| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ALS is a disease of the nerve cells in the brain and spinal cord that control voluntary muscle movement |
| La SLA è una malattia delle cellule nervose del cervello e del midollo spinale che controlla il movimento muscolare volontario |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of the trial is to assess the safety and tolerability of PrimeC treatment versus placebo in subject with ALS and to assess the efficacy of PrimeC treatment versus placebo in subjects with ALS. |
| L’obiettivo della sperimentazione è valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento PrimeC rispetto a placebo in soggetti affetti da SLA e valutare l’efficacia del trattamento PrimeC rispetto a placebo in soggetti affetti da SLA. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Change from baseline to 6 months in ALS functional rating scale-revised, change from baseline to 6 months in slow vital capacity, change from baseline to 6 months in quality of life ALSSQOL-SF, change from base to 6 months in PROMIS-10 quality of life questionnaire, overall survival defined as time to death from an cause at 6 months of treatment, Composite of overall survival, defined as time to death from any cause, or respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for greater than or equal to 22h per day for greater than or equal to 10 consecutive days at 6 months of treatment,Composite of overall survival, defined as time to death from any cause, or respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for =>22 h per day for =>10 consecutive days), or time to hospitalization due to ALS- related complications at 6 months of treatment, Joint Assessment of Function and Survival after 6 months of treatment |
| Variazione dal basale a 6 mesi nella scala di valutazione funzionale della SLA - rivista, variazione dal basale a 6 mesi nella capacità vitale lenta, variazione dal basale a 6 mesi nel questionario ALSSQOL-SF, variazione dalla base a 6 mesi nel questionario per misurare la qualità della vita PROMIS-10, sopravvivenza complessiva definita come il tempo al decesso per qualsiasi causa o insufficienza respiratoria (definita come la tracheostomia o l'uso di ventilazione non invasiva per la durata maggiore o uguale a 22 ore al giorno per una causa maggiore o uguale a 10 giorni consecutivi a 6 mesi di trattamento, la sopravvivenza complessiva definita come il tempo al decesso per qualsiasi causa o insufficienza respiratoria (definita come la tracheostomia o l'uso di ventilazione non invasiva per >= 22 ore al giorno per => 10 giorni consecutivi) o il tempo al ricovero a causa di complicazioni correlate alla SLA a 6 mesi di trattamento, la valutazione articolare della funzione e ..... |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to comprehend and willing to sign an informed consent form (ICF)
2. Males or females between the ages of 18 and 75 years of age, inclusive
3. Diagnosis of familial or sporadic ALS (defined as meeting the laboratory-supported probable, probable, or definite criteria for a diagnosis of ALS according to the Gold Coast criteria)
4. Disease duration after first symptom (muscle weakness) less than 30 months prior to screening
5. Pre-enrollment ALSFRS-R slope from disease onset => 0.3 points per month
6. ALSFRS-R at screening = >25
7. Item 3 (swallowing) in ALSFRS-R => 3
8. Subjects may be treated in parallel with riluzole and/or edaravone and/or sodium phenylbutyrate and/or taurursodiol; 60 days of stable use prior to enrollment is required
9. Upright slow vital capacity (SVC) = >60% of predicted for age, height, weight and sex at screening according to the GLI-2012
10. 18 < BMI < 30
11. A caregiver (if one is needed)
12. Female subjects must be post-menopausal (= >1 year) OR sterilized, OR if of childbearing potential (i.e., females who have had their first period unless they are anatomically or physiologically incapable to become pregnant), must have a negative pregnancy test, and agree to use contraceptive drugs or devices (e.g., diaphragm plus spermicide, or oral contraceptives) for the duration of the study and 10 weeks after the last treatment dose AND require male partners to use a condom during sexual intercourse |
1. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato (ICF)
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi
3. Diagnosi di SLA familiare o sporadica (definita come soddisfacimento dei criteri probabili supportati dagli esami di laboratorio, probabili o definiti per una diagnosi di SLA secondo i criteri Gold Coast)
4. Durata della malattia dopo il primo sintomo (debolezza muscolare) meno di 30 mesi prima dello screening
5. Pendenza di ALSFRS-R pre-arruolamento dall’insorgenza della malattia =>0,3 punti al mese
6. ALSFRS-R allo screening =>25
7. Item 3 (deglutizione) in ALSFRS-R =>3
8. I soggetti possono essere trattati in parallelo con riluzolo; sono necessari 30 giorni di uso stabile prima dell’arruolamento. E/o edaravone e/o sodio fenilbutirrato e/o taurursodiolo; sono necessari 60 giorni di uso stabile prima dell’arruolamento
9. Capacità vitale lenta (SVC) in posizione eretta =>60% del valore previsto per età, altezza, peso e genere allo screening secondo lo studio GLI-2012
10. 18 <BMI <30
11. Un caregiver (se necessario)
12. I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa (=>1 anno) OPPURE sterilizzati, OPPURE se potenzialmente fertili (ovvero, soggetti di sesso femminile che hanno avuto il primo ciclo mestruale, a meno che non siano anatomicamente o fisiologicamente incapaci di avviare una gravidanza), devono presentare un test di gravidanza negativo, e accettare di utilizzare farmaci o dispositivi contraccettivi (ad es. diaframma più spermicida o contraccettivi orali) per tutta la durata dello studio e per 10 settimane dopo l’ultima dose di trattamento NONCHÉ richiedere ai partner di sesso maschile di utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A past history of adverse reaction/hypersensitivity to either NSAIDs, celecoxib or fluoroquinolones, ciprofloxacin
2. Any known clinically significant abnormal gastric mucosal erosion, ulcer or tumor or/and GI disorder and/or bariatric surgery
3. Known history of clinically significant impairment of renal function (creatinine => 1.5)
4. Known or suspected symptomatic congestive heart and/or coronary heart disease, previous history of myocardial infarction, uncontrolled arterial hypertension, or rhythm abnormalities requiring permanent treatment
5. Known history of QT/QTc prolongation, Torsade de pointes (TdP) (e.g. heart failure, hypokalemia, family history of Long QT syndrome) and the use of concomitant medications that prolong the QT/QTc interval
6. Known or suspected diagnosis or family history of epilepsy in first degree relatives
7. Known predisposition to tendinitis
8. Known or suspected to be a poor CYP2C9 metabolizer who also uses pharmacologic agents (prescription or over-the-counter) or herbal products known or suspected to induce or inhibit CYP2C9 within 30 days before enrollment
9. Tracheostomy or percutaneous gastrostomy use
10. Presence at screening of any medically significant cardiac, pulmonary, musculoskeletal, or psychiatric illness that might interfere with the subject’s ability to comply with study procedures or that might confound the interpretation of clinical safety data, including, but not limited to:
a. Mean systolic blood pressure >160 mm Hg and/or mean diastolic blood pressure >100 mm Hg (measurements taken after a few minutes rest) that persist on 3 successive measurements taken at least 2 minutes apart
b. NYHA Class II or greater congestive heart failure
c. Chronic obstructive pulmonary disease or asthma requiring daily use of bronchodilator medications
d. Poorly controlled or brittle diabetes mellitus
e. Cognitive impairment, related to ALS or otherwise, sufficient to impair subject’s ability to understand and/or comply with study procedures and provide informed consent
11. Subject who is treated with chronic aspirin or NSAIDs and is at risk if stopped. Clopidogrel is allowed and can replace Aspirin.
12. Any contraindication for ciprofloxacin and celecoxib according to the current prescribing information.
13. Female who is pregnant or breastfeeding or with intention of becoming pregnant during the course of the study
14. Any impairment or social circumstance that, in the opinion of the Investigator, would render the subject not suitable to participate in the study
15. Subject, or subject's legal guardian(s) is/are unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study
16. Subject is participating in (or plans to participate in) any other investigational drug trial, or plans to be exposed to any other investigational agent, device and/or procedure, from 30 days prior to Screening through study completion |
1. Anamnesi pregressa di reazione avversa/ipersensibilità ai FANS, a celecoxib o ai fluorochinoloni, alla ciprofloxacina
2. Qualsiasi nota erosione anomala della mucosa gastrica, ulcera o tumore e/o disturbo GI clinicamente significativi e/o chirurgia bariatrica
3. Anamnesi nota di compromissione clinicamente significativa della funzione renale (creatinina =>1,5)
4. Cardiopatia congestizia e/o coronarica sintomatica nota o sospetta, anamnesi pregressa di infarto miocardico, ipertensione arteriosa non controllata o anomalie del ritmo che richiedano un trattamento permanente
5. Anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT/QTc, torsade de pointes (TdP) (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo) e uso di farmaci concomitanti che prolungano l’intervallo QT/QTc
6. Diagnosi nota o sospetto o anamnesi familiare di epilessia in parenti di primo grado
7. Predisposizione nota alla tendinite
8. Scarso metabolizzatore del CYP2C9 noto o sospetto che utilizza anche agenti farmacologici (su prescrizione o da banco) o prodotti erboristici noti o sospetti per indurre o inibire il CYP2C9 nei 30 giorni precedenti l’arruolamento
9. Uso di tracheostomia o gastrostomia percutanea
10. Presenza allo screening di qualsiasi malattia cardiaca, polmonare, muscoloscheletrica o psichiatrica clinicamente significativa che potrebbe interferire con la capacità del soggetto di attenersi alle procedure dello studio o che potrebbe confondere l’interpretazione dei dati di sicurezza clinica, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Pressione sanguigna sistolica media >160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica media >100 mmHg (misurazioni effettuate dopo alcuni minuti di riposo) che persistono in 3 misurazioni successive effettuate ad almeno 2 minuti di distanza
b. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la NYHA
c. Malattia polmonare ostruttiva cronica o asma che richiede l’uso quotidiano di farmaci broncodilatatori
d. Diabete mellito scarsamente controllato o fragile
e. Compromissione cognitiva, correlata alla SLA o ad altro, sufficiente a compromettere la capacità del soggetto di comprendere e/o rispettare le procedure dello studio e fornire il consenso informato
11. Soggetto trattato con aspirina cronica o FANS e a rischio in caso di interruzione. Clopidogrel è consentito e può sostituire l’aspirina.
12. Qualsiasi controindicazione per ciprofloxacina e celecoxib in base alle attuali informazioni di prescrizione.
13. Donna in gravidanza o che allatta al seno o che intende avviare una gravidanza nel corso dello studio.
14. Qualsiasi compromissione o circostanza sociale che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.
15. Incapacità del soggetto o tutore/i legale/i del soggetto di comprendere la natura, l’ambito e le possibili conseguenze dello studio.
16. Partecipazione del soggetto (attuale o prevista) a qualsiasi altra sperimentazione su un farmaco sperimentale o previsione di essere esposto a qualsiasi altro agente, dispositivo e/o procedura sperimentale, a partire da 30 giorni prima dello screening fino al completamento dello studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary safety and tolerability endpoints:
• Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
• Number (%) of subjects who discontinued treatment prematurely
• Number (%) of subjects who discontinued treatment prematurely due to AEs
• Number (%) of subjects with clinically significant abnormal laboratory values following treatment
Primary efficacy endpoints:
• The mean difference between PrimeC and Placebo in serum concentration of NDE TDP-43 at month 6
• The mean difference between PrimeC and placebo in serum concentration of NDE PgJ2 at month 6
|
Endpoint primari di sicurezza e tollerabilità:
• Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
• Numero (%) di soggetti che hanno interrotto il trattamento prematuramente
• Numero (%) di soggetti che hanno interrotto il trattamento prematuramente a causa di EA
• Numero (%) di soggetti con valori di laboratorio anomali clinicamente significativi dopo il trattamento
Endpoint primari di efficacia:
• La differenza media tra PrimeC e placebo in termini di concentrazione sierica di NDE TDP-43 al Mese 6
• La differenza media tra PrimeC e placebo in termini di concentrazione sierica di NDE PgJ2 al Mese 6 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary outcomes, assessing biological activity, will be evaluated by analyzing the levels of two key neuron-derived exosomal (NDE) ALS-pathology-related enzymes: TDP43 and PGg2. These two parameters will be measured in serum samples of patients at four consecutive timepoints (i.e initiation visit, 2 months into treatment, 4 months into treatment and 6 months into treatment).
|
| Gli esiti primari, valutando l’attività biologica, saranno valutati analizzando i livelli di due enzimi correlati all’ALS-patologia tra neuronidasi derivata (NDE): TDP43 e PGg2. Questi due parametri saranno misurati nei campioni di siero di pazienti in quattro punti temporali consecutivi (ovvero, visita di inizio, 2 mesi di trattamento, 4 mesi di trattamento e 6 mesi di trattamento). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline to 6 months in ALS functional rating scale – revised (ALSFRS-R)
- Change from baseline to 6 months in slow vital capacity (SVC)
- Change from baseline to 6 months in quality-of-life ALSSQOL-SF
- Change from baseline to 6 months in PROMIS-10 quality of life questionnaire
- Overall Survival defined as time to death from any cause at 6 months of treatment
- Composite of overall survival, defined as time to death from any cause, or respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for =>22 h per day for =>10 consecutive days) at 6 months of treatment
- Composite of overall survival, defined as time to death from any cause, or respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for =>22 h per day for =>10 consecutive days), or time to ospitalization due to ALS- related complications at 6 months of treatment
- Joint Assessment of Function and Survival after 6 months of treatment |
- Variazione dal basale a 6 mesi nella scala di valutazione funzionale della SLA - rivista (ALSFRS-R)
- Variazione dal basale a 6 mesi in termini di capacità vitale lenta (SVC)
- Variazione dal basale a 6 mesi in termini di qualità della vita ALSSQOL-SF
- Variazione dal basale a 6 mesi nel questionario per misurare la qualità della vita PROMIS-10
- Sopravvivenza complessiva definita come il tempo al decesso per qualsiasi causa a 6 mesi di trattamento
- Composito di sopravvivenza globale, definita come tempo al decesso per qualsiasi causa o insufficienza respiratoria (definita come tracheostomia o uso di ventilazione non invasiva per =>22 ore al giorno per =>10 giorni consecutivi) a
6 mesi di trattamento
- Composito di sopravvivenza globale, definita come tempo al decesso per qualsiasi causa o insufficienza respiratoria (definita come tracheostomia o uso di ventilazione non invasiva per =>22 ore al giorno per =>10 giorni consecutivi) o
tempo al ricovero ospedaliero a causa di complicanze correlate alla SLA a 6 mesi di trattamento
- Valutazione congiunta di funzione e sopravvivenza dopo 6 mesi di trattamento |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The ALSFRS-R will be performed at each study visit .
Pulmonary function assessment will be performed at each study visit
The ALSSQOL-SF and the PROMIS-10 (PROMIS Scale v1.2 – Global Health) questionnaire will be performed at baseline and 6-month visits
Overall survival defined as time to death from any cause at end of study.
|
La ALSFRS-R sarà eseguita a ogni visita dello studio.
La valutazione della funzione polmonare sarà eseguita ad ogni visita dello studio
Al basale e alle visite a 6 mesi saranno effettuati i questionari ALSSQOL-SF e PROMIS-10 (Scala PROMIS v1.2 – Salute globale).
Sopravvivenza complessiva definita come il tempo al decesso per qualsiasi causa alla fine dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| estensione in aperto |
| Open-label extension |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
