| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson’s disease |
| Enfermedad de Parkinson (EP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's is a long-term degenerative disorder of the central nervous system that mainly affects the motor system. |
| El Parkinson es un trastorno degenerativo a largo plazo del sistema nervioso central que afecta principalmente al sistema motor. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Study objectives include assessing buntanetap’ s efficacy and safety in early PD subjects. |
| Los objetivos del estudio incluyen la evaluación de la eficacia y seguridad de buntanetap en sujetos con EP temprana. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess Parkinson's disease related disability and impairment with MDS-UPDRS, PGIC, CGIS, WAIS coding, MMSE, plasma coding. Those will be assessed by trained clinicians. All efforts will be made to ensure subjects will be assessed by the same clinician throughout the study. Participants should stop SOC Parkinson’s medications 12 hrs before clinical visits to ensure clinical OFF-state during visit. |
| Evaluar la discapacidad y el deterioro relacionados con la enfermedad de Parkinson con MDS-UPDRS, PGIC, CGIS, codificación WAIS, MMSE, codificación de plasma. Estos serán evaluados por clínicos capacitados. Se harán todos los esfuerzos para asegurar que los sujetos sean evaluados por el mismo clínico durante todo el estudio. Los participantes deben suspender la medicación estándar para el Parkinson 12 horas antes de las visitas clínicas para asegurar el estado de basal clínico durante la visita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet the following criteria:
1. Diagnosis of idiopathic PD according to MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease.
2. H&Y score =1, 2 or 3 during ON-state & OFF-state <2hrs per day.
3. Male or female aged 40 – 85 years.
4. MMSE score between the range of 22-30 during screening visit (ON-state) and subjects can live independently without a caregiver.
5. Female subjects of childbearing potential* must have a negative serum or urine pregnancy test at Screening, must be non-lactating and must agree to use a highly effective method of contraception (i.e., a method resulting in a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) during the trial and for 4 weeks after the last dose of trial treatment, such as:
• Oral, intravaginal, or transdermal combined (estrogen plus progestogen) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Oral, injectable, or implantable progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner (a vasectomized partner is a highly effective contraception method provided that the partner is the sole male sexual partner of the participant, and the absence of sperm has been confirmed. If not, an additional highly effective method of contraception should be used)
• Sexual abstinence (sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study treatment. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the study and the preferred and usual lifestyle of the participant)
*Non-childbearing potential includes surgically sterilized or postmenopausal with no menstrual bleeding for at least one year prior to study start.
6. Male subjects must be sterile or sexually inactive or agree not to father a child during the study and one month after the last dose of study medication and must agree to use a barrier method for contraception. Female partners of male subject must adopt a highly effective method of contraception with a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly such as:
• Oral, intravaginal, or transdermal combined (estrogen plus progestogen) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Oral, injectable, or implantable progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
6. Female participants will be given a urine pregnancy test at the screening visit for which they should test negative.
7. General cognition and functional performance sufficiently preserved that the subject can provide written informed consent.
8. No evidence of current suicidal ideation or previous suicide attempt in the past month as evaluated in the Columbia Suicide Severity Rating Scale.
9. Stability of permitted medications prior to screening for at least 4 weeks.
10. At screening subjects do not need to but may be on the following medication:
• Standard of Care anti-parkinsonian medication (L-dopa or dopamine antagonists)
• Anticonvulsant medications used for epilepsy or mood stabilization, neuropathic pain indications
• Mood-stabilizing psychotropic agents, including, but not limited to, lithium.
11. Adequate visual and hearing ability (physical ability to perform all the study assessments).
12. Good general health with no disease expected to interfere with the study.
13. Subjects previously exposed to buntanetap can still be included in the study after a 28- day wash out period. |
Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios:
1. Diagnóstico de EP idiopática según los Criterios de diagnóstico clínico para la enfermedad de Parkinson de MDS (MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease, Postuma 2015).
