E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Hepatitis B infection |
Infezione cronica da Epatite B |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Hepatitis B infection |
Infezione cronica da epatite B |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10008910 |
E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses to achieve functional cure in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on-NA treatment with baseline HBsAg <=1000 IU/mL |
Efficacia: valutare l’effetto del trattamento di bepirovirsen per 24 settimane con dosi di carico per ottenere la cura funzionale in partecipanti negativi per HBeAg con infezione cronica da HBV in trattamento con NA con HBsAg basale <=1000 IU/mL |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses to achieve functional cure in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg <=3000 IU/mL Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses in HBV DNA suppression off-treatment after a finite duration of therapy in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg <=1000 IU/mL Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses in HBV DNA suppression after a finite duration of therapy in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg <=3000 IU/mL Safety: To assess the safety and tolerability of bepirovirsen when dosed for 24 weeks duration with loading doses in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment |
Efficacia: valutare l’effetto del trattamento di bepirovirsen x 24 sett. con dosi di carico x ottenere la cura funzionale in partecipanti negat. x HBeAg con infez. cronica da HBV in trattamento con NA con HBsAg basale <= 3000 IU/mL Efficacia: valutare l’effetto del trattamento di bepirovirsen x 24 sett. con dosi di carico nella soppressione di HBV DNA senza trattam dopo una durata finita di terapia in partecipanti negat. x HbeAg con infez. cronica da HBV in trattamento con NA con HBsAg basale <=1000 IU/mL Effic.: valutare l’effetto del trattamento di bepirovirsen x 24 sett. con dosi di carico nella soppressione di HBV DNA senza trattamento dopo una durata finita di terapia in partecipanti negativi x HbeAg con infez. cronica da HBV in trattamento con NA con HBsAg basale HBsAg <=3000 IU/mL Sicurezza: valutare la sicurezza e tollerabilità di bepirovirsen somministrato x una durata di 24 sett. con dosi di carico in partecipanti neg. x HbeAg con infez. cronica da HBV in trattamento con NA |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply: Age 1.At least 18 years of age at the time of signing the informed consent (if country/site age requirements for consent differ, the more stringent [e.g., higher age] restriction will be required for that country/site). Type of Participant and Disease Characteristics 2.Participants must be HBeAg negative at screening. 3.Participants who have documented chronic HBV infection >=6 months prior to Screening AND •Currently receiving stable NA therapy defined as no changes to their NA regimen from at least 6 months prior to Screening and with no planned changes to the stable regimen over the duration of the study 4.Plasma or serum HBsAg concentration >100 IU/mL, but no greater than 3000 IU/mL 5.Plasma or serum HBV DNA concentration must be adequately suppressed, defined as plasma or serum HBV DNA <90 IU/mL 6.Alanine aminotransferase (ALT) <=2 x ULN 7.Participants who are willing and able to cease their NA treatment in accordance with the protocol. Sex and Contraceptive/Barrier Requirements 8.Male and/or female a.There are no contraceptive requirements for male participants. b.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies: •Is a woman of non childbearing potential (WONCBP) as defined in Section 10.4 OR Is a WOCBP and using a contraceptive method (for a period of 28 days prior to enrollment [first dose of study drug]) that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, as described in Appendix 4 during the study intervention period and for at least 7 days after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) for the purpose of reproduction during this period. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention. A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention (see Section 8.2.5). •If a urine test cannot be confirmed as negative (e.g., an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive. The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
Informed Consent 9.Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol. |
I partecipanti sono eleggibili per l'inclusione nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri: Età 1. Almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato (se i requisiti del Paese/centro differiscono, sarà necessario seguire la restrizione più stringente per quel Paese/centro [ad es. età più elevata]). Tipologia di partecipante e caratteristiche di malattia 2. Partecipanti negativi per HBeAg allo screening. 3. Partecipanti che hanno un'infezione cronica da HBV documentata >=6 mesi prima dello screening E • Partecipanti attualmente in trattamento con terapia NA stabile definita come assenza di variazioni al loro regime NA per almeno 6 mesi prima dello screening e senza modifiche pianificate al regime stabile nel corso dello studio. 4. Concentrazione di HBsAg nel plasma o nel siero >100 IU/mL, ma non superiore a 3000 IU/mL 5. La concentrazione di HBV DNA nel plasma o nel siero deve essere adeguatamente soppressa, definita come HBV DNA plasmatico o sierico <90 IU/mL. 6. Alanina aminotransferasi (ALT) <=2 x ULN. 7. Partecipanti disposti e in grado di interrompere il loro trattamento con NA in accordo al protocollo. Sesso e requisiti di contraccezione/barriera 8. Partecipanti di sesso maschile e/o femminile. a. Non ci sono requisiti di contraccezione per i partecipanti di sesso maschile. b. Una partecipante di sesso femminile è eleggibile per la partecipazione se non è in gravidanza o allattamento e si applica una delle seguenti condizioni: • Si tratta di una donna non potenzialmente fertile (Woman of Non-Childbearing Potential - WONCBP) come definita nella Sezione 10.4 del protocollo OPPURE È una donna potenzialmente fertile (Woman of Childbearing Potential – WOCBP) e utilizza un metodo contraccettivo (per un periodo di 28 giorni prima dell'arruolamento [prima dose di farmaco in studio] di elevata efficacia (con un tasso di insuccesso <1% all'anno), preferibilmente con bassa dipendenza dall'utente, come descritto nell’Appendice 4 del protocollo durante il periodo di intervento in studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di intervento in studio e acconsente a non donare ovuli (ovociti) a scopo di riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di insuccesso del metodo contraccettivo (ad es. mancata aderenza al trattamento, inizio recente) in relazione alla prima dose di intervento in studio. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza ad elevata sensibilità negativo (sulle urine o sul siero in base a quanto richiesto dalle normative locali) entro le 24 ore precedenti la prima somministrazione dell’intervento in studio (fare riferimento alla Sezione 8.2.5) • Se un test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo (ad es. il risultato è ambiguo), è necessario un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo. Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi, dell'anamnesi mestruale e dell'attività sessuale recente per diminuire il rischio di inclusione di una donna in stato di gravidanza precoce non rilevato. Consenso informato 9. Partecipanti in grado di dare il proprio consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1. del protocollo che include l'aderenza ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (Informed Consent Form – ICF) e nel protocollo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply: Medical Conditions 1.Clinically significant abnormalities, aside from chronic HBV infection in medical history (e.g., moderate severe liver disease other than chronic HBV, acute coronary syndrome within 6 months of screening, major surgery within 3 months of screening, significant/unstable cardiac disease, uncontrolled diabetes, bleeding diathesis or coagulopathy) or physical examination 2.Co-infection with: a.Current history of Hepatitis C infection or participants that have been cured for <12 months at the time of screening b.Human immunodeficiency virus (HIV) c.Hepatitis D virus 3.History of or suspected liver cirrhosis and/or evidence of cirrhosis as determined by a.Both APRI >2 and FibroSure/FibroTest result >0.7 •If only 1 parameter (APRI or FibroSure/FibroTest) result is positive, a discussion with the Medical Monitor is required before inclusion in study is permitted b.Regardless of APRI of Fibrosure/FibroTest score, if the participant meets 1 of the following criteria documented from their medical history, they will be excluded from the study •Liver biopsy (i.e., Metavir Score F4) •Liver stiffness >12 kPa 4.Diagnosed or suspected hepatocellular carcinoma as evidenced by the following a.Alpha-fetoprotein concentration >=200 ng/mL b.If the screening alpha fetoprotein concentration is >=50 ng/mL and <200 ng/mL, the absence of liver mass must be documented by imaging within 6 months before randomization 5.History of malignancy within the past 5 years with the exception of specific cancers that are cured by surgical resection (e.g., skin cancer). Participants under evaluation for possible malignancy are not eligible. 6.History of vasculitis or presence of symptoms and signs of potential vasculitis (e.g., vasculitic rash, skin ulceration, repeated blood detected in urine without identified cause) or history/presence of other diseases that may be associated with vasculitis condition (e.g., systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, relapsing polychondritis, mononeuritis multiplex) 7.History of extrahepatic disorders possibly related to HBV immune conditions (e.g., nephrotic syndrome, any type of glomerulonephritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinemia, uncontrolled hypertension) 8.History of alcohol or drug abuse/dependence a.Current alcohol use as judged by investigator to potentially interfere with participant compliance b.History of or current drug abuse/dependence as judged by the investigator to potentially interfere with participant compliance i.Refers to illicit drugs and substances with abuse potential. Medications that are used by the participant as directed, whether over-the-counter or through prescription, are acceptable and would not meet the exclusion criteria Prior/Concomitant Therapy 9.Currently taking, or took within 3 months of screening, any immunosuppressing drugs (e.g., prednisone), other than a short course of therapy (<=2 weeks) or topical/inhaled steroid use. 10.Participants to whom immnosuppressive treatment, including therapeutic doses of steroids is contraindicated, should not be considered for enrolment in the study. 11.Currently taking, or HAS TAKEN within 12 months of Screening, any interferon containing therapy. 12.Participants requiring anti-coagulation therapies (e.g., warfarin, Factor Xa inhibitors) or anti-platelet agents (like clopidogrel or aspirin) unless treatment can safely be discontinued throughout duration of the study, by the discretion of the investigator. Occasional use is permitted. 13.The participant has participated in a clinical trial and has received an investigational product within the following time period prior to the first dosing day in the current study: 5 half lives (if known) or twice the duration (if known) of the biological effect of the study treatment (whichever is longer) or 90 days (if half life or duration is unknown). 14.Prior treatment with any oligonucleotide or siRNA within 12 months prior to the first dosing day (excluding COVID vaccinations). 15.Prior treatment with bepirovirsen. Diagnostic Assessments 16.Fridericia's QT correction formula (QTcF) >=450 msec (if single ECG at screening shows QTcF >=450 msec, a mean of triplicate measurements should be used to confirm that participant meets exclusion criterion). 17.Laboratory results as follows: a.Serum albumin <=3.5 g/dL b.Glomerular filtration rate (GFR) <=60 mL/min/1.73m2 as calculated by the CKD EPI formula (for Japan, JSN CKDI equation) c.INR >1.25 d.Platelet count <140 x 10 9/L e.Total bilirubin >1.25 x ULN Please refer protocol for further exclusion criteria from page number 45- 48 |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri: 1. Anormalità clinicamente significative, oltre all’infezione cronica da HBV nell'anamnesi o all’esame obiettivo. 2. Co-infezione da: a. Anamnesi attuale di infezione da epatite C o partecipanti che sono stati trattati per <12 mesi al momento dello screening b. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) c. Virus dell’epatite D. 3. Anamnesi di o sospetta cirrosi epatica e/o evidenza di cirrosi come determinato da a. Sia risultato APRI >2 che risultato FibroSure/FibroTest > 0.7 • Se è positivo il risultato di solo 1 parametro (APRI o FibroSure/FibroTest), è necessaria una discussione con il Medical Monitor prima che sia consentita l'inclusione nello studio. Indipendentemente dal punteggio di APRI o Fibrosure/FibroTest, se il partecipante soddisfa 1 dei seguenti criteri documentati dalla propria anamnesi, sarà escluso dallo studio: • Biopsia epatica (ovvero, punteggio Metavir F4) • Rigidità epatica >12 kPa. 4. Partecipanti con diagnosi o sospetto di carcinoma epatocellulare come evidenziato dai seguenti: a. Concentrazione di alfa-fetoproteina >=200 ng/mL b. Se la concentrazione di alfa-fetoproteina allo screening è >=50 ng/mL e <200 ng/mL, l'assenza di massa epatica deve essere documentata tramite valutazione di diagnostica per immagini entro 6 mesi prima della randomizzazione. 5. Anamnesi di neoplasia maligna nei 5 anni precedenti ad eccezione di tumori specifici che sono curati tramite resezione chirurgica. I partecipanti in valutazione per possibile neoplasia maligna non sono eleggibili. 6. Anamnesi di vasculite o presenza di sintomi e segni di potenziale vasculite o anamnesi/presenza di altre patologie che potrebbero essere associate ha una condizione di vasculite. 7. Anamnesi di disturbi extra epatici che possono essere correlati a condizioni immunitarie da HBV. 8. Anamnesi di abuso/dipendenza da alcol o droghe a. Attuale consumo di alcol che a giudizio dello sperimentatore potenzialmente interferisce con la compliance del partecipante b. Anamnesi di abuso/dipendenza da droghe che a giudizio dello sperimentatore potenzialmente interferisce con la compliance del partecipante. i. Si fa riferimento a droghe illecite e sostanze con potenziale di abuso. I farmaci che vengono utilizzati dal partecipante secondo le indicazioni, che siano farmaci da banco su prescrizione, sono accettabili e non soddisfano il criterio di esclusione. 9. Partecipanti che attualmente assumono, o che hanno assunto entro 3 mesi dallo screening qualsiasi farmaco immunosoppressore, diverso da una terapia a breve corso (<=2 settimane) o utilizzo di steroidi per uso topico/per inalazione. 10. I partecipanti per cui il trattamento immunosoppressivo, comprese dosi terapeutiche di steroidi, è controindicato non devono essere presi in considerazione per l'arruolamento nello studio. Partecipanti attualmente in trattamento o CHE HANNO ASSUNTO entro 12 mesi dallo screening qualsiasi terapia contenente interferone. 12. Partecipanti che necessitano di terapie anticoagulanti o agenti antipiastrinici, a meno che il trattamento non possa essere interrotto in sicurezza per tutta la durata dello studio, a discrezione dello sperimentatore. L'utilizzo occasionale è consentito. 13. Partecipanti che hanno preso parte ad uno studio clinico e hanno ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio attuale: 5 emivite (se noto) o due volte la durata (se noto) dell'effetto biologico del trattamento in studio (a seconda di quale dei due periodi sia più lungo) o 90 gg(se l’emivita o la durata non sono note). 14. Trattamento pregresso con qualsiasi oligonucleotide o siRNA nei 12 mesi precedenti il primo giorno di somministrazione (ad esclusione delle vaccinazioni per COVID). 15. Pregresso trattamento con bepirovirsen. 16. Formula di Fridericia per la correzione del QT (QTcF) >=450 msec. 17. Risultati di laboratorio come segue: a. Albumina sierica <=3.5 g/dL - b. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <=60 mL/min/1.73m2 calcolata con la formula CKD-EPI - c. INR >1.25 - d. Conta piastrinica <140 x 10 9/L - e. Bilirubina totale >1.25 x ULN Si prega di fare riferimento al protocollo dello studio per l'elenco completo dei criteri di esclusione |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Functional cure for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <1000IU/mL |
Cura funzionale per 24 settimane dopo l’interruzione di tutti i trattamenti per HBV cronica (bepirovirsen/placebo e NA) in assenza di trattamento di emergenza (rescue medication) in partecipanti con HBsAg basale <1000IU/mL |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Functional cure for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <3000IU/mL - Sustained suppression of HBV DNA (<LLOQ) for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <1000IU/mL - Sustained suppression of HBV DNA (<LLOQ) for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <3000 IU/mL |
Cura funzionale per 24 settimane dopo l’interruzione di tutti i trattamenti per HBV cronica (bepirovirsen/placebo e NA) in assenza di trattamento di emergenza (rescue medication) in partecipanti con HBsAg basale <3000IU/mL Soppressione sostenuta di HBV DNA (<LLOQ) per 24 settimane dopo l’interruzione di tutti i trattamenti per HBV cronica (bepirovirsen/placebo e NA) in assenza di trattamento di emergenza (rescue medication) in partecipanti con HBsAg basale <1000IU/mL Soppressione sostenuta di HBV DNA (<LLOQ) per 24 settimane dopo l’interruzione di tutti i trattamenti per HBV cronica (bepirovirsen/placebo e NA) in assenza di trattamento di emergenza (rescue medication) in partecipanti con HBsAg basale <3000IU/mL |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
Panama |
Philippines |
Taiwan |
Thailand |
United States |
France |
Poland |
Bulgaria |
Romania |
Spain |
Germany |
Greece |
Italy |
Hungary |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |