| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrhosis |
| Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic disease of the liver |
| Enfermedad crónica del hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009214 |
| E.1.2 | Term | Cirrhosis of liver without mention of alcohol |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of randomized, once-daily, oral administration of 80 mg resmetirom versus matching placebo on patients as measured by time to experiencing a first adjudicated Composite Clinical Outcome event, defined as any of the following: all-cause mortality, liver transplant, and significant hepatic events including hepatic decompensation events (ascites, hepatic encephalopathy, or gastroesophageal variceal hemorrhage) and confirmed increase of Model for End-stage Liver Disease (MELD) score from <12 to ≥15 |
• Determinar el efecto de la administración por vía oral, aleatorizada y una vez al día de 80 mg de resmetirom frente al placebo correspondiente sobre los pacientes, medida por el tiempo transcurrido hasta la aparición de un primer acontecimiento adjudicado del criterio de valoración clínico compuesto, definido como cualquiera de los siguientes: mortalidad por cualquier causa, trasplante de hígado, y acontecimientos hepáticos significativos, incluidos acontecimientos de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia gastroesofágica por rotura de varices) y aumento confirmado de la puntuación del Modelo de enfermedad hepática en fase terminal (Model for End-stage Liver Disease, MELD) de <12 a
≥15. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives:
To determine the effect of randomized, once daily, oral administration of 80 mg resmetirom versus matching placebo on the:
1. Percent change from Baseline to Week 28 in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)
2. Percent change from Baseline to Week 52 in hepatic fat fraction by magnetic resonance imaging proton density fat fraction (MRI-PDFF) in patients with baseline MRI-PDFF ≥8% |
Objetivos secundarios clave:
Determinar el efecto de la administración por vía oral, aleatorizada y una vez al día de 80 mg de resmetirom frente al placebo correspondiente sobre:
1.Cambio porcentual con respecto al inicio del estudio hasta la semana 28 en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL).
2.Cambio porcentual con respecto al inicio del estudio hasta la semana 52 en la fracción de grasa hepática determinado mediante imágenes obtenidas por resonancia magnética de la fracción de grasa por densidad protónica (FGDP-RM) en pacientes con un valor inicial de este parámetro ≥8 %. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be willing to participate in the study and provide written informed consent.
2. Male and female adults ≥18 years of age.
3. Female patients who:
a. are of reproductive potential and have a negative serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin), are not breastfeeding, and do not plan to become pregnant during the study and agree to use 2 highly effective birth control methods during the study
b. OR are not of child bearing potential (ie, surgically [bilateral oophorectomy, hysterectomy, or tubal ligation] or naturally sterile [>12 consecutive months without menses]).
- Highly effective birth control methods include condoms with spermicide, diaphragm with spermicide, hormonal and non-hormonal intrauterine device, hormonal contraception (estrogens stable ≥3 months), a vasectomized male partner, or sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse), from Screening, throughout the study, and for at least 30 days after the last dose of study drug administration. Reliance on abstinence from heterosexual intercourse is acceptable only if it is the patient’s habitual practice.
4. Male patients who are sexually active with a partner of child-bearing potential and:
a. are sterile (vasectomy with history of a negative sperm count at least 90 days following the procedure)
b. OR practice total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle (periodic abstinence is not acceptable) OR
c. OR use a male condom with any sexual activity;
d. OR agree to use a birth control method considered to be appropriate by the Investigator (such as one of the methods identified above for female patients of childbearing potential) from the time of Screening until 30 days after the last dose of study drug administration.
- Male patients must agree not to donate sperm for a period of 30 days after the last dose of study drug administration.
5. Definitive (by histologic documentation) or probable NASH as causative agent for cirrhosis, following a modified version of the NASH Cirrhosis: Liver Forum Consensus
Definitions for Clinical Trials, Noureddin 2020 (Table 4); and as described in the Prescreening Criteria and Exclusion Criteria #1.
a. Most recent biopsy (within last 5 years) shows cirrhosis with a NAS of ≥ 2, and at least two components: one being steatosis and at least one other component; OR NAS of ≥ 2, if steatosis = 0 or is ungraded with inflammation and/or ballooning, eligible with an MRI-PDFF >5%. If steatosis and ballooning and/or steatosis and inflammation are noted by the local pathologist, then the biopsy qualifies even if a NAS is not provided (Approximately 70% of the study patient population)
b. Historical biopsy (within last 5 years) showed NASH with significant fibrosis with pathology report documenting “F2” or “F3”, with at least steatosis either by biopsy with no minimal percentage required or by MRI-PDFF >5%, AND inflammation or ballooning. Now with cirrhosis, either by clinical history or current features, imaging, noninvasive tests, or biopsy (see Appendix 7) (Up to approximately 20% of study patient population)
c. Historical biopsy (within last 5 years) shows steatosis. Pathology report documents steatosis with no minimal percentage required. Now with cirrhosis, either by clinical history or current features, imaging, noninvasive tests, or biopsy (see Appendix 7).
Prescreening metabolic risk factors must include obesity and/or T2D. (Up to approximately 10% of study patient population.)
-For full list of inclusion criteria please refer to protocol. |
1.Deberán proporcionar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
2.Adultos de ambos sexos ≥18 años de edad.
3.Pacientes de sexo femenino que:
a.estén en edad fértil y presentan una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana β), no están en periodo de lactancia y no planean quedarse embarazadas durante el estudio, además están dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio
b.O no estén en edad fértil (es decir, quirúrgica [ovariectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas] o sean estériles de forma natural [>12 meses consecutivos sin menstruación]).
Entre los métodos anticonceptivos altamente eficaces se incluyen preservativos con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino hormonal y no hormonal, anticonceptivos hormonales (estrógenos estables ≥3 meses), pareja masculina vasectomizada o abstinencia sexual (definida como abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) desde la selección, durante todo el estudio y al menos 30 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio. La abstinencia de mantener relaciones heterosexuales es aceptable solo si es la práctica habitual del paciente.
4.Pacientes varones sexualmente activos con una pareja en edad fértil que:
a.sean estériles (vasectomía con antecedentes de un recuento de espermatozoides negativo al menos 90 días después del procedimiento)
b.O bien practiquen la abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de vida preferido (la abstinencia periódica no es aceptable)
c.O utilicen preservativo masculino durante cualquier actividad sexual
d.O acepten utilizar un método anticonceptivo que el investigador considere adecuado (como uno de los métodos identificados anteriormente para las pacientes en edad fértil) desde el momento de la selección hasta 30 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio.
Los pacientes varones deberán aceptar no donar esperma durante un periodo de 30 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio.
5.EHNA definitiva (mediante documentación histológica) o probable como agente causante de la cirrosis, según una versión modificada de las NASH Cirrhosis: Liver Forum Consensus Definitions for Clinical Trials, (Cirrosis por EHNA: definiciones de consenso del foro hepático para ensayos clínicos), Noureddin 2020 (véase la tabla 4) y según se describe en la sección 6.2 Criterios de preselección y en el criterio de exclusión Nº. 1.
a.En la biopsia más reciente (en los últimos 5 años) se muestra cirrosis, con EHNA >2, con al menos dos componentes: esteatosis y al menos otro componente; O EHNA>2, esteatosis = 0 o no graduada con inflamación o balonización, apta con FGDP-RM >5%. Si un anatomopatólogo local observa esteatosis y balonización o esteatosis e inflamación, la biopsia es apta aunque no se proporcione una EHNA. (Aproximadamente el 70 % de la población de pacientes del estudio)
b.Biopsia histórica (en los últimos 5 años) que muestra cirrosis por EHNA, con un informe anatomopatológico que documenta estadio “F2” o “F3”, con al menos esteatosis por biopsia sin un porcentaje mínimo, o por FGDP-RM >5% E inflamación o balonización. Ahora con cirrosis, ya sea por antecedentes clínicos o características actuales, imágenes, pruebas no invasivas o biopsia (véase el apéndice 7). (Hasta aproximadamente el 20 % de la población de pacientes del estudio).
c.Biopsia histórica (en los últimos 5 años) que muestra esteatosis. El informe anatomopatológico lo documenta, sin porcentaje mínimo requerido. Ahora con cirrosis, ya sea por antecedentes clínicos o características actuales, imágenes, pruebas no invasivas o biopsia (véase el apéndice 7). Entre los factores de riesgo metabólicos de la preselección se incluirán obesidad y/o T2D. (Hasta aproximadamente el 10 % de la población de pacientes del estudio).
- Para obtener una lista completa de los criterios de inclusión, consulte el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Chronic liver diseases other than NASH cirrhosis:
a. Primary biliary cholangitis
b. Primary sclerosing cholangitis
c. Hepatitis B positive (as defined in Appendix 2)
d. Hepatitis C (as defined in Appendix 3)
e. History or evidence of current active autoimmune hepatitis
f. History or evidence of Wilson's disease
g. History or evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency
h. History or evidence of genetic hemochromatosis (hereditary, primary)
i. Evidence of drug-induced liver disease, as defined on the basis of typical exposure and history
j. Known bile duct obstruction
k. Suspected or confirmed liver cancer
2. MELD score ≥12, due to liver disease.
- NOTE: MELD of ≥12 must be the result of liver disease to be exclusionary, NOT isolated lab abnormalities such as elevated creatinine due to chronic kidney disease, INR abnormality secondary to anticoagulants or lab error, or bilirubin elevation due to Gilbert’s syndrome. UGT1A1 allele testing to be performed at Screening on all patients (where permitted).
3. History of hepatic decompensation or impairment, defined as presence of any of the following:
a. History of variceal bleeding (NOTE: small non-bleeding varices are allowed)
b. Ascites due to cirrhosis. Screening MRI or CT shows at least a 2 cm pocket of fluid in at least 2 of 5 abdominal stations, including the four abdominal quadrants and pelvis.
c. Overt hepatic encephalopathy, lactulose treatment, or other treatment for hepatic encephalopathy
d. Serum albumin <3.2 g/dL, except as explained by non-hepatic causes
e. INR >1.4 unless due to therapeutic anticoagulants or laboratory error (retest is required)
- NOTE: INR may be repeated once to reassess eligibility
f. Total bilirubin ≥2 mg/dL
- NOTE: Patients with genetically confirmed Gilbert’s syndrome are eligible with a total bilirubin above 1.5 × upper limit of normal (ULN) (ULN = 1.2) if reticulocyte count is within normal limits, hemoglobin is within normal limits unless due to chronic anemia and unrelated to hemolysis, and direct bilirubin is <20% of total bilirubin.
4. Diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) at Screening or historically
5. Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) score ≥3 at Screening
6. Thyroid diseases, as defined by the following conditions:
a. Active hyperthyroidism.
- NOTE: Patients with a history of hyperthyroidism are eligible to participate.
b. Untreated clinical hypothyroidism defined by:
- Thyroid stimulating hormone (TSH) ≥7 IU/L with symptoms of hypothyroidism,
or
- TSH ≥10 IU/L without symptoms
- NOTE: TSH may be repeated once, and if still does not meet entry criteria, patients will be considered screen failures. Patients with untreated clinical hypothyroidism may be stabilized on thyroxine replacement therapy and rescreened for eligibility.
- NOTE: During Screening, patients receiving thyroxine must be on a stable dose for at least 2 weeks prior to randomization, with screening TSH ≥1 and <5 IU/L. Thyroxine dose may be adjusted once during Screening and TSH retested at least 2 weeks prior to randomization (See Section 7.3.3 for details on thyroxine dose adjustment and stabilization).
7. Has an active autoimmune disease, including actively treated lupus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, or autoimmune hepatitis that requires systemic treatment within the past 12 weeks or a documented history of clinically severe autoimmune disease, including autoimmune liver disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents.
-For a full list of exclusion criteria see protocol. |
1.Enfermedades hepáticas crónicas distintas de la cirrosis por EHNA:
a.Colangitis biliar primaria
b.Colangitis esclerosante primaria
c.Positivo para hepatitis B (según se define en el apéndice 2)
d.Positivo para hepatitis C (según se define en el apéndice 3)
e.Antecedentes o evidencia de hepatitis autoinmunitaria activa actual
f.Antecedentes o evidencia de enfermedad de Wilson
g.Antecedentes o evidencia de deficiencia de alfa-1-antitripsina
h.Antecedentes o evidencia de hemocromatosis genética (hereditaria, primaria)
i.Evidencia de enfermedad hepática inducida por el fármaco, según se define en función de la exposición típica y los antecedentes
j.Obstrucción del conducto biliar
k.Sospecha o confirmación de cáncer hepático
2.Puntuación de la escala MELD ≥12, debido a enfermedad hepática
NOTA: Una puntuación MELD ≥12 debe ser el resultado de una enfermedad hepática para ser excluyente, NO de anomalías analíticas aisladas como elevación de los niveles de creatinina debido a enfermedad renal crónica, anomalía del INR secundaria a anticoagulantes o error analítico, o elevación de los niveles de bilirrubina debido al síndrome de Gilbert. Las pruebas de detección del alelo UGT1A1 se realizarán durante la selección en todos los pacientes (cuando esté permitido).
3.Antecedentes de descompensación o insuficiencia hepática, definida como presencia de cualquiera de las siguientes condiciones:
a.Antecedentes de hemorragia gastroesofágica por rotura de varices (NOTA: se permiten pequeñas varices no hemorrágicas)
b.Ascitis debida a cirrosis. La RM o TAC de selección muestran al menos una bolsa de líquido de 2 cm en al menos 2 de las 5 estaciones abdominales, incluidos los cuatro cuadrantes abdominales y la pelvis.
c.Encefalopatía hepática manifiesta, tratamiento con lactulosa u otro tratamiento para la encefalopatía hepática
d.Niveles de albúmina sérica <3,2 g/dl, excepto según se explica por causas no hepáticas
e.INR >1,4 a menos que se deba a anticoagulantes terapéuticos o a un error de laboratorio (será necesario repetir la prueba)
NOTA: El INR podrá repetirse una vez para reevaluar la elegibilidad
f.Niveles de bilirrubina total ≥2 mg/dl
NOTA: Los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado genéticamente serán aptos con niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (LSN = 1,2) si el recuento de reticulocitos está dentro de los límites normales, la hemoglobina está dentro de los límites normales, a menos que se deba a anemia crónica y no esté relacionada con la hemólisis, y la bilirrubina directa es <20 % de la bilirrubina total.
4.Diagnóstico de CHC durante la selección o históricamente
5.Puntuación del sistema de notificación y datos del estudio por imágenes hepáticas (Liver Imaging Reporting and Data System, LI-RADS) ≥3 en la selección
6.Enfermedades tiroideas, según se definen en las siguientes condiciones:
a.Hipertiroidismo activo.
NOTA: Los pacientes con antecedentes de hipertiroidismo son aptos para participar.
b.Hipotiroidismo clínico no tratado definido por:
Niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH ≥7) UI/l con síntomas de hipotiroidismo, o Niveles de TSH ≥10 UI/l sin síntomas.
NOTA: Los niveles de la TSH se pueden repetir una vez y, si siguen sin cumplir los criterios de entrada, se considerará que los pacientes han fallado en la selección. Los pacientes con hipotiroidismo clínico no tratado pueden ser estabilizados con terapia de reemplazo de tiroxina y volver a ser examinados para determinar su aptitud.
NOTA: Durante la selección, los pacientes en tratamiento con tiroxina deberán estar recibiendo una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización, con niveles de TSH en la selección ≥1 y <5 UI/l. La dosis de tiroxina se podrá ajustar una vez durante la selección y se analizarán los niveles de TSH al menos 2 semanas antes de la aleatorización (véase la sección 7.3.3 para obtener información detallada sobre el ajuste y la estabilización de la dosis de tiroxina).
7.Padecer una enfermedad autoinmune activa, como lupus tratado activamente, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o hepatitis autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en las últimas 12 semanas o antecedentes documentados de enfermedad autoinmunitaria clínicamente grave, incluida enfermedad hepática autoinmunitaria, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o inmunodepresores.
-Para obtener una lista completa de los criterios de exclusión, consulte el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the effect of once-daily, oral administration of resmetirom versus matching placebo on NASH CP-A patients, as measured by the time to a confirmed adjudicated Composite Clinical Outcome event.
The composite clinical outcome event is composed of all-cause mortality, liver transplant, significant hepatic events including hepatic decompensation events [ascites, hepatic encephalopathy, or gastroesophageal variceal hemorrhage] and confirmed increase of MELD score from <12 to ≥15. |
El criterio de valoración principal es el efecto de la administración por vía oral de resmetirom una vez al día frente al placebo correspondiente sobre los pacientes con EHNA CP-A, medido por el tiempo transcurrido hasta un acontecimiento confirmado del criterio de valoración clínico compuesto.
El acontecimiento del criterio de valoración clínico compuesto está compuesto de mortalidad por cualquier causa, trasplante de hígado, acontecimientos hepáticos significativos, incluidos acontecimientos de descompensación hepática [ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia gastroesofágica por rotura de varices] y aumento confirmado de la puntuación MELD de <12 a ≥15. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined as per protocol |
| Definido según el protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percent change from baseline in LDL-C at Week 28
2. Percent change from Baseline to Week 52 in hepatic fat fraction by MRI-PDFF in patients with baseline MRI-PDFF ≥8% |
1.Cambio porcentual con respecto al inicio del estudio en el c-LDL en la semana 28.
2.Cambio porcentual con respecto al inicio del estudio hasta la semana 52 en la fracción de grasa hepática según la FGDP-RM en pacientes con un valor inicial de este parámetro ≥8 %. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined as per protocol |
| Definido según protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Once a sufficient number of confirmed adjudicated Composite Clinical
Outcome events has accrued (approximately 92 confirmed events), the Sponsor will conclude the study. Patients will be required to return to the site by the time of their next scheduled study visit to complete the EOS visit. A 28-Day Follow-up visit will occur after the EOS visit. |
| Una vez que se haya acumulado un número suficiente de eventos de resultados clínicos compuestos adjudicados confirmados (aproximadamente 92 eventos confirmados), el promotor concluirá el estudio. Se requerirá que los pacientes regresen al centro en el momento de su próxima visita programada del estudio para completar la visita EOS. Se realizará una visita de seguimiento de 28 días después de la visita EOS. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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