2. Puntuación de Hoehn y Yahr = 1, 2 o 3 durante el periodo con respuesta y con ausencia de respuesta <2 horas al día.
3. Sujetos de ambos sexos de 40 – 85 años.
4. Puntuación de MMSE en el intervalo de 22-30 durante la visita de selección (periodo de respuesta) y sujetos que puedan vivir de forma
independiente sin un cuidador.
5. Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa en la selección, no deben estar en periodo de lactancia y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, un método que tenga una tasa de fracaso inferior al 1 % anual cuando se utiliza de forma sistemática y correcta) durante el ensayo y durante 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo, como:
• Anticonceptivo hormonal oral, intravaginal o transdérmico combinado
(estrógeno más progesterona) asociado a inhibición de la ovulación.
• Anticonceptivo hormonal solo con progesterona oral, inyectable o
implantable asociado a inhibición de la ovulación.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Sistema intrauterino (SIU) liberador de hormonas.
• Oclusión tubárica bilateral.
• Pareja vasectomizada (la pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente eficaz siempre que la pareja sea la única pareja sexual masculina de la participante, y se haya confirmado la ausencia de espermatozoides. De lo contrario, debe utilizarse un método anticonceptivo altamente efectivo adicional).
• Abstinencia sexual (la abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el periodo de riesgo asociado al tratamiento del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante).
*La incapacidad de concebir incluye esterilización quirúrgica o posmenopausia sin sangrado menstrual durante al menos un año antes del inicio del estudio.
6. Los sujetos varones deben ser estériles o sexualmente inactivos o aceptar no engendrar hijos durante el estudio y hasta un mes después de la última dosis de la medicación del estudio y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos deben adoptar un método anticonceptivo altamente efectivo con una tasa de fracaso inferior al 1 % anual cuando se utiliz
de forma sistemática y correcta, como:
• Anticonceptivo hormonal oral, intravaginal o transdérmico combinado (estrógeno más progesterona) asociado a inhibición de la ovulación.
• Anticonceptivo hormonal solo con progesterona oral, inyectable o implantable asociado a inhibición de la ovulación.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Sistema intrauterino (SIU) liberador de hormonas.
• Ligadura de trompas bilateral. 6. Las participantes se realizarán una prueba de embarazo en orina en la visita de selección, que debe ser negativa.
7. Función cognitiva general y estado funcional suficientemente conservados como para que el sujeto pueda dar el consentimiento informado por escrito.
8. Ausencia de indicios de ideación suicida o intento de suicidio previo en el último mes evaluados mediante la escala de valoración de la intencionalidad suicida de Columbia.
9. Estabilidad de los medicamentos permitidos antes de la selección durante al menos 4 semanas.
10. En la selección los sujetos pueden recibir la siguiente medicación, aunque no es necesario:
• Medicación antiparkinsoniana de referencia.
• Medicamentos anticonvulsivos utilizados para la epilepsia o la estabilización del estado de ánimo, indicaciones para dolor neuropático.
• Psicotrópicos estabilizadores del estado de ánimo, incluido, entre otros, el litio.
11. Capacidad auditiva y visual adecuada (capacidad física para realizar todas las evaluaciones del estudio).
12. Buen estado de salud general sin enfermedades que se espere que interfieran en el estudio.
13. Los sujetos expuestos previamente a buntanetap pueden incluirse en el estudio después de un periodo de reposo farmacológico de 28 días. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be included in the study:
1. Has a history of a psychiatric disorder such as schizophrenia, bipolar disorder or major depression according to the criteria of the most current version of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). Mild depression or history of depression that is stable on treatment with a SSRI or SNRI medication at a stable dose is acceptable.
2. History of a seizure disorder, if stable on medication is acceptable.
3. Has a history or current evidence of long QT syndrome, Fridericia's formula corrected QT (QTcF) interval ≥ 475ms, or torsades de pointes.
4. Has bradycardia (<50 bpm) or tachycardia (>100 bpm) on the ECG at screening.
5. Has uncontrolled Type-1 or Type-2 diabetes. A subject with HbA1c levels up to 7.5% can be enrolled if the investigator believes the subject's diabetes is under control.
6. Has clinically significant renal or hepatic impairment.
7. Has any clinically significant abnormal laboratory values. Subjects with liver function tests (aspartate aminotransferase [AST] or alanine aminotransferase [ALT]) greater than twice the upper limit of normal will be excluded.
8. Is at imminent risk of self-harm, based on clinical interview and responses on the C SSRS, or of harm to others in the opinion of the Investigators. Subjects must be excluded if they report suicidal ideation with intent, with or without a plan or method (e. g. positive response to Items 4 or 5 in assessment of suicidal ideation on the C SSRS) in the past 2 months, or suicidal behavior in the past 6 months.
9. Has cancer or has had a malignant tumor within the past year, except subjects who underwent potentially curative therapy with no evidence of recurrence. (Subjects with stable untreated prostate cancer or skin cancers are not excluded).
10. Alcohol / Substance use disorder, moderate to severe, in the last 5 years according to the most current version DSM.
11. Participation in another clinical trial with an investigational agent and have taken at least one dose of study medication, unless unblinded on placebo, within 60 days prior to the start of screening. The end of a previous investigational trial is the date the last dose of an investigational agent was taken, or five half-lives of the investigational drug, whichever is greater.
12. Subjects with learning disability or developmental delay.
13. Subjects whom the site PI deems to be otherwise ineligible.
14. Subjects with a known allergy to the investigational drug or any of its components.
15. Subject is currently pregnant, breast-feeding and/or lactating
16. Subject is currently taking CYP3A4 inhibitors and/or inducers. See examples below. CYP3A4 inhibitors: Itraconazole, Ketoconazole, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil CYP3A4 inducers: Rifampicin |
Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios no deben ser incluidos en el estudio:
1. Tener antecedentes de un trastorno psiquiátrico como esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor según los criterios de la versión más
actual del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM). Son aceptables la depresión leve o los antecedentes de depresión que permanece estable con tratamiento con un ISRR o ISRN en una dosis estable.
2. Son aceptables los antecedentes de trastorno convulsivo, si está estable con medicación.
3. Tener antecedentes o signos actuales de síndrome de QT largo, intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥475 ms o
torsades de pointes.
4. Tener bradicardia (<50 lpm) o taquicardia (>100 lpm) en el ECG de la selección.
5. Tener diabetes de tipo 1 o tipo 2 no controlada. Un sujeto con niveles de HbA1c de hasta el 7,5 % puede incluirse si el investigador considera que la diabetes del sujeto está controlada.
6. Tener insuficiencia renal o hepática clínicamente significativa.
7. Tener cualquier valor analítico anómalo clínicamente significativo. Se excluirá a los sujetos con pruebas de la función hepática (aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT]) superiores al doble del límite superior de la normalidad.
8. Estar en riesgo inminente de autolesión, según la entrevista clínica y las respuestas de la C-SSRS, o de causar daño a otros a criterio de los
investigadores. Los sujetos deben excluirse si refieren ideación suicida con intención, con o sin un plan o método (p. ej., respuesta positiva a los
ítems 4 o 5 en la evaluación de la ideación suicida de la C-SSRS) en los últimos 2 meses, o conducta suicida en los últimos 6 meses.
9. Tener cáncer o antecedentes de tumor maligno en el último año, excepto sujetos sometidos a tratamiento potencialmente curativo sin signos de recurrencia. (No se excluyen los sujetos con cáncer de próstata no tratado estable o cánceres de piel).
10. Trastorno por consumo de alcohol/sustancias, de moderado a intenso, en los últimos 5 años, de acuerdo con la versión más actual del
DSM.
11. Participación en otro ensayo clínico con un fármaco en investigación y haber recibido al menos una dosis de la medicación del estudio, salvo que en el desenmascaramiento se descubra que se ha recibido placebo, en los 60 días previos al inicio de la selección. El final de un ensayo de investigación previo es la fecha de la última dosis de un fármaco en investigación, o cinco semividas del fármaco en investigación, lo que sea el periodo más largo.
12. Sujetos con discapacidad de aprendizaje o retraso del desarrollo.
13. Sujetos que el investigador principal (IP) del centro considere que no son elegibles por otras causas.
14. Sujetos con alergia conocida al fármaco en investigación o a cualquiera de sus componentes.
15. Mujeres actualmente embarazadas o en periodo de lactancia.
16. El sujeto toma actualmente inductores/inhibidores del CYP3A4. Ver ejemplos a continuación:
Inhibidores del CYP3A4: Itraconazol, ketoconazol, azamulina, troleandomicina, verapamilo
Inductores del CYP3A4: Rifampicina |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. MDS-UPDRS Part II+III (OFF-state)
Change in the Sum of the Score from the Activities of Daily Living (ADL) Scale and Motor Examination in the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) (Parts II+III, a UPDRS Subtotal) from Baseline to the End of Trial.
2. Safety and Tolerability
• Adverse Events (AE)
• Severity of AEs
• Drug related AEs
• AEs leading to study discontinuation
• Electrocardiogram findings
• Clinical laboratory test results
• Vital sign measurements
• Physical examination findings |
1. MDS-UPDRS Parte II+III (estado OFF)
Cambio en la suma de la puntuación de la Escala de Actividades de la Vida Diaria (ADL, por sus siglas en inglés) y del Examen Motor en la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, por sus siglas en inglés) (Partes II+III, un subtotal de la UPDRS) desde la línea base hasta el final del ensayo.
2. Seguridad y Tolerabilidad
- Eventos adversos (EA)
- Gravedad de los EA
- Efectos adversos relacionados con el fármaco
- EAs que provocan la interrupción del estudio
- Resultados del electrocardiograma
- Resultados de las pruebas de laboratorio clínico
- Mediciones de signos vitales
- Resultados de la exploración física |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to the End of Trial. |
| Desde el inicio hasta el final del ensayo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. MDS-UPDRS Total Score (OFF-state)
The Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) is a 42-item rating scale designed to assess Parkinson's disease-related disability and impairment.
2. Percentage of Responders with "Much Improved" or "Very Much Improved" on Participant Global Impression of Change (PGIC) (ON-state)
The PGIC is the participant-reported outcome.
3.Change on Clinical Global Impression of Severity (CGIS) (OFF-state)
The clinical global impressions scale on the severity of movement impairmentas assessed by the site rater.
Exploratory Endpoints:
1. Plasma biomarker
Potential biomarkers to be measured in plasma are Neurofilament Light (NFL), Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and TDP43.
2. WAIS coding test (OFF-state)
In the digital symbol coding test individuals are asked to record associations between different symbols and numbers within time limits. The Total score is the sum of all the correctly coded numbers.
3. MMSE (OFF-state)
The Mini-Mental State Exam (MMSE) is a 30-point test, widely used test of cognitive function. |
1. Puntuación total de la MDS-UPDRS (estado OFF)
La Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) es una escala de valoración de 42 ítems diseñada para evaluar la discapacidad y el deterioro relacionados con la enfermedad de Parkinson.
2. Porcentaje de encuestados con "Mucho mejor" o "Muy mejor" en la Impresión Global de Cambio del Participante (PGIC) (estado ON) La PGIC es el resultado informado por el participante.
3.Cambio en la impresión clínica global de la gravedad (CGIS) (estado OFF) La escala de impresiones clínicas globales sobre la gravedad del deterioro del movimiento evaluada por el evaluador del centro.
Criterios de valoración exploratorios:
1. Biomarcadores plasmáticos Los biomarcadores potenciales que se medirán en el plasma son la luz de neurofilamentos (NFL), la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la TDP43.
2. Prueba de codificación WAIS (estado OFF) En la prueba de codificación de símbolos digitales se pide a los individuos que registren asociaciones entre diferentes símbolos y números dentro de unos límites de tiempo. La puntuación total es la suma de todos los números codificados correctamente.
3. MMSE (estado OFF)
El Mini-Mental State Exam (MMSE) es una prueba de 30 puntos, muy utilizada para evaluar la función cognitiva. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to the End of Trial. |
| Desde el inicio hasta el final del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita Ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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