| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated urinary tract infections including acute pyelonephritis |
| Infecciones complicadas del tracto urinario, incluida la pielonefritis aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated urinary tract infections including infections reaching patients kidneys |
| Infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas las que llegan a los riñones del paciente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037597 |
| E.1.2 | Term | Pyelonephritis acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046577 |
| E.1.2 | Term | Urinary tract infections |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objectives are to determine the pharmacokinetics, safety, and tolerability of cefepime-enmetazobactam in all paediatric population subsets from birth to less than 18 years of age with cUTI . |
| Los objetivos primarios son determinar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de cefepime-enmetazobactam en todos los subconjuntos de la población pediátrica desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad con ITUc. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of this study are to assess efficacy of the combination of cefepime-enmetazobactam in all paediatric population subsets from birth to less than 18 years of age with cUTI. |
| Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la eficacia de la combinación de cefepime-enmetazobactam en todos los subconjuntos de la población pediátrica desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad con ITUc. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be from birth to <18 years of age. Participants up to 2 months must have been born at term or preterm with a gestational age ≥32 weeks.
2. Written informed consent from parent(s) or other legally acceptable representative(s), and informed assent from participant (if age appropriate according to local regulations).
3. If female and has reached menarche, or has reached Tanner stage 3 development, (even if not having reached menarche) the participant is authorized to participate in this clinical study if the following criteria are met:
a) Participant has a negative urine and/or serum human chorionic gonadotropin test at screening visit. As serum tests may miss an early pregnancy, relevant menstrual history, and sexual history, including methods of contraception, should be considered
b) Participant agrees to avoid conception from the time of screening until 7 days after receipt of study intervention and agrees not to attempt pregnancy from the time of screening until 7 days after EOT with study intervention, and participant agrees to follow guidelines received regarding continuation of abstinence, initiation of abstinence or about allowed contraception, and
c) Participant reports sexual abstinence for the prior 3 months or reported the use of at least 1 of the acceptable methods of contraception, including an intrauterine device (with copper banded coil), levonorgestrel intrauterine system or regular medroxyprogesterone injections, or participant agrees to initiate sexual abstinence from the time of screening until 7 days after end of treatment (EOT) with study intervention.
4. Participant has a clinically suspected and/or bacteriologically documented complicated urinary tract infection (cUTI) or acute pyelonephritis judged by the investigator to require the participant to be hospitalized for treatment with intravenous (i.v.) therapy.
5. The causative pathogen is confirmed or suspected to be susceptible to cefepime-enmetazobactam.
6. Participant has pyuria, defined as dipstick analysis positive for leukocyte esterase OR:
a) If ≥1 year of age: White blood cell (WBC) count >10 cells/µL in unspun urine or ≥10 cells/high power field in spun urine.
b) If <1 year of age: WBC count >5 cells/µL in unspun urine or ≥5 cells/high power field in spun urine.
7. Participant demonstrates clinical signs and/or symptoms of either acute pyelonephritis or cUTI at the Screening Visit, as defined by the following criteria:
a. For pyelonephritis, participants must have at least 2 of the following new or worsening signs and/or symptoms:
i. If 0 to <2 years of age:
• Fever (as defined by the investigator)
• Failure to thrive
• Recent weight loss
• Irritability
• Poor feeding
• Lack of normal level of activity
• Abdominal tenderness on physical examination
• Vomiting
ii. If 2 to <18 years of age:
• Fever (as defined by the investigator)
• Dysuria
• Urinary urgency
• Urinary frequency
• New-onset urinary incontinence
• Suprapubic pain, flank pain, or abdominal pain
• Suprapubic tenderness or CVA tenderness on physical examination
• Nausea or vomiting
OR
b. For cUTI, participants must have at least 2 of the new or worsening signs and/or symptoms listed above AND must have at least 1 of the following complicating factors:
• Obstructive uropathy
• Congenital, functional, or anatomic abnormality of the urogenital tract
• Temporary indwelling urinary catheter
• Bladder instrumentation within <24 hours
• Recurrent UTI (≥2 events within a 12-month period)
8. Have a baseline urine culture specimen obtained within 48 hrs prior to the first dose of the study intervention. (Participants may be enrolled in this study and start i.v. study intervention therapy before the Investigator knows the results of the baseline urine culture in the event the causative pathogen is suspected to be susceptible to cefepime-enmetazobactam).
Specimen is to be obtained by suprapubic aspiration, clean intermittent urethral catheterization, indwelling urethral catheter, or mid- stream clean catch.
9. Likely to survive the current illness or hospitalization.
10. Sufficient intravascular access (peripheral or central) to receive study intervention. |
1. El participante debe tener una edad comprendida entre el nacimiento y <18 años. Los participantes de hasta 2 meses deben haber nacido a término o antes de término con una edad gestacional ≥32 semanas.
2. Consentimiento informado por escrito del/de los progenitor(es) u otro(s) representante(s) legal(es) y asentimiento informado del participante (si la edad es adecuada de acuerdo con las normativas locales).
3. Si se trata de una mujer que ha llegado a la menarquia o ha alcanzado el estadio 3 de Tanner de desarrollo (incluso si no ha llegado a la menarquia), la participante podrá participar en este estudio clínico si se cumplen los siguientes criterios:
a) La participante obtiene un resultado negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana en orina y/o suero en la visita de selección. Dado que las pruebas en suero pueden no detectar un embarazo temprano, se deberán considerar los antecedentes menstruales y sexuales relevantes, incluidos los métodos anticonceptivos;
b) La participante acepta evitar la concepción desde el momento de la selección hasta 7 días después de recibir la intervención del estudio y acepta no intentar quedarse embarazada desde el momento de la selección hasta 7 días después del FdT con la intervención del estudio; asimismo, la participante acepta seguir las directrices recibidas sobre la continuación de la abstinencia, el inicio de la abstinencia o los anticonceptivos permitidos; y
c) La participante notifica abstinencia sexual durante los 3 meses anteriores o ha notificado el uso de al menos 1 de los métodos anticonceptivos aceptables, incluido un dispositivo intrauterino (con bobina de cobre), sistema intrauterino con levonorgestrel o inyecciones regulares de medroxiprogesterona, o la participante acepta iniciar la abstinencia sexual desde el momento de la selección hasta 7 días después del fin del tratamiento (FdT) con la intervención del estudio.
4. Los participantes deben presentar sospecha clínica y/o documentación bacteriológica de una infección del tracto urinario complicada (ITUc) o pielonefritis aguda que el investigador considere que requiere la hospitalización del participante para recibir tratamiento intravenoso (i.v.).
5. Se ha confirmado o se sospecha que el patógeno responsable es sensible a la cefepima-enmetazobactam.
6. El participante presenta piuria, definida como un análisis con tira reactiva positivo para esterasa leucocitaria O:
a) Si tiene ≥1 año de edad: recuento de leucocitos (LEU) >10 células/μl en orina no centrifugada o ≥10 células/campo de alta potencia en orina centrifugada.
b) Si tiene <1 año de edad: recuento de LEU >5 células/μl en orina no centrifugada o ≥5 células/campo de alta potencia en orina centrifugada.
7. El participante muestra signos y/o síntomas clínicos de pielonefritis aguda o ITUc en la visita de selección, definidos por los siguientes criterios:
a. Para la pielonefritis, los participantes deben tener al menos 2 de los siguientes signos o síntomas nuevos o que hayan empeorado:
i. Si tiene de 0 a <2 años de edad:
• Fiebre (según lo definido por el investigador)
• Retraso del crecimiento
• Pérdida de peso reciente
• Irritabilidad
• Alimentación deficiente
• Ausencia de nivel normal de actividad
• Sensibilidad abdominal en la exploración física
• Vómitos
ii. Si tiene de 2 a <18 años de edad:
• Fiebre (según lo definido por el investigador)
• Disuria
• Urgencia urinaria
• Frecuencia urinaria
• Incontinencia urinaria de nueva aparición
• Dolor suprapúbico, dolor en el costado o dolor abdominal
• Sensibilidad en la región suprapúbica o en el ACV en la exploración física
• Náuseas o vómitos
O
b. En caso de ITUc, los participantes deben presentar al menos 2 de los signos o síntomas antes mencionados nuevos o que hayan empeorado Y al menos 1 de los siguientes factores de complicación:
• Uropatía obstructiva
• Anomalía congénita, funcional o anatómica del tracto urogenital
• Sonda urinaria permanente temporal
• Intervención en la vejiga en <24 horas
• ITU recurrente (≥2 episodios en un periodo de 12 meses)
8. Obtención de una muestra para cultivo de orina inicial en las 48 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. (Los participantes pueden inscribirse en este estudio e iniciar el tratamiento de intervención del estudio i.v. antes de que el investigador conozca los resultados del cultivo de orina inicial en caso de que se sospeche que el patógeno causante es sensible a la cefepima-enmetazobactam).
La muestra se obtendrá mediante aspiración suprapúbica, cateterismo uretral intermitente limpio, sonda uretral permanente o recogida de la zona media de la micción.
9. Probabilidad de sobrevivir a la enfermedad u hospitalización actual.
10. Suficiente acceso intravascular (periférico o central) para recibir la intervención del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of serious allergy, hypersensitivity (e.g., anaphylaxis), or any serious reaction to cefepime, any cephalosporin, penicillins, β-lactamase inhibitors (e.g., tazobactam, sulbactam, or clavulanic acid), or other β-lactam agents.
2. Previous enrolment in this study, or in another interventional study ≤30 days before i.v. administration of study intervention.
3. Concurrent infection requiring systemic antibiotics in addition to the i.v. study intervention therapy at the time of first study intervention administration.
4. Receipt of systemic antibiotics within 24 hours before obtaining the study qualifying pre-treatment baseline urine sample and before study intervention therapy. Exceptions are:
• Receipt up to 24 hours of short-acting antibacterial agent with a daily dose not completed.
• Patients who received prior antimicrobial therapy for the current cUTI/AP, and 1) in the Investigator’s opinion, failed that prior antibiotic therapy (i.e., presented with worsening signs and symptoms), AND 2) were documented that the pathogen is non-susceptible to the prior antibiotic therapy.
• Patients who have received antimicrobial prophylaxis for recurrent cUTI and then presented signs and symptoms consistent with an active new cUTI or AP.
5. A permanent indwelling bladder catheter or instrumentation including nephrostomy or current urinary catheter or anticipation of urinary catheter placement that would not be removed during the course of i.v. study intervention therapy administration.
6. Participant has suspected or known complete obstruction of any portion of the urinary tract, perinephric abscess, or ileal loops.
7. Participant has trauma to the pelvis or urinary tract.
8. Participant has undergone renal transplantation.
9. Participant has a condition or history of any illness that, in the opinion of the investigator, would have made the participant unsuitable for the study (e.g., may have confounded the results of the study or posed additional risk in administering the study therapy to the participant).
10. Participant is considered unlikely to survive the 6-week study period or had a rapidly progressive illness, including septic shock, that was associated with a high risk of mortality.
11. At the time of first study intervention administration, known presence of a cUTI caused by pathogens resistant to Cefepime - enmetazobactam.
12. Presence of any of the following clinically significant laboratory abnormalities:
a. Haematocrit <25% or haemoglobin <8 g/dL (<80 g/L, <4.9 mmol/L) for children ≥ 1 month, or <13 g/dL (<130 g/L, <8.0 mmol/L) for children < 1 month.
b. Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST)>3 times the age-specific upper limit of normal (ULN), or total bilirubin >2 times ULN (except known Gilbert’s disease) and Absolute Neutrophil count<1000/ mm3.
c. eGFR <30 mL/min/1.73m2. (updated creatinine-based “Bedside Schwartz”)
13. Participant has baseline QTcB (corrected Bazett’s formula) of greater than 450 msec.
14. History of seizures, excluding well-documented febrile seizures of childhood.
15. If female, currently pregnant or breast feeding. |
1. Antecedentes de alergia grave, hipersensibilidad (p. ej., anafilaxia) o cualquier reacción grave a cefepima, cualquier cefalosporina, penicilinas, inhibidores de la β-lactamasa (p. ej., tazobactam, sulbactam o ácido clavulánico) u otros agentes β-lactámicos.
2. Inscripción previa en este estudio o en otro estudio de intervención ≤30 días antes de la administración i.v. de la intervención del estudio.
3. Infección concurrente que requiera antibióticos sistémicos además del tratamiento i.v. de intervención del estudio en el momento de la primera administración de la intervención del estudio.
4. Recepción de antibióticos sistémicos en las 24 horas anteriores a la obtención de la muestra de orina inicial previa al tratamiento que cumpla los requisitos del estudio y antes del tratamiento de intervención del estudio. Las excepciones son:
• Recepción de un antibacteriano de acción breve hasta 24 horas con una dosis diaria no completada. (Consulte el protocolo ► sección 10.5, Apéndice 5 para ver la lista de antibióticos permitidos y no permitidos).
• Pacientes que recibieron tratamiento antimicrobiano previo para la ITUc/PA actual, y 1) en opinión del investigador, no respondieron al tratamiento antibiótico anterior (es decir, presentaron empeoramiento de los signos y síntomas); Y 2) se documentó que el patógeno no era sensible al tratamiento antibiótico anterior.
• Pacientes que han recibido profilaxis antimicrobiana para la ITUc recurrente y que, a continuación, presentaron signos y síntomas compatibles con una nueva ITUc o PA activas.
5. Sonda urinaria permanente temporal o intervención, incluidas nefrostomía o sonda urinaria actual o previsión de la colocación de una sonda urinaria que no se retiraría durante el transcurso de la administración i.v. del tratamiento de intervención del estudio.
6. El participante presenta una obstrucción completa sospechada o conocida de cualquier parte del tracto urinario, absceso perinefrítico o asas ileales.
7. El participante tiene un traumatismo en la pelvis o el tracto urinario.
8. El participante se ha sometido a un trasplante de riñón.
9. El participante tiene una afección o antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, podría hacer que no sea apto para el estudio (p. ej., podría confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional en la administración del tratamiento del estudio para el participante).
10. Se considera que no es probable que el participante sobreviva al periodo del estudio de 6 semanas o tiene una enfermedad de progresión rápida, incluido el choque séptico, que conlleve un alto riesgo de mortalidad.
11. En el momento de la primera administración de la intervención del estudio, presencia conocida de una ITUc causada por patógenos resistentes a la cefepima-enmetazobactam.
12. Presencia de cualquiera de las siguientes anomalías analíticas clínicamente significativas:
a. Hematocrito <25 % o hemoglobina <8 g/dl (<80 g/l, <4,9 mmol/l) en niños ≥1 mes o <13 g/dl (<130 g/l, <8,0 mmol/l) en niños <1 mes.
b. Alanina aminotransferasa (ALT) sérica o aspartato aminotransferasa (AST) >3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) específico de la edad o bilirrubina total >2 veces el LSN (excepto enfermedad de Gilbert conocida) y recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3.
c. TFGe <30 ml/min/1,73 m2. (ecuación actualizada “de cabecera de Schwartz” basada en la creatinina [Schwartz et al., 2009]).
13. El participante tiene un QTcB inicial (fórmula de Bazett corregida) superior a 450 ms.
14. Antecedentes de convulsiones, con excepción de las convulsiones febriles de la infancia bien documentadas.
15. Si es una mujer, embarazo o lactancia actuales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Cmax, Tmax, AUC0-tau (repeat dose), AUC0-inf, t1/2, λz, CL, Vd, Cmin.
• Treatment emergent adverse events including monitoring of adverse events of special interests:
o Any increase in ALT or AST >3 times the age-specific upper limit of normal or total bilirubin >2
times ULN.
o Clostridium difficile-associated diarrhoea (CDAD)/Pseudomembranous colitis
o Hypersensitivity reactions, anaphylactic reactions, angioedema
o Encephalopathy/ seizures / convulsions/delirium
• Laboratory parameters, ECGs, vital signs, and physical examination |
• Cmáx., Tmáx., ABC0-τ (dosis repetida), ABC0-inf., t1/2, λz, CL, Vd, Cmín.
• Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento, incluida la supervisión de acontecimientos adversos de especial interés:
o Cualquier aumento de ALT o AST >3 veces el límite superior de la normalidad o bilirrubina total específica de la edad >2 veces el LSN.
o Diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD)/colitis pseudomembranosa
o Reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, angioedema
o Encefalopatía/crisis epilépticas/convulsiones/delirio
• Parámetros analíticos, ECGs, constantes vitales y exploración física |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The treatment duration will be 3 - 7 days, depending on the time needed for disappearance of symptoms of the infection.
The participant will be hospitalized at least during the treatment administration period. After the last administration of cefepime and enmetazobactam, there will be the end of treatment visit (EOT), then 2 follow-up visits at 7 days (Test of Cure (TOC)), then 14 days (Late Follow-up (LFU)) after the end of treatment visit. The End of study Visit (EOS) will be conducted via telephone call (or a visit deemed necessary as per the investigator) 28 days after the EOT visit. The participants may be discharged from hospital at the discretion of the investigator after the end of treatment visit but will be required to return to the hospital for the 2 follow-up visits. |
| La duración del tratamiento será de entre 3 y 7 días, dependiendo del tiempo necesario para la desaparición de los signos y síntomas de la infección. El participante deberá ser hospitalizado al menos durante el periodo de administración del tratamiento. Después de la última administración de cefepima y enmetazobactam, se realizará la visita FdT, luego 2 visitas de seguimiento a los 7 días (prueba de curación (TOC) y después 14 días después de la visita de fin del tratamiento. La visita FdE se realizará mediante llamada telefónica o presencial 28 días después de la visita de FdT. Los participantes pueden recibir el alta hospitalaria a discreción del investigador después de la visita FdT, pero se les pedirá que vuelvan al hospital para las 2 visitas de seguimiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Response (composite of clinical and microbiological outcome)
• Clinical response
• Microbiological response |
- Respuesta global (combinación de resultados clínicos y microbiológicos)
- Respuesta clínica
- Respuesta microbiológica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 3 or 7, EOT, TOC, LFU are the timepoints for the secondary endpoints. |
| Día 3 o 7, EOT, TOC, LFU son los objetivos para los objetivos secundarios. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| estudio de cohorte por edades |
| age cohort study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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