| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's is a long-term degenerative disorder of the central nervous system that mainly affects the motor system. |
| Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa a lungo termine del sistema nervoso centrale che colpisce principalmente il sistema motorio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10028037 |
| E.1.2 | Term | Movement disorders (incl parkinsonism) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034005 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease and parkinsonism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034008 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Study objectives include assessing buntanetap' s efficacy and safety in early PD subjects. |
| Gli obiettivi dello studio includono la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di buntanetap in soggetti con PD precoce. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess Parkinson's disease related disability and impairment with MDS-UPDRS, PGIC, CGIS, WAIS coding, MMSE, plasma coding. Those will be assessed by trained clinicians. All efforts will be made to ensure subjects will be assessed by the same clinician throughout the study. Participants should stop SOC Parkinson's medications 12 hrs before clinical visits to ensure clinical OFF-state during visit. |
| Valutare la disabilità e la difficoltà correlate alla malattia di Parkinson con MDS-UPDRS, PGIC, CGIS, codifica WAIS, MMSE, codifica plasma. Questi saranno valutati da medici qualificati. Verranno compiuti tutti gli sforzi per garantire che i soggetti siano valutati dallo stesso medico durante lo studio. I partecipanti devono interrompere i farmaci SOC Parkinson 12 ore prima delle visite cliniche a assicurare lo stato clinico OFF durante la visita. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of idiopathic PD according to MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease.
2. H&Y score =1, 2 or 3 during ON-state & OFF-state <2hrs per day.
3. Male or female aged 40 – 85 years.
4. MMSE score between the range of 22-30 during screening visit (ON-state) and subjects can live independently without a caregiver.
5. Female subjects of childbearing potential* must have a negative serum or urine pregnancy test at Screening, must be non-lactating and must agree to use a highly effective method of contraception (i.e., a method resulting in a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) during the trial and for 4 weeks after the last dose of trial treatment, such as:
• Oral, intravaginal, or transdermal combined (estrogen plus progestogen) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Oral, injectable, or implantable progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner (a vasectomized partner is a highly effective contraception method provided that the partner is the sole male sexual partner of the participant, and the absence of sperm has been confirmed. If not, an additional highly effective method of contraception should be used)
• Sexual abstinence (sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study treatment. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the study and the preferred and usual lifestyle of the participant)
*Non-childbearing potential includes surgically sterilized or postmenopausal with no menstrual bleeding for at least one year prior to study start.
6. Male subjects must be sterile or sexually inactive or agree not to father a child during the study and one month after the last dose of study medication and must agree to use a barrier method for contraception. Female partners of male subject must adopt a highly effective method of contraception with a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly such as:
• Oral, intravaginal, or transdermal combined (estrogen plus progestogen) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Oral, injectable, or implantable progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
6. Female participants will be given a urine pregnancy test at the screening visit for which they should test negative.
7. General cognition and functional performance sufficiently preserved that the subject can provide written informed consent.
8. No evidence of current suicidal ideation or previous suicide attempt in the past month as evaluated in the Columbia Suicide Severity Rating Scale.
9. Stability of permitted medications prior to screening for at least 4 weeks.10. At screening subjects do not need to but may be on the following medication:
• Standard of Care anti-parkinsonian medication (L-dopa or dopamine antagonists)
• Anticonvulsant medications used for epilepsy or mood stabilization, neuropathic pain indications
• Mood-stabilizing psychotropic agents, including, but not limited to, lithium.
11. Adequate visual and hearing ability (physical ability to perform all the study assessments).
12. Good general health with no disease expected to interfere with the study.
13. Subjects previously exposed to buntanetap can still be included in the study after a 28- day wash out period. |
1. Diagnosi di PD idiopatica in base ai criteri diagnostici clinici MDS per la malattia di Parkinson.
2. Punteggio H&Y = 1, 2 o 3 durante lo stato ON e stato OFF <2 ore al giorno.
3. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 40 e 85 anni.
4. Punteggio MMSE compreso tra 22 e 30 durante la visita di screening (stato ON) e capacità del soggetto di condurre una vita indipendente senza necessità di caregiver.
5. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili* devono sottoporsi a un test di gravidanza sul sangue o sulle urine con esito negativo allo Screening, non devono essere in allattamento e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia un metodo con un tasso di insuccesso inferiore all'1% all'anno se usato in modo continuativo e corretto) nel corso della sperimentazione e per 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento dello studio, quale ad esempio:
• contraccezione ormonale orale, intravaginale o transdermica combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata a inibizione dell'ovulazione;
• contraccezione ormonale orale, iniettabile o impiantabile a base di solo progesterone associata a inibizione dell'ovulazione;
• dispositivo intrauterino (IUD);
• sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS);
• chiusura bilaterale delle tube;
• partner vasectomizzato (è considerato un metodo contraccettivo altamente efficace, a condizione che sia l'unico partner sessuale maschile della partecipante e sia stata confermata l'assenza di spermatozoi; in caso contrario sarà necessario fare uso di un ulteriore metodo contraccettivo altamente efficace);
• astinenza sessuale (è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace solo se definita come l'astinenza dai rapporti eterosessuali per l'intero periodo di rischio associato al trattamento dello studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio, nonché sulla base dello stile di vita preferito e abituale della partecipante).
*Sono considerate non potenzialmente fertili le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in post-menopausa con amenorrea da almeno un anno prima dell'inizio dello studio.
6. I soggetti di sesso maschile devono essere sterili, sessualmente inattivi o accettare di non procreare nel corso dello studio e per un mese dall'ultima dose del farmaco in studio e devono acconsentire ad utilizzare un metodo contraccettivo di barriera. Le partner di sesso femminile dei soggetti maschi devono adottare un metodo contraccettivo altamente efficace, con un tasso di insuccesso inferiore all'1% all'anno se usato in modo continuativo e corretto, tra cui:
• contraccezione ormonale orale, intravaginale o transdermica combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata a inibizione dell'ovulazione;
• contraccezione ormonale orale, iniettabile o impiantabile a base di solo progesterone associata a inibizione dell'ovulazione;
• dispositivo intrauterino (IUD);
• sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS);
• chiusura bilaterale delle tube.
6. Le partecipanti di sesso femminile si sottoporranno alla visita di screening a un test di gravidanza sulle urine che dovrà avere esito negativo.
7. Performance cognitive e funzionali generali preservate in misura sufficiente a consentire al soggetto di prestare il consenso informato per iscritto.
8. Assenza di evidenza di ideazioni suicidarie o tentativi di suicidio nel mese precedente, secondo la valutazione della Scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio (Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS).
9. Stabilità di terapie farmacologiche consentite precedentemente allo screening per un periodo non inferiore a 4 settimane.
10. Allo screening i soggetti non devono necessariamente ma possono essere in terapia con i seguenti farmaci:
• farmaci anti-Parkinson dello standard di cura;
• farmaci anticonvulsivanti utilizzati per l'epilessia o la stabilizzazione dell'umore, indicazioni per il dolore neuropatico;
• agenti psicotropi stabilizzanti dell'umore, tra cui il litio.
11. Capacità visiva e uditiva adeguata (capacità fisica di svolgere tutte le valutazioni dello studio).
12. Buono stato di salute generale, senza la presenza di malattie che si prevede possano interferire con lo studio.
13. I soggetti precedentemente esposti a buntanetap possono essere inclusi nello studio a seguito di un periodo di wash-out di 28 giorni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of a psychiatric disorder such as schizophrenia, bipolar disorder or major depression according to the criteria of the most current version of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). Mild depression or history of depression that is stable on treatment with a SSRI or SNRI medication at a stable dose is acceptable.
2. History of a seizure disorder, if stable on medication is acceptable.
3. Has a history or current evidence of long QT syndrome, Fridericia's formula corrected QT (QTcF) interval >= 475ms, or torsades de pointes.
4. Has bradycardia (<50 bpm) or tachycardia (>100 bpm) on the ECG at screening.
5. Has uncontrolled Type-1 or Type-2 diabetes. A subject with HbA1c levels up to 7.5% can be enrolled if the investigator believes the subject's diabetes is under control.
