por ejemplo, productos con valproato o inhibidores de la lipasa pancreática) en los 30 días previos a la selección o falta de disposición para evitar un medicamento prohibido u otra sustancia que pueda confundir los objetivos del estudio.
3. Tratamiento con triheptanoína en los 60 días previos a la selección.
4. Antecedentes de hipersensibilidad conocida a la triheptanoína o a TCM
5. El cuidador no quiere o no puede firmar el consentimiento informado o la divulgación de la historia clínica, o seguir los procedimientos del estudio.
6.Presencia de cualquier trastorno concomitante, como enfermedades orgánicas importantes inestables que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de complicaciones en el sujeto, dificulte la participación en el estudio o el cumplimiento terapéutico o confunda los objetivos del estudio. Los antecedentes de descompensación metabólica con acidosis metabólica, hiperamoniemia o elevaciones de las enzimas hepáticas no constituyen un criterio de exclusión a menos que, en opinión del investigador, supongan un mayor riesgo de complicaciones para el sujeto, dificulten la participación en el estudio o el cumplimiento terapéutico o confundan los objetivos del estudio.
7.Diagnóstico de insuficiencia pancreática.
8. Embarazo, lactancia o intención de quedarse embarazada (la propia participante o la pareja del participante) en cualquier momento durante el estudio.
Criterios de exclusión del subestudio hepático: 1. Hepatopatía aguda o crónica distinta de la LC-FAOD que cursa con un mayor riesgo de esteatosis hepática (por ejemplo, cirrosis hepática, hepatitis vírica, tóxica o medicamentosa o diabetes mellitus) o síndrome metabólico. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Annualized event rate of MCEs during the Double-blind Treatment Period |
Tasa anualizada de ECI durante el período de tratamiento doble ciego |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Annualized duration of MCEs during the Double-blind Treatment Period - Annualized hypoglycemic event-rate captured as MCEs and/or HCEs during the Double-blind Treatment Period - Clinician-reported change in global impression of disease severity (Clinical Global Impression of Change [CGI-C] scale) score at EOS - Annualized frequency of cardiomyopathy-MCEs during the Double-blind Treatment Period - Change from baseline to 6 months in hepatic PDFF%, assessed by 1H-MRS in subjects enrolled in the Liver Substudy - Annualized frequency and duration of rhabdomyolysis-MCEs during the Double-blind Treatment Period - Annualized frequency and duration of cardiomyopathy-MCEs during the Double-blind Treatment Period - Annualized duration of hypoglycemic-MCEs during the Double-blind Treatment Period - Change from baseline to EOS in scores for: Caregiver-reported PedsQL 4.0 Generic Core Scale (physical health summary, psychosocial health summary, and total scores) (2 years of age and older) OR PedsQL Infant Scale (physical health summary, psychosocial health summary, and total scores) (ages 1 to < 24 months) - Survival time during the Double-blind Treatment Period - Change from baseline to 6 months in CK/ALT, ALT, AST in subjects enrolled in the Liver Substudy - Annualized hospitalization days during the Double-blind Treatment Period - Number of missed school or learning opportunity days during the Double-blind Treatment Period - Frequency, severity, and relationship to study drug of TEAEs, serious TEAEs, and AESIs - Incidence of TEAEs and serious TEAEs leading to dose modifications, dose reductions, treatment interruptions, discontinuations from study drug, and discontinuations from the study |
-Duración anualizada de los ECI durante el período de tratamiento doble ciego -Tasa anualizada de episodios hipoglucémicos registrados como ECI o ECD durante el período de tratamiento doble ciego - Variación comunicada por el médico de la puntuación de impresión global de la gravedad de la enfermedad (escala CGI-C [Impresión clínica global del cambio]) al FDE Frecuencia anualizada de ECI de miocardiopatía durante el período de tratamiento doble ciego Variación de la FGDP hepática porcentual, determinada mediante 1H-ERM, entre el momento basal y los 6 meses en los sujetos incluidos en el subestudio hepático Frecuencia y duración anualizadas de los ECI de rabdomiólisis durante el período de tratamiento doble ciego Frecuencia y duración anualizadas de los ECI de miocardiopatía durante el período de tratamiento doble ciego Duración anualizada de los ECI de hipoglucemia durante el período de tratamiento doble ciego Variación entre el momento basal y el FDE de las puntuaciones de: Escala básica genérica del cuestionario PedsQL 4.0 comunicada por el cuidador (puntuaciones de resumen de salud física, resumen de salud psicosocial y total) (a partir de los 2 años de edad) o Escala PedsQL para lactantes (puntuaciones de resumen de salud física, resumen de salud psicosocial y total) (edad de entre 1 y < 24 meses) Tiempo de supervivencia durante el período de tratamiento doble ciego Variación de las concentraciones de CK/ALT, ALT y AST entre el momento basal y los 6 meses en los sujetos incluidos en el subestudio hepático Días de hospitalización anualizados durante el período de tratamiento doble ciego Número de días de absentismo escolar o de pérdida de la oportunidad de aprender durante el período de tratamiento doble ciego Frecuencia, intensidad y relación con el fármaco del estudio de los AAST, AAST graves y AAIE Incidencia de AAST y AAST graves que motiven modificaciones de la dosis, reducciones de la dosis, interrupciones del tratamiento, suspensiones del fármaco del estudio y retiradas del estudio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
N/A - variable |
No Aplica - variable |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Saudi Arabia |
Poland |
Spain |
Czechia |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as when the last subject enrolled has completed 2 years of treatment. |
El final del estudio es definido como cuando el último sujeto reclutado ha completado 2 años de tratamiento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |