| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple recidivante o resistente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 Dose Escalation
- To determine the safety and tolerability of modakafusp alfa in combination with daratumumab subcutaneous (SC).
Phase 2a Dose Finding
- To inform the recommended phase 2 dose (RP2D) of modakafusp alfa in combination with daratumumab SC.
- To provide a preliminary evaluation of the clinical efficacy of modakafusp alfa in combination with daratumumab SC as measured by overall response rate (ORR). |
Fase I, aumento escalonado de la dosis
-Determinar la seguridad y tolerabilidad de modakafusp α en combinación con daratumumab s.c.
Fase IIa, búsqueda de la dosis
-Fundamentar la DRF2 de modakafusp α en combinación con daratumumab s.c.
-Proporcionar una evaluación preliminar de la eficacia clínica de modakafusp α en combinación con daratumumab s.c. según lo determinado mediante la TRG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 Dose Escalation
- To characterize the PK profile of modakafusp alfa and daratumumab in the combination setting.
- To characterize antimyeloma activity as measured by ORR, DOR, PFS, and OS.
- To characterize the immunogenicity of modakafusp alfa in combination with daratumumab SC.
- To characterize measurable (minimal) residual disease (MRD) negativity and duration of MRD negativity.
Phase 2a Dose Finding
- To determine DOR, CBR, DCB, DCR, duration of disease control, time to progression, TTR, TTNT, PFS, and OS.
- To further characterize safety and tolerability of modakafusp alfa in combination with daratumumab SC.
- To collect PK data for modakafusp alfa to support population PK and E-R analysis.
- To collect PK data for daratumumab SC to assess any potential impact of immunogenicity on daratumumab PK.
- To further characterize the immunogenicity of modakafusp alfa in combination with daratumumab SC.
- To characterize MRD negativity and duration of MRD negativity. |
| Fase I, aumento escalonado de la dosis:-Caracterizar el perfil de FC de modakafusp α y daratumumab en la modalidad combinada.-Caracterizar la actividad contra el mieloma según lo determinado por la TRG, la duración de la respuesta (DdR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).-Caracterizar la inmunogenia de modakafusp α en combinación con daratumumab s.c.-Caracterizar la negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM) mensurable y su duración. Fase IIa, búsqueda de la dosis:-Determinar la DdR, la tasa de beneficio clínico (TBC), la duración del beneficio clínico (DBC), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración del control de la enfermedad, el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP), el tiempo transcurrido hasta la respuesta (TTR), el tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento (TTST), la SSP y la SG.-Seguir caracterizando la seguridad y tolerabilidad de modakafusp α en combinación con daratumumab s.c. VER EN INGLÉS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following criteria to be enrolled in the study:
1. Patients aged 18 years or older.
2. Documented multiple myeloma (MM) diagnosis per International Myeloma Working Group (IMWG) criteria.
3. Measurable disease, defined as at least 1 of the following:
a. Serum M protein ≥0.5 g/dL (≥5 g/L) on serum protein electrophoresis (SPEP).
b. Urine M protein ≥200 mg/24 hours on urine protein electrophoresis (UPEP).
c. Serum free light chain (FLC) assay with involved FLC level ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) provided serum FLC ratio is abnormal.
4. For patients in the phase 1 dose escalation only:
Must have received at least 3 prior lines of therapy, including at least 1 PI, 1 IMiD, and 1 anti-CD38 mAb drug; or who are triple refractory to a PI, an IMiD, and an anti-CD38 mAb drug, regardless of the number of prior line(s) or therapy.
5. For patients in phase 2a dose finding only:
a. Received 1 to 3 prior line(s) of antimyeloma therapy.
b. Must be refractory to prior lenalidomide treatment.
c. Patients must be sensitive (nonrefractory) or naïve to prior anti-CD38 mAb treatment.
d. Documented progressive disease on or after the last regimen.
e. Patients must have PR or better to at least 1 line of prior therapy...
Please see Protocol Section 7.1 for full inclusion criteria |
Para inscribirse en el estudio, cada paciente debe cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Tener un mínimo de 18 años de edad.
2. Diagnóstico de MM documentado conforme a los criterios del IMWG.
3. Enfermedad mensurable, definida por la presencia de al menos 1 de los siguientes:
a. Proteína M en suero ≥0,5 g/dl (≥5 g/l) en la electroforesis de proteínas séricas.
b. Proteína M en orina ≥200 mg/24 horas en la electroforesis de proteínas urinarias (UPEP).
c. Resultado en el análisis de cadenas ligeras libres (CLL) en suero con una concentración de CLL afectadas ≥10 mg/dl (≥100 mg/l), siempre que el cociente de CLL en suero sea anómalo.
4. Únicamente para los pacientes en el aumento escalonado de la dosis de la fase I:
Deben haber recibido al menos 3 líneas anteriores de tratamiento, incluido al menos 1 IP, 1 IMiD y 1 fármaco AcM anti-CD38, o presentar una resistencia triple a un IP, un IMiD y un fármaco AcM anti-CD38, independientemente del número de líneas anteriores de tratamiento.
5. Únicamente para los pacientes en la búsqueda de dosis de la fase IIa: a. Haber recibido entre 1 y 3 líneas anteriores de tratamiento contra el mieloma.
b. Deben ser resistentes a un tratamiento anterior con lenalidomida.
c. Deben ser sensibles (no resistentes) a un tratamiento con AcM anti-CD38 anterior o no haberlo recibido nunca.
d. Presentar progresión de la enfermedad documentada durante la última pauta posológica o después de esta.
e. Deben presentar respuesta parcial (RP) o mejor con al menos 1 línea anterior de tratamiento.
Por favor revisar la sección 7.1 del Protocolo para el listado completo de criterios. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are not to be enrolled in the study:
1. Prior exposure to modakafusp alfa.
2. Patient has POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, solitary plasmacytoma, amyloidosis, Waldenström macroglobulinemia, plasma cell leukemia, or lymphoplasmacytic lymphoma.
3. Patient has not recovered from adverse reactions to prior myeloma treatment or procedures (chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy) to NCI CTCAE, Version 5 Grade ≤1 or baseline, except for alopecia.
4. Previous allogeneic stem cell transplant at any time or ASCT within 12 weeks of planned start of dosing.
5. Another malignancy within the previous 3 years, except treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, cervical carcinoma in situ, resected colorectal adenomatous polyps, breast cancer in situ, or other malignancy for which the patient is not on active anticancer therapy and that in the opinion of the local investigator, with concurrence with the sponsor, is considered to have minimal risk of recurrence within 3 years.
Please see Protocol Section 7.2 for full exclusion criteria. |
1. Exposición previa a modakafusp α.
2. El paciente presenta síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y alteraciones cutáneas), plasmocitoma solitario, amiloidosis, macroglobulinemia de Waldenström, leucemia de células plasmáticas o linfoma linfoplasmocítico.
3. El paciente no se ha recuperado de reacciones adversas a intervenciones o tratamientos anteriores contra el mieloma (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) hasta un grado ≤1 según los criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (CTCAE del NCI), versión 5, o hasta el valor inicial, excepto la alopecia.
4. Alotrasplante previo de células progenitoras en cualquier momento o autotrasplante de células progenitoras durante las 12 semanas anteriores al comienzo de la dosificación.
5. Otra neoplasia maligna durante los 3 años anteriores, excepto carcinomas basocelulares o epidermoides localizados tratados, cáncer de próstata localizado, carcinoma cervicouterino localizado, pólipos adenomatosos colorrectales extirpados, cáncer de mama localizado u otras neoplasias malignas para las cuales el paciente no esté recibiendo un tratamiento antineoplásico activo y que, en opinión del investigador local, con la aprobación del promotor, se considera que presentan un riesgo mínimo de recidiva durante 3 años.
Por favor, revisar la sección 7.2 del Protocolo para el listado completo de criterios. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1 Dose Escalation
- dose-limiting toxicity (DLT) incidences.
- Frequency and severity of treatment-emergent adverse event (TEAEs) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0.
Phase 2a Dose Finding
- overall response rate (ORR), defined as the proportion of patients who achieved a confirmed response of partial response (PR) or better during the study as assessed by the investigator. |
Fase I, aumento escalonado de la dosis:
-Incidencias de TLD (toxicidad limitada a la dosis).
-Frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) según los CTCAE del NCI, versión 5.0.
Fase IIa, búsqueda de la dosis:
-TRG, definida como la proporción de pacientes que logran una respuesta confirmada de RP o mejor durante el estudio según lo determinado por el investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 60 months |
| Hasta 60 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 Dose Escalation
- Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters for modakafusp alfa for Cycles 1 and 2:
– Single-dose maximum observed serum concentration (Cmax).
– Time of first occurrence of Cmax (tmax).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to infinity (AUC∞).
– Area under the serum concentration-time curve from time 0 to time of the last quantifiable concentration (AUClast).
– Apparent serum modakafusp alfa terminal disposition rate constant.
– Apparent serum modakafusp alfa terminal disposition phase half-life.
– Clearance.
– Volume of distribution at steady state after intravenous (IV) administration.
- Summary statistics by dose level and cycle day for the following PK parameters for daratumumab for Cycles 1 and 2:
– Single-dose Cmax.
– tmax.
– Single-dose and multiple-dose observed concentration at the end of a dosing interval (Ctrough).
– AUC∞.
– AUClast.
- ORR by the investigator.
- DOR by the investigator.
- PFS by the investigator.
- OS.
- ADA incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and neutralizing antibody (NAb).
- Rate of MRD[-] CR, at a threshold of 10-5, with CR assessed by the investigator.
- Rate of MRD[-], at a threshold of 10-5.
- Duration of MRD negativity, at a threshold of 10-5.
Phase 2a Dose Finding
- DOR by investigator.
- CBR response of sCR, CR, very good partial response (VGPR), PR, or minimal responses by investigator.
- DCB by investigator.
- DCR (CBR + stable disease [SD]) by investigator.
- Duration of disease control by investigator.
- TTP by investigator.
- TTR by investigator.
- TTNT.
- PFS by investigator.
- OS.
- Frequency and severity of TEAEs according to the NCI CTCAE, Version 5.0.
- ADA incidence and characteristics (eg, titer and specificity) and NAb.
- Rate of MRD[-] CR, at threshold of 10-5, with CR assessed by the investigator.
- Rate of MRD[-], at a threshold of 10-5.
- Duration of MRD negativity, at a threshold of 10-5. |
Fase I, aumento escalonado de la dosis:
• Estadísticos resumidos por nivel de dosis y por día del ciclo para los siguientes parámetros de FC de modakafusp α en los ciclos 1 y 2:
– Concentración sérica observada máxima (Cmáx) con una sola dosis.
– Tiempo hasta la primera aparición de la Cmáx (tmáx).
– Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el momento 0 hasta el infinito (ABC∞).
– Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (ABCúlt).
– Constante de la tasa de disposición terminal aparente en suero de modakafusp α.
– Semivida de la fase de disposición terminal aparente en suero de modakafusp α.
– Aclaramiento.
– Volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa.
• Estadísticos resumidos por nivel de dosis y por día del ciclo para los siguientes parámetros de FC de daratumumab en los ciclos 1 y 2:
– Cmáx con una sola dosis.
– tmáx.
– Concentración observada con una sola dosis y con varias dosis al final de un intervalo de dosis (Cmín).
– ABC∞.
– ABCúlt.
• TRG según el investigador.
• DdR según el investigador.
• SSP según el investigador.
• SG.
• Incidencia y características de los anticuerpos antifármaco (AAF) (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y de los anticuerpos neutralizantes (AcN).
• Tasa de la respuesta completa (RC) de la ERM[-], con un umbral de 10-5, con la RC evaluada por el investigador.
• Tasa de la ERM[-], con un umbral de 10-5.
• Duración de la negatividad de la ERM, con un umbral de 10-5.
Fase IIa, búsqueda de la dosis:
• DdR según el investigador.
• Respuesta de la TBC de la respuesta completa rigurosa (RCr), RC, respuesta parcial muy buena (RPMB), RP o respuestas mínimas según el investigador.
• DBC según el investigador.
• TCE (TBC + enfermedad estable) según el investigador.
• Duración del control de la enfermedad según el investigador.
• TTP según el investigador.
• TTR según el investigador.
• TTST.
• SSP según el investigador.
• SG.
• Frecuencia y gravedad de los AAST según los CTCAE del NCI, versión 5.0.
• Incidencia y características de los AAF (por ejemplo, valor cuantitativo y especificidad) y de los AcN.
• Tasa de la RC de la ERM[-], con un umbral de 10-5, con la RC evaluada por el investigador.
• Tasa de la ERM[-], con un umbral de 10-5.
• Duración de la negatividad de la ERM, con un umbral de 10-5. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 60 months |
| Hasta 60 meses |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability, Immunogenicity |
| tolerabilidad, inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final analysis for the clinical study report will be conducted after all patients enrolled in the study have completed all study assessments as outlined in the Schedules of Event (SOEs) or have withdrawn from the study. |
| El análisis final para el informe del estudio clínico se realizará después de que todos los pacientes inscritos en el estudio hayan completado todas las evaluaciones del estudio como se describe en los Programas de Eventos (SOE) o se hayan retirado del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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