6. Has clinically significant renal or hepatic impairment.
7. Has any clinically significant abnormal laboratory values. Subjects with liver function tests (aspartate aminotransferase [AST] or alanine aminotransferase [ALT]) greater than twice the upper limit of normal will be excluded.
8. Is at imminent risk of self-harm, based on clinical interview and responses on the C SSRS, or of harm to others in the opinion of the Investigators. Subjects must be excluded if they report suicidal ideation with intent, with or without a plan or method (e. g. positive response to Items 4 or 5 in assessment of suicidal ideation on the C SSRS) in the past 2 months, or suicidal behavior in the past 6 months.
9. Has cancer or has had a malignant tumor within the past year, except subjects who underwent potentially curative therapy with no evidence of recurrence. (Subjects with stable untreated prostate cancer or skin cancers are not excluded).
10. Alcohol / Substance use disorder, moderate to severe, in the last 5 years according to the most current version DSM.
11. Participation in another clinical trial with an investigational agent and have taken at least one dose of study medication, unless unblinded on placebo, within 60 days prior to the start of screening. The end of a previous investigational trial is the date the last dose of an investigational agent was taken, or five half-lives of the investigational drug, whichever is greater.
12. Subjects with learning disability or developmental delay.
13. Subjects whom the site PI deems to be otherwise ineligible.
14. Subjects with a known allergy to the investigational drug or any of its components.
15. Subject is currently pregnant, breast-feeding and/or lactating
16. Subject is currently taking CYP3A4 inhibitors and/or inducers. See examples below. CYP3A4 inhibitors: Itraconazole, Ketoconazole, Azamulin, Troleandomycin, Verapamil
CYP3A4 inducers: Rifampicin |
1. Anamnesi di disturbo psichiatrico, quale schizofrenia, disturbo bipolare o depressione maggiore in base ai criteri della versione più aggiornata del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM). Sono accettabili lieve depressione o anamnesi di depressione stabile con trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) a dose stabile.
2. Anamnesi di disturbi epilettici (accettabile se stabili con terapia farmacologica).
3. Anamnesi o evidenza attuale di sindrome del QT lungo, QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) con un intervallo >= 475 ms o torsione di punta.
4. Presenza allo screening di bradicardia (<50 battiti al minuto) o tachicardia (>100 bpm) all'ECG.
5. Presenza di diabete di tipo 1 o 2 non controllato. Un soggetto con livelli di HbA1c fino al 7,5% può essere arruolato nel caso in cui lo sperimentatore sia dell'avviso che il diabete è sotto controllo.
6. Presenza di insufficienza renale o epatica clinicamente significativa.
7. Presenza di anomalie clinicamente significative dei valori di laboratorio. Verranno esclusi i soggetti con test della funzione epatica (aspartato aminotransferasi [AST] o alanina aminotransferasi [ALT]) superiori al doppio del limite superiore della norma.
8. Rischio imminente di autolesionismo, sulla base del colloquio clinico e delle risposte date sulla scala C-SSRS, o di pericolo per altre persone in base all'opinione dello sperimentatore. I soggetti devono essere esclusi laddove riferiscano ideazione suicidaria con intento, con o senza un piano o metodo (es. risposta positiva ai punti 4 o 5 nella valutazione dell'ideazione suicidaria sulla scala C-SSRS) negli ultimi 2 mesi o comportamento suicidario negli ultimi 6 mesi.
9. Presenza attuale di cancro o presenza di tumore maligno nell'ultimo anno, con l'eccezione dei soggetti sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva (non sono esclusi i soggetti con tumori cutanei o carcinoma prostatico non trattato e stabile).
10. Disturbi da uso di alcol/sostanze, da moderato a grave, negli ultimi 5 anni sulla base della versione più aggiornata del manuale DSM.
11. Partecipazione ad altra sperimentazione clinica con un agente sperimentale e assunzione di almeno una dose di farmaco in studio, a meno che, dopo apertura del cieco, non si stabilisca che ciò sia avvenuto con placebo, negli ultimi 60 giorni prima dell'inizio dello screening. Come termine della sperimentazione clinica precedente si considera la data di ultima assunzione di un agente sperimentale o cinque emivite di quest'ultimo, a seconda di quale periodo è più lungo.
12. Soggetti con disabilità di apprendimento o ritardo nello sviluppo.
13. Soggetti che lo sperimentatore principale del centro considera non idonei per altre circostanze.
14. Soggetti con allergia nota al farmaco sperimentale o a uno dei suoi componenti.
15. Soggetto attualmente in stato di gravidanza o in allattamento al seno.
16. Soggetto attualmente in trattamento con inibitori e/o induttori del CYP3A4. Vedere gli esempi seguenti: Inibitori del CYP3A4:Itraconazolo, ketoconazolo, azamulina, troleandomicina, verapamil
Induttori del CYP3A4: Rifampicina |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. MDS-UPDRS Part II+III (OFF-state)
Change in the Sum of the Score from the Activities of Daily Living (ADL) Scale and Motor Examination in the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) (Parts II+III, a UPDRS Subtotal) from Baseline to the End of Trial.
2. Safety and Tolerability
• Adverse Events (AE)
• Severity of AEs
• Drug related AEs
• AEs leading to study discontinuation
• Electrocardiogram findings
• Clinical laboratory test results
• Vital sign measurements
• Physical examination findings |
1. MDS-UPDRS Parte II+III (stato OFF)
Variazione della somma del punteggio relativo alle esperienze motorie della vita quotidiana (ADL) e valutazione motoria della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) (Parti II+III, il subtotale UPDRS), dal basale alla fine dello studio .
2. Sicurezza e tollerabilità
• Eventi avversi (AE)
• Severità degli AE
• Eventi avversi correlati al farmaco
• Eventi avversi che portano all'interruzione dello studio
• Risultati dell'elettrocardiogramma
• Risultati dei test clinici di laboratorio
• Misurazioni dei segni vitali
• Risultati dell'esame obiettivo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to the end of Trial. |
| Dal basale alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. MDS-UPDRS Total Score (OFF-state)
The Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) is a 42-item rating scale designed to assess Parkinson's disease-related disability and impairment.
2. Percentage of Responders with "Much Improved" or "Very Much Improved" on Participant Global Impression of Change (PGIC) (ON-state) The PGIC is the participant-reported outcome.
3.Change on Clinical Global Impression of Severity (CGIS) (OFF-state)
The clinical global impressions scale on the severity of movement impairment as assessed by the site rater.
Exploratory Endpoints:
1. Plasma biomarker Potential biomarkers to be measured in plasma are Neurofilament Light (NFL), Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and TDP43.
2. WAIS coding test (OFF-state) In the digital symbol coding test individuals are asked to record associations between different symbols and numbers within time limits. The Total score is the sum of all the correctly coded numbers.
3. MMSE (OFF-state) The Mini-Mental State Exam (MMSE) is a 30-point test, widely used test of cognitive function. |
1. Punteggio totale MDS-UPDRS (stato OFF)
L'Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) è una scala di valutazione di 42 elementi sviluppata per valutare la disabilità e la difficoltà correlate alla malattia di Parkinson.
2. Percentuale di rispondenti con "Molto migliorato" o "Estremamente migliorato" alla scala Participant Global Impression of Change (PGIC) (stato ON) Il PGIC è il risultato riportato dal partecipante.
3. Variazione della scala Clinical Global Impression of Severity (CGIS) (stato OFF)
La scala Clinical Global Impression of Severity sulla severità delle difficoltà nel movimento è valutata dal valutatore del centro.
Endpoint esplorativi:
1. Biomarcatore plasmatico
I potenziali biomarcatori da misurare nel plasma sono Neurofilament Light (NFL), Glial fibrillary acid protein (GFAP) e TDP43.
2. Test di codifica WAIS (stato OFF)
Nel test di codifica dei simboli digitali, ai soggetti viene chiesto di registrare le associazioni tra simboli e numeri diversi entro limiti di tempo. Il punteggio totale è la somma di tutti i numeri correttamente codificati.
3. MMSE (stato OFF)
Il Mini-Mental State Exam (MMSE) è un test di 30 punti, test ampiamente utilizzato della funzione cognitiva. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to the End of Trial. |
| Dal Basale alla fine dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit of the last patient enrolled |
| Ultima visita dell'ultimo soggetto arruolato |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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