| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Limited-Stage Small Cell Lung Cancer (LS-SCLC) at stage I-III of the AJCC 8th edition of the cancer staging |
| Pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP-EL) en estadios I-III del sistema de estadiaje del cáncer según el AJCC 8th edition |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with limited-stage small cell lung cancer |
| Pacientes con de cáncer de pulmón de células pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the anti-tumor efficacy of HLX10 in combination with chemotherapy and concurrent radiotherapy in subjects with LS-SCLC. |
| Evaluar la eficacia antitumoral de HLX10 en combinación con quimioterapia y radioterapia concomitante en pacientes con CPCP-EL. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety of HLX10 in combination with chemotherapy and concurrent radiotherapy in subjects with LS-SCLC.
To evaluate the pharmacokinetics (PK), immunogenicity and biomarkers. |
Evaluar la seguridad de HLX10 en combinación con quimioterapia y, concomitantemente, con radioterapia en sujetos con CPCP-EL.
Evaluar la farmacocinética (FC), la inmunogenia y los biomarcadores. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who voluntarily participate in this clinical study; fully understand and have been informed about the study and have signed the ICF; are willing to follow and able to complete all trial procedures.
2. Male or female, aged ≥18 years when signing the ICF.
3. Histologically diagnosed with SCLC.
4. Diagnosed with LS-SCLC (stage 1-3 of the AJCC 8th edition of the cancer staging), which can be safely treated with curative radiation doses.
5. With at least one measurable lesion as assessed by investigator as per RECIST v1.1 within 4 weeks prior to randomization.
6. Patients must provide tumor tissues that meet the requirements for assay of PDL1 expression level. Patients are assessed for an evaluable PD-L1 expression category (negative: TPS < 1%, positive: TPS ≥ 1%, or not evaluable/not available) by the central laboratory.
7. ECOG PS of 0 or 1.
8. Expected survival of at least 6 months.
9. Laboratory tests verified sufficient organ and marrow function, without serious
abnormalities in haematopoietic function or cardiac, hepatic, or renal function, or immunodeficiency within 7 days prior to randomization.
10. Female patients must meet one of the following conditions:
a. Menopause (defined as no menstruation for at least 1 year with no confirmed cause other than menopause), or
b. Surgically sterilized (removal of the ovaries and/or uterus), or
c. Fertile, but must:
o be tested negative for serum/urine pregnancy test within 7 days prior to the randomization, and
o agree to use contraception methods with an annual failure rate of < 1% or to remain abstinent (avoid heterosexual intercourse from signing the ICF to at least 6 months after the last dose of the study drug) (a contraceptive method with an annual failure rate of <1% includes bilateral tubal ligation, male sterilization, correct use of hormonal contraceptives that can inhibit ovulation, hormone-releasing intrauterine devices and copper-containing intrauterine devices or condoms), and
o not breastfeed
11. Male patients must: agree to remain abstinent (avoid heterosexual intercourse) or take contraception measures as follows: male patients with a pregnant partner or a partner of childbearing potential must remain abstinent or use condoms to prevent drug exposure to the embryo during study treatment and for at least 6 months after the last dose of study drug. Periodic abstinence (e.g., contraception based on calendar day, ovulatory phase, basal body temperature, or postovulatory phase) and external ejaculation are ineligible methods of contraception.
12. Previous non-systematic anti-tumor treatment should be completed ≥2 weeks prior to the initiation of study medication, and treatment related AEs have returned to ≤grade 1 based on Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (except grade 2 hair loss). |
1. Paciente que participa voluntariamente en este estudio clínico, lo comprende por completo, ha sido informado acerca de él y ha firmado el DCI; está de acuerdo en observar y es capaz de completar todos los procedimientos del ensayo.
2. Hombre o mujer, ≥18 años en la firma del DCI.
3. Cáncer de pulmón de células pequeñas diagnosticado histológicamente.
4. Diagnosticado de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado (estadios I-III del sistema de estadiaje del cáncer según el AJCC 8th edition), que puede recibir tratamiento bajo medidas de seguridad con dosis de radioterapia de intención curativa.
5. Con como mínimo una lesión medible en su evaluación por el investigador según RECIST v1.1 en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
6. Muestras de tumor del paciente que cumplen los requisitos para la determinación del nivel de expresión de PD-L1. El laboratorio central valorará al paciente según categoría de expresión de PD-L1 observada (negativa: TPS < 1%, positiva: TPS ≥ 1% o no evaluable/no disponible).
7. Estado funcional (PS) del ECOG de 0 o 1.
8. Esperanza de vida de como mínimo 6 meses.
9. Determinaciones de laboratorio que demuestran unas funciones orgánicas y de médula ósea suficientes, sin anomalías graves de las funciones hematopoyética, cardíaca, hepática o renal, o inmunodeficiencia, en el plazo de los 7 días previos a la aleatorización.
10. Las pacientes deberán cumplir cualquiera de lo siguiente:
a. Menopausia (definida como la ausencia de menstruación desde hace como mínimo 1 año, sin causa confirmada distinta de la menopausia), o
b. Esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero), o
c. Fértiles, pero que:
o deberán mostrar un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero/orina en el plazo de los 7 días anteriores a la aleatorización, y
o deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual < 1% o practicar la abstinencia (evitar las relaciones heterosexuales desde la firma del DCI hasta transcurridos como mínimo 6 meses desde la última dosis del fármaco del estudio) (son métodos anticonceptivos con una tasa de fallos anual <1% los siguientes: ligadura tubárica bilateral, esterilización del varón, uso correcto de anticonceptivos hormonales capaces de inhibir la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas, dispositivos intrauterinos que contienen cobre o preservativos), y
○ no deberán practicar la lactancia natural
11. Los pacientes varones deberán: estar de acuerdo en practicar la abstinencia (evitar las relaciones heterosexuales) o adoptar medidas anticonceptivas como las siguientes: los pacientes varones con parejas embarazadas o con parejas potencialmente fértiles deberán practicar la abstinencia o utilizar preservativos para impedir la exposición del embrión al fármaco durante el tratamiento del estudio y como mínimo los 6 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. No se admiten la abstinencia periódica (esto es, métodos anticonceptivos basados en el calendario, la fase ovulatoria, la temperatura corporal basal o la fase posovulatoria) y la eyaculación externa.
12. El tratamiento antineoplásico no sistémico previo deberá haberse completado ≥ 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio, y sus acontecimientos adversos deberán haber vuelto a Grado ≤ 1 de los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (excepto la alopecia de Grado 2). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed mixed SCLC.
2. Subjects suitable for surgery. Subjects who are suitable for surgery but refuse surgical treatment can be included.
3. Patients who have previously received systematic anti-tumor treatments for small cell lung cancer, including but not limited to radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy.
4. Patients with other active malignancies within 5 years or at the same time. Localized tumors that have been cured such as basal cell carcinoma, squamouscell skin cancer, superficial bladder carcinoma, prostate carcinoma in situ, cervical carcinoma in situ, and breast cancer in situ are acceptable.
5. Patients who are preparing for or have received an organ or bone marrow transplant.
6. Patients with pleural, pericardial effusions, or ascites requiring clinical intervention.
7. Patients with myocardial infarction and poorly controlled arrhythmia (including QTc intervals ≥ 470 ms) (QTc intervals are calculated by Fridericia's formula) within 6 months prior to the first dose of the investigational products.
8. Class III to IV cardiac insufficiency according to NYHA classification or an left ventricular ejection fraction < 50% by cardiac color Doppler.
9. Subject has uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (> 1.5 mmol/L ionized calcium or calcium > 12 mg/dL or corrected serum calcium > ULN).
10. Patients with peripheral neuropathy ≥ grade 2 by CTCAE.
11. Patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection, and HIV antibody test results are positive.
12. Patients with active pulmonary tuberculosis.
13. Subjects with previous and current interstitial pneumonia, pneumoconiosis, radiation pneumonitis, drug-related pneumonitis, and severe impaired pulmonary function that may interfere with the detection and management of suspected drug-related pulmonary toxicity as judged by the investigator.
14. With Hepatitis B (positive test for HBsAg or HBcAb and positive test for HBVDNA) or Hepatitis C (positive tests for HCV antibody and HCV-RNA). Subjects with a co-infection of hepatitis B and hepatitis C (tested positive for HBsAg or HBcAb, and positive for anti-HCV antibody).
Note: Subjects with hepatitis B who are stable on antiviral therapy (HBV-DNA≤2500 copies/mL or 500IU/mL) can be enrolled.
15. Subjects with known active or suspected autoimmune diseases. Subjects in a stable state with no need for systemic immunosuppressant therapy are allowed to be enrolled.
16. Have received treatment with live vaccines within 28 days prior to the first administration. Subjects may receive inactivated viral vaccines for seasonal influenza, but may not receive live attenuated influenza vaccines via intranasal route.
17. Subjects requiring treatment with systemic corticosteroids (> 10 mg/day therapeutic dose of prednisone) or other immunosuppressive drugs within 14 days prior to the first dose or during the study. However, subjects are allowed to be enrolled under the following conditions: in the absence of active autoimmune disease, subjects are allowed to use topical or inhaled glucocorticoids and ≤ 10 mg/day therapeutic dose of prednisone for adrenal glucocorticoid replacement therapy.
Please refer to the protocol (page 67) for the full list. |
1. Cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológica o citológicamente como mixto.
2. Sujeto susceptible de cirugía. Podrán participar los sujetos susceptibles de cirugía pero que rehúsen someterse a esta.
3. Recepción previa de tratamientos antineoplásicos sistémicos por cáncer de pulmón de células pequeñas, tales como, entre otros, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia.
4. Paciente con otra neoplasia maligna activa en el plazo de los 5 años anteriores o en este mismo tiempo. Se aceptan los tumores localizados que han curado, como carcinoma de células basales, cáncer cutáneo de células escamosas, carcinoma superficial de vejiga, cáncer de próstata in situ, cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de mama in situ.
5. Paciente en fase de preparación para o que ha recibido un trasplante de órgano o de médula ósea.
6. Paciente con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que precisa intervención clínica.
7. Paciente con infarto de miocardio y arritmia mal controlada (incluido intervalo QTc ≥ 470 ms) (intervalo QTc calculado mediante la fórmula de Fridericia) en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera dosis de los productos en investigación.
8. Insuficiencia cardíaca de Clase III o IV según la Clasificación de la NYHA o fracción de eyección de ventrículo izquierdo < 50% mediante Doppler cardiaco de color.
9. Sujeto con hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L o calcio> 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN).
10. Paciente con neuropatía periférica de Grado ≥ 2 de los CTCAE.
11. Paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus [HIV]) y positividad de anticuerpos anti-HIV.
12. Paciente con tuberculosis pulmonar activa.
13. Sujeto con diagnóstico previo o actual de neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radioterapia, neumonitis de origen farmacológico y/o afectación severa de la función pulmonar que pueda interferir con la detección y el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar de origen farmacológico en opinión del investigador.
14. Sujeto con Hepatitis B (positividad de HBsAg o HBcAb y positividad de HBV-DNA) o Hepatitis C (positividad de anticuerpos anti-HCV y de HCV-RNA). Sujeto con coinfección de hepatitis B y hepatitis C (positividad de HBsAg o HBcAb, y positividad de anticuerpos anti-HCV). Nota: Podrán participar los sujetos con hepatitis B estable con tratamiento antiviral (HBV-DNA ≤2500 copias/mL o 500 UI/mL).
15. Sujeto con diagnóstico o sospecha de enfermedad autoinmunitaria. Podrán participar los sujetos en estado estable que no precisen tratamiento inmunosupresor sistémico.
16. Recepción de vacunas con gérmenes vivos en el plazo de los 28 días anteriores a la primera administración del estudio. El sujeto podrá recibir la vacuna antigripal estacional con virus inactivados, pero no podrá recibir vacunas antigripales con gérmenes vivos atenuados por vía intranasal.
17. Sujeto que ha precisado tratamiento con corticosteroides sistémicos (dosis terapéuticas de prednisona > 10 mg/día) u otros inmunosupresores en el plazo de los 14 días previos a la primera dosis o que los precise durante el estudio. No obstante, podrá participar en el estudio bajo las siguientes condiciones: en ausencia de enfermedad autoinmunitaria activa, podrá utilizar glucocorticosteroides tópicos o inhalados y dosis terapéuticas de prednisona ≤ 10 mg/día como tratamiento sustitutivo de glucocorticoides suprarrenales.
Vease el protocolo (página 67) para el listado completo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia Global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once every 12 weeks ± 7 days after the last dose of HLX10/placebo, until the withdrawal of informed consent, death, loss to follow-up, study discontinuation decided by the sponsor, or the end of study |
| Cada 12 semanas ± 7 días después de la última dosis de HLX10/placebo, y hasta la retirada del consentimiento, muerte, pérdida para el seguimiento, interrupción del estudio decidida por el promotor o finalización del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Progression-free survival (PFS, assessed by the investigator as per RECIST v1.1)
- Objective response rate (ORR) (assessed by the investigator as per RECIST 1.1)
- Duration of remission (DOR) (assessed by the investigator as per RECIST 1.1)
- Adverse events (AE) (including serious adverse events (SAE)), laboratory tests (hematology, blood chemistry, coagulation function, urinalysis, thyroid function, and cardiac function), 12-lead electrocardiogram (12-lead ECG), vital signs, and physical examination
- Quality of life assessment
- Serum HLX10 concentration
- HLX10 anti-drug antibody (ADA/NAb)
- Relationship between PD-L1 expression in tumor tissuesand efficacy |
• Supervivencia sin progresión (progression-free survival [PFS], evaluada por el investigador según RECIST v1.1)
• Tasa de respuesta objetiva (objective response rate [ORR], evaluada por el investigador según RECIST 1.1)
• Duración de la remisión (duration of remission [DOR], evaluada por el investigador según RECIST 1.1)
• Acontecimientos adversos (adverse events [AE]) (incluidos acontecimientos adversos graves (serious adverse events [SAE]), determinaciones de laboratorio (hematología, bioquímica sérica, coagulación, análisis de orina, función tiroidea y función cardíaca), electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG de 12 derivaciones), constantes vitales y exploraciones físicas
• Evaluación de la calidad de vida
• Concentraciones séricas de HLX10
• Anticuerpos anti-fármaco frente a HLX10 (anti-drug antibody [ADA/NAb)
• Relación entre la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral y la eficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS-As assessed by the investigator as per RECIST v1.1, assessed when screening(within 4 weeks pre-dose), every 6 weeks (± 7 days) during
the first 48 weeks after the start of study treatment, and every 9 weeks (± 7 days) after week 48.
ORR-As assessed by the investigator as per RECIST v1.1.
DOR-As assessed by the investigator as per RECIST v1.1.
AEs-As assessed by the investigator during visit or informed by subject.
Quality of life assessment-Once during screening period, once prior before the administration every 2 cycles until EOT visit.
PK and ADA/NAb-within 7 days pre-dose in cycle1, within 3 days predose in cycle 2, 4, 6, 8 and every 4 cycles thereafter, within 2 hours after the end of dosing in cycles 1 and 8 of treatment period(for PK only), at EOT visit and safety follow-up. |
Supervivencia sin progresión-Evaluada(Ev)por un investigador de acuerdo con RECIST v1.1,EV en el p. selección(dentro 4 semanas pre-dosis),cada 6 semanas(± 7 días)durante las primeras 48 semanas después del inicio del tratamiento y cada 9 semanas(± 7 días)después de la semana 48
Tasa de respuesta-Ev por el investigador con RECIST v1.1
EA-Ev por investigador durante la visita o informado por el paciente
Evaluación calidad de vida-1vez durante el p. selección, 1vez antes de la administración cada 2 ciclos hasta la visita fin de estudio.
PK y ADA/NAb-dentro de los 7 días pre-dosis en ciclo 1,dentro de 3 días pre-dosis en ciclo 2,4,6,8 y cada 4 ciclos en adelante,dentro de 2 horas después de fin dosis en ciclos 1 y 8 del periodo de tto(para PK solo),visita fin de estudio y seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as when a target number of OS events (approximately 250) are observed. |
| Se considerará el estudio como finalizado cuando se hayan observado un número determinado de eventos de SG (250 aproximadamente). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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