| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-Positive and HR-Negative Early-stage or Locally advanced Breast Cancer |
| Cáncer de mama HER2 positivo y HR negativo en fase inicial o localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-Positive and HR-Negative Early-stage or Locally advanced Breast Cancer |
| Cáncer de mama HER2 positivo y HR negativo en fase inicial o localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10083232 |
| E.1.2 | Term | HER2 negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To prove that HLX11 and EU Perjeta® have similar clinical efficacy on HER2 positive and HR negative early stage or locally advanced breast cancer. |
| Probar que HLX11 y EU-Perjeta ® tienen una eficacia clínica similar en el cáncer de mama en estadio temprano o localmente avanzado HER2-positivo y HR-negativo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare the safety, pharmacokinetics and immunogenicity of HLX11 vs. EU Perjeta®. |
| Comparar la seguridad, farmacocinética e inmunogenicidad de HLX11 vs. EU-Perjeta ® |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Informed Consent Form;
2. Male or female aged ≥ 18 years old at the time of signing the informed consent form;
3. Primary breast cancer that is:
1) Histologically confirmed invasive breast carcinoma with a primary tumor size of
> 2 cm by standard local assessment technique;
2) Breast cancer staging ( in accordance with the AJCC staging system (8th edition)): early-stage (T2–3, N0–1, M0) or locally advanced (T2–3, N2 or N3, M0; T4, any N, M0);
3) HER2 positive confirmed by central laboratory, defined as immunohistochemistry IHC 3 +, or IHC2 + and ISH positive;
4) Hormone receptor (HR, including estrogen receptor [ER] and progesterone receptor [PR]) negative by central laboratory.
Note: In accordance with the AJCC staging system (8th edition), ER negative is defined as < 1% nuclear staining, and PR negative is defined as < 1% nuclear staining.
In the screening period, tumor sample that consists unstained ,freshly cut slides must be provided to the central laboratory for relevant testing according to the manual.
4. Patients agree to undergo surgery while meeting the criteria for surgery after neoadjuvant therapy.
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) at baseline (within 28 days prior to the first dose of study treatment) ≥ 55% measured by echocardiography (ECHO) or multiple gated acquisition (MUGA) scan.
6. Adequate major organ function, meeting the following criteria (without blood transfusion, recombinant human thrombopoietin, or colony-stimulating factor (CSF) therapy within 14 days prior to the first dose of study treatment):
Hematology
White blood cell count (WBC) ≥ 3.0 × 109/L
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
Platelet count (PLT) ≥ 100 × 109/L
Hepatic and renal function
Total bilirubin (TBIL) ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN); for subjects with known Gilbert syndrome, total bilirubin ≤ 2 × ULN
Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN
Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
Alkaline phosphatase (ALP) ≤ 2.5 × ULN
Serum creatinine (Cr) ≤ 1.5 × ULN;
Calculated creatinine clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min(calculated per Cockcroft-Gault equation) for subjects with Cr > 1.5 × ULN
Coagulation
Activated partial thromboplastin time (APTT) ≤ 1.5 × ULN
Prothrombin time (PT) ≤ 1.5 × ULN
International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 1 within 7 days prior to the first dose.
8. Women with child-bearing potential have a negative result of serum pregnancy test at screening period(within 7days prior to the first dose). Infertile women and women who were not lactating. Men and women with childbearing potential take highly effective contraceptive measures until 7 months after investigational/reference product administration. |
1. Formulario de Consentimiento Informado firmado;
2. Hombre o mujer de edad ≥ 18 años en el momento de firmar el formulario de
consentimiento informado;
3. Cáncer de mama primario que sea:
1) Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente con un tamaño de
tumor primario de > 2 cm mediante una técnica de evaluación local estándar;
2) Estadificación del cáncer de mama ( de acuerdo con el sistema de
estadificación AJCC (8ª edición)): en estadio temprano (T2-3, N0-1, M0) o
localmente avanzada (T2-3, N2 o N3, M0; T4, cualquier N, M0);
3) HER2 positivo confirmado por laboratorio central, definido como
inmunohistoquímica IHC 3 +, o IHC2 + e ISH positivo;
4) Receptor hormonal (HR, incluyendo receptor de estrógeno [ER] y receptor de
progesterona [PR]) negativos por laboratorio central.
Nota: De acuerdo con el sistema de estadificación AJCC (8ª edición), ER negativo
está definido como < 1% de tinción nuclear, y PR negativo está definido como < 1%
de tinción nuclear.
En el periodo de cribado, la muestra del tumor que consiste en láminas sin teñir,
recién cortadas, debe ser entregada al laboratorio central para realizar las pruebas
pertinentes de acuerdo con el manual.
4. Los pacientes aceptan someterse a una intervención quirúrgica mientras cumplan
los criterios para la cirugía después de la terapia neoadyuvante.
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) al comienzo (dentro de los
28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) ≥ 55% medido por
ecocardiografía (ECHO) o escáner de adquisición múltiple (MUGA).
6. Función adecuada de los órganos principales, cumpliendo los criterios (sin transfusión de sangre, trombopoyetina humana recombinante o terapia con factor estimulante de colonias (CSF) en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio):
Hematología
Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 × 10 9 /L
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 /L
Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10 9 /L
Función hepática y renal
Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior de la
normalidad (ULN); para sujetos con
síndrome de Gilbert conocido,
bilirrubina total ≤ 2 × ULN
Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN
Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN
Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN
Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN;
Depuración de creatinina calculada
(CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado
mediante la ecuación de
Cockcroft-Gault) para sujetos con
Cr > 1,5 × ULN
Coagulación
Tiempo de tromboplastina parcial
activada (APTT)
≤ 1,5 × ULN
Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN
Relación Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 × ULN
7. Estado de rendimiento (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG)
≤ 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil tienen un resultado negativo de la prueba de embarazo
en suero en el momento del cribado (dentro de 7 días antes de la primera dosis del
tratamiento del estudio) y que no estén en periodo de lactancia, o que sean
infértiles. Los participantes masculinos y las mujeres en edad fértil deben utilizar
medidas anticonceptivas "altamente eficaces" hasta 7 meses después de la última
dosis del producto de investigación/referencia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inflammatory breast cancer.
2. Stage IV (metastatic) breast cancer, bilateral breast cancer, or multicentric (multiple tumors involving more than 1 quadrant with more than 5 cm interval) breast cancer.
3. History of other malignancy within 5 years prior to screening(except for those who have received radical treatment of localized carcinomas such as carcinoma in situ of the cervix, basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, etc.).
4. No prior or current systemic anti-tumor therapy for this invasive breast cancer (including systemic chemotherapy, molecular targeted therapy, biological therapy, and other investigational therapies, etc.).
5. Subjects have participated in another clinical trial within 4 weeks (in the case of a clinical trial of a monoclonal antibody drug, 3 months) prior to the enrollment, or intend to participate in another clinical trial during the period of the study.
6. With serious heart disease or medical history, including but not limited to the following conditions:1)History of documented heart failure or systolic dysfunction with any NYHA classification(LVEF < 50%); 2)High-risk uncontrolled arrhythmia, such as atrial tachycardia with a heart rate> 100 bpm at rest, significant ventricular arrhythmia (e.g., ventricular tachycardia), or higher-grade atrioventricular (AV) block (i.e., Mobitz II second-degree AV block or third degree AV block);3) Unstable angina pectrois, or angina pectoris requiring anti-angina medication;4)Evidence of transmural myocardial infarction on ECG;5)Clinically-significant valvular heart disease; 6)Poorly controlled hypertension (systolic blood pressure> 160mmHg and/or diastolic blood pressure>100 mmHg).
7. History of doxorubicin exposure > 360 mg/m2 (or equivalent).
Note: Equivalent agents include: epirubicin > 720 mg/m2, mitoxantrone > 120 mg/m2, idarubicin > 90 mg/m2, liposomal doxorubicin or other anthracyclines exceeding 360 mg/m2 doxorubicin equivalents. If more than one anthracycline is used, the cumulative dose should not exceed 360 mg/m2 doxorubicin equivalent.
8. Subjects with viral hepatitis. Subjects with Hepatitis B (positive test for HBsAg or HBcAb and positive test for HBV-DNA) or Hepatitis C (positive tests for HCV antibody and HCV-RNA). Subjects with a co-infection of hepatitis B and hepatitis C (tested positive for HBsAg or HBcAb, and positive for anti-HCV antibody).Note: Hepatitis B subjects whose disease status are stable after antiviral treatment (HBV-DNA ≤ 2500 copies/mL or 500 IU/mL) during the screening period can be enrolled in the study.
9. Human immunodeficiency virus (HIV) infection, and positive anti-HIV antibody.
10. Sensitivity to any study medications or any of its ingredients or excipients.
11. Subjects who underwent any major surgery (defined as surgeries requiring at least 3 weeks to recovery ) within 28 days prior to the first dose of study treatment .Or subjects who have received local radiotherapy, radiofrequency ablation, or interventional therapy (previous diagnostic biopsy is acceptable) within 2 weeks prior to the first dose.
12. Other concurrent serious diseases that may interfere with planned treatment, including severe pulmonary conditions/illness.
13. Any other conditions which are inappropriate for the study in the opinion of the investigator. |
1. Cáncer de mama inflamatorio.
2. Cáncer de mama en estadio IV (metastásico), cáncer de mama bilateral o cáncer de
mama multicéntrico (múltiples tumores que afectan a más de 1 cuadrante separados
por más de 5 cm).
3. Antecedentes de otra neoplasia en los 5 años anteriores al cribado (excepto para
quienes hayan recibido tratamiento radical de un carcinoma localizado como el
carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de
células escamosas de la piel, etc.).
4. No haber recibido terapia antitumoral sistémica previa o actual para este cáncer de
mama invasivo (incluyendo quimioterapia sistémica, terapia molecular dirigida,
terapia biológica y otras terapias en investigación, etc.).
5. Los sujetos han participado en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas (en el
caso de un ensayo clínico de un fármaco de anticuerpos monoclonales, 3 meses)
anteriores a la inscripción, o tienen la intención de participar en otro ensayo clínico
durante el período del estudio.
6. Con enfermedades cardíacas graves o antecedentes médicos, incluyendo pero no
limitándose a las siguientes condiciones:
1) Antecedentes de insuficiencia cardíaca documentada o disfunción sistólica con
cualquier clasificación de la NYHA (LVEF < 50%);
2) Arritmia no controlada de alto riesgo, tales como taquicardia auricular con
ritmo cardíaco> 100 bpm en reposo, arritmia ventricular significativa (por
ejemplo, taquicardia ventricular), o bloqueo aurículo-ventricular (AV) de grado
superior (es decir, bloqueo AV de segundo grado Mobitz II o bloqueo AV de
tercer grado);
3) Inestable angina pectrois, o angina pectoris que requiera medicamentos
antianginosos;
4) Evidencia de infarto de miocardio transmural en el ECG;
5) Cardiopatía valvular clínicamente significativa;
6) Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica> 160 mmHg y/o presión
arterial diastólica> 100 mmHg).
7. Antecedentes de exposición a doxorrubicina > 360 mg/m 2 (o equivalente).
Nota: Los agentes equivalentes incluyen: epirubicina > 720 mg/m 2 ,
mitoxantrona > 120 mg/m 2 , idarubicina > 90 mg/m 2 , doxorubicina liposomal u otras
antraciclinas superiores a 360 mg/m 2 doxorubicina equivalentes. Si más de una
antraciclina es utilizada, la dosis acumulada no debe exceder de 360 mg/m 2
doxorubicina equivalente.
8. Sujetos con hepatitis viral.
Los sujetos con hepatitis B (positivo para HBsAg o HBcAb y positivo para HBV-
DNA) o hepatitis C (positivo para anticuerpos contra el HCV y positivo para HCV-
RNA), o los sujetos con coinfección por hepatitis B y hepatitis C (positivo para
HBsAg o HBcAb y positivo para anticuerpos contra el HCV) HbsAg (+) o HBcAb (+)
deben ser sometidos a la prueba del HBV-DNA. Nota: Durante el periodo de cribado, los sujetos infectados por el HBV que estén
estables tras el tratamiento antiviral (HBV-DNA≤2500 copias/mL o 500IU/mL)
pueden ser incluidos.
9. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y anticuerpos anti-HIV
positivos.
10. Sensibilidad a cualquier medicamento del estudio o a cualquiera de sus ingredientes
o excipientes.
11. Sujetos que hayan sido sometidos a cualquier cirugía mayor (definida como cirugías
que requieran al menos 3 semanas de recuperación ) dentro de los 28 días anteriores
a la primera dosis del tratamiento del estudio. O sujetos que hayan recibido
radioterapia local, ablación por radiofrecuencia o terapia intervencionista (biopsia
diagnóstica previa es aceptable) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Otras enfermedades graves concurrentes que puedan interferir con el tratamiento
planificado, incluyendo afecciones/enfermedades pulmonares graves.
13. Cualquier otra condición que sea inapropiada para el estudio en opinión del
investigador. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The total pathological complete response (tpCR) rate will be assessed by the Independent Review Committee (IRC). tpCR is defined as the histological evidence of no malignancy of lymph nodes in the regions of primary lesion and metastasis of breast cancer (i.e., ypT0/is, ypN0 in accordance with the AJCC staging system). |
| La tasa de respuesta patológica completa (tpCR) evaluada por el Comité de Revisión Independiente (IRC). tpCR es definida como la evidencia histológica de no malignidad de los ganglios linfáticos en las regiones de la lesión primaria y la metástasis del cáncer de mama (es decir, ypT0/is, ypN0 de acuerdo con el sistema de estadificación de la AJCC). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after surgery |
| tras la cirugía |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• tpCR rate, as assessed by the investigator;
• Breast pathologic complete response (bpCR) rate, as assessed by IRC. bpCR is defined as the histological evidence of no malignancy in the primary lesion of breast cancer, or only carcinoma in situ (i.e., ypT0/Tis in the AJCC staging system, 8th edition);
• Breast pathologic complete response (bpCR) rate, as assessed by the investigator;
• Objective response rate (ORR), as assessed by the investigator, defined as the percentage of subjects whose best overall responses are evaluated as complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 criteria during the neoadjuvant therapy period;
• Event-free survival (EFS), defined as the time of the following events recorded from randomization to the end of adjuvant therapy, whichever occurs first:
• (Before surgery) Progressive disease (PD) as determined by the investigator (according to RECIST v1.1). Any evidence of in situ contralateral disease will not be identified as PD, and any evidence of invasive contralateral disease will be considered as PD.
(After surgery) Disease recurrence or metastasis (local, regional, distant, or contralateral)
Death from any cause
• Disease-free survival (DFS), defined as the time of the following events recorded from no lesion after surgery to the end of adjuvant therapy, whichever occurs first:
(After surgery) Disease recurrence or metastasis (local, regional, distant, or contralateral)
Death from any cause |
• Tasa de tpCR, evaluada por el investigador;
• La tasa de respuesta patológica completa de mama (bpCR), según la evaluación de
IRC. bpCR está definida como la evidencia histológica de ausencia de malignidad en
la lesión primaria del cáncer de mama, o sólo carcinoma in situ (es decir, ypT0/Tis
en el sistema de estadificación de la AJCC, 8ª edición);
• Tasa de respuesta patológica completa de la mama (bpCR), según la evaluación del
investigador;
• Tasa de respuesta objetiva (ORR), según la evaluación del investigador, definida
como el porcentaje de sujetos cuyas mejores respuestas globales son evaluadas como
respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según los criterios RECIST v1.1
durante el periodo de tratamiento neoadyuvante;
• Supervivencia libre de eventos (EFS), definida como el tiempo de los siguientes
eventos registrados desde la aleatorización hasta el final de la terapia adyuvante, lo
que ocurra primero: (Antes de la cirugía) Enfermedad progresiva (PD) determinada por el
investigador (según RECIST v1.1). Cualquier evidencia de enfermedad
contralateral in situ no será identificada como PD, y cualquier evidencia de
enfermedad contralateral invasiva será considerada como PD.
• (Después de la cirugía) Recurrencia de la enfermedad o metástasis (local,
regional, distante o contralateral)
• Muerte por cualquier causa |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after surgery |
| tras la cirugía |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity |
| inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as 30 ± 5 days after the end of adjuvant therapy for the last subject. |
| El final del estudio se define como 30 ± 5 días después del final de la terapia adyuvante para el último sujeto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
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