| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) Cirrhosis |
| Steatoepatite non alcolica (NASH) Cirrosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic disease of the liver |
| Malattia cronica del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009214 |
| E.1.2 | Term | Cirrhosis of liver without mention of alcohol |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effect of randomized, once-daily, oral administration of
80 mg resmetirom versus matching placebo on patients as measured by
time to experiencing a first adjudicated Composite Clinical Outcome
event, defined as any of the following: all-cause mortality, liver
transplant, and significant hepatic events including hepatic
decompensation events (ascites, hepatic encephalopathy, or
gastroesophageal variceal hemorrhage) and confirmed increase of Model
for End-stage Liver Disease (MELD) score from <12 to =>15 |
Determinare l'effetto della somministrazione orale randomizzata, una volta al giorno, di
80 mg di resmetirom rispetto a un placebo corrispondente sui pazienti, misurati in base al
tempo al verificarsi di un primo evento clinico composito
evento clinico composito, definito come uno qualsiasi dei seguenti: mortalità per tutte le cause, trapianto di fegato e
trapianto di fegato, ed eventi epatici significativi, compresi gli eventi di
eventi di scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, o
emorragia da varici gastroesofagee) e aumento confermato del Model
per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD) da <12 a =>15 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives:
To determine the effect of randomized, once daily, oral administration of
80 mg resmetirom versus matching placebo on the:
1. Percent change from Baseline to Week 28 in low-density lipoprotein
cholesterol (LDL-C)
2. Percent change from Baseline to Week 52 in hepatic fat fraction by
magnetic resonance imaging proton density fat fraction (MRI-PDFF) in
patients with baseline MRI-PDFF =>8% |
Obiettivi secondari principali:
Determinare l'effetto della somministrazione orale randomizzata, una volta al giorno, di
80 mg di resmetirom rispetto a un placebo corrispondente su:
1. Variazione percentuale dal basale alla settimana 28 del colesterolo a bassa densità (LDL-C).
colesterolo a bassa densità (LDL-C)
2. Variazione percentuale, dal basale alla settimana 52, della frazione di grasso epatico mediante
risonanza magnetica a densità protonica (MRI-PDFF) nei pazienti con
pazienti con MRI-PDFF al basale =>8% |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be willing to participate in the study and provide written informed consent.
2. Male and female adults =>18 years of age.
3. Female patients who:
a. are of reproductive potential and have a negative serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin), are not breastfeeding, and do not plan to become pregnant during the study and agree to use 2 highly effective birth control methods during the study
b. OR are not of child bearing potential (ie, surgically [bilateral oophorectomy, hysterectomy, or tubal ligation] or naturally sterile [>12 consecutive months without menses]).
- Highly effective birth control methods include condoms with spermicide, diaphragm with spermicide, hormonal and non-hormonal intrauterine device, hormonal contraception (estrogens stable =>3 months), a vasectomized male partner, or sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse), from Screening, throughout the study, and for at least 30 days after the last dose of study drug administration. Reliance on abstinence from heterosexual intercourse is acceptable only if it is the patient's habitual practice.
4. Male patients who are sexually active with a partner of child-bearing potential and:
a. are sterile (vasectomy with history of a negative sperm count at least 90 days following the procedure)
b. OR practice total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle (periodic abstinence is not acceptable) OR
c. OR use a male condom with any sexual activity;
d. OR agree to use a birth control method considered to be appropriate by the Investigator (such as one of the methods identified above for female patients of childbearing potential) from the time of Screening until 30 days after the last dose of study drug administration.
- Male patients must agree not to donate sperm for a period of 30 days after the last dose of study drug administration.
5. Definitive (by histologic documentation) or probable NASH as causative agent for cirrhosis, following a modified version of the NASH
Cirrhosis: Liver Forum Consensus
Definitions for Clinical Trials, Noureddin 2020 (Table 4); and as described in the Prescreening Criteria and Exclusion Criteria #1.
a. Most recent biopsy (within last 5 years) shows cirrhosis with a NAS of => 2, and at least two components: one being steatosis and at least one other component; OR NAS of => 2, if steatosis = 0 or is ungraded with inflammation and/or ballooning, eligible with an MRI-PDFF >5%. If steatosis and ballooning and/or steatosis and inflammation are noted by the local pathologist, then the biopsy qualifies even if a NAS is not provided (Approximately 70% of the study patient population)
b. Historical biopsy (within last 5 years) showed NASH with significant fibrosis with pathology report documenting "F2" or "F3", with at least steatosis either by biopsy with no minimal percentage required or by MRI-PDFF >5%, AND inflammation or ballooning. Now with cirrhosis, either by clinical history or current features, imaging, noninvasive tests, or biopsy (see Appendix 7) (Up to approximately 20% of study patient population)
c. Historical biopsy (within last 5 years) shows steatosis. Pathology report documents steatosis with no minimal percentage required. Now with cirrhosis, either by clinical history or current features, imaging, noninvasive tests, or biopsy (see Appendix 7). Prescreening metabolic risk factors must include obesity and/or T2D. (Up to approximately 10% of study patient population.)
6. Well-compensated NASH cirrhosis at Screening and Baseline with Child-Pugh A (score of 5-6) (no history of decompensation event).
For full list of inclusion criteria please refer to protocol. |
1. Devono essere disposti a partecipare allo studio e fornire un consenso informato scritto.
2. Maschi e femmine adulti di età =>18 anni.
3. Pazienti di sesso femminile che:
a. abbiano un potenziale riproduttivo e un test di gravidanza sierico negativo (beta gonadotropina corionica umana), non stiano allattando, non prevedano una gravidanza durante lo studio e accettino di utilizzare 2 metodi anticoncezionali altamente efficaci durante lo studio
b. OPPURE non sono potenzialmente portatrici di figli (cioè, chirurgicamente [ooforectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube] o naturalmente sterili [>12 mesi consecutivi senza mestruazioni]).
- I metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono preservativo con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino ormonale e non ormonale, contraccezione ormonale (estrogeni stabili da =>3 mesi), un partner maschile vasectomizzato o astinenza sessuale (definita come astensione da rapporti eterosessuali), a partire dallo screening, per tutta la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio. L'astinenza da rapporti eterosessuali è accettabile solo se è una pratica abituale del paziente.
4. I pazienti maschi che sono sessualmente attivi con una partner potenzialmente fertile e che:
a. sono sterili (vasectomia con anamnesi di conta spermatica negativa almeno 90 giorni dopo la procedura)
b. OPPURE praticano l'astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito (l'astinenza periodica non è accettabile) OPPURE
c. OPPURE utilizzare un preservativo maschile in qualsiasi attività sessuale;
d. O accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite ritenuto appropriato dallo sperimentatore (come uno dei metodi sopra indicati per le pazienti di sesso femminile con potenziale fertile) dal momento dello screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.
- I pazienti maschi devono accettare di non donare sperma per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.
5. NASH definitiva (mediante documentazione istologica) o probabile come agente causale della cirrosi, seguendo una versione modificata della NASH
Cirrosi: Liver Forum Consensus
Noureddin 2020 (Tabella 4); e come descritto nei Criteri di preselezione e nei Criteri di esclusione #1.
a. La biopsia più recente (entro gli ultimi 5 anni) mostra una cirrosi con una NAS => 2 e almeno due componenti: una steatosi e almeno un'altra componente; OPPURE NAS => 2, se la steatosi è = 0 o non è classificata con infiammazione e/o palloncino, ammissibile con una RM-PDFF >5%. Se il patologo locale rileva steatosi e palloncino e/o steatosi e infiammazione, la biopsia è idonea anche se non viene fornito un NAS (circa il 70% della popolazione di pazienti in studio).
b. La biopsia storica (entro gli ultimi 5 anni) ha mostrato NASH con fibrosi significativa con referto patologico che documenta "F2" o "F3", con almeno steatosi o tramite biopsia senza percentuale minima richiesta o tramite RM-PDFF >5%, E infiammazione o palloncino. Ora con cirrosi, in base all'anamnesi clinica o alle caratteristiche attuali, alla diagnostica per immagini, ai test non invasivi o alla biopsia (vedere Appendice 7) (fino a circa il 20% della popolazione di pazienti in studio).
c. La biopsia storica (negli ultimi 5 anni) mostra steatosi. Il referto patologico documenta la steatosi senza che sia richiesta una percentuale minima. Ora con cirrosi, in base all'anamnesi clinica o alle caratteristiche attuali, alla diagnostica per immagini, ai test non invasivi o alla biopsia (vedere Appendice 7). I fattori di rischio metabolici di preselezione devono includere obesità e/o T2D. (Fino a circa il 10% della popolazione di pazienti in studio).
6. Cirrosi NASH ben compensata allo screening e al basale con Child-Pugh A (punteggio di 5-6) (nessuna storia di eventi di scompenso).
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si rimanda al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Chronic liver diseases other than NASH cirrhosis:
a. Primary biliary cholangitis
b. Primary sclerosing cholangitis
c. Hepatitis B positive (as defined in Appendix 2)
d. Hepatitis C (as defined in Appendix 3)
e. History or evidence of current active autoimmune hepatitis
f. History or evidence of Wilson's disease
g. History or evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency
h. History or evidence of genetic hemochromatosis (hereditary, primary)
i. Evidence of drug-induced liver disease, as defined on the basis of
typical exposure and history
j. Known bile duct obstruction
k. Suspected or confirmed liver cancer
2. MELD score =>12, due to liver disease.
- NOTE: MELD of =>12 must be the result of liver disease to be exclusionary, NOT isolated lab abnormalities such as elevated creatinine due to chronic kidney disease, INR abnormality secondary to anticoagulants or lab error, or bilirubin elevation due to Gilbert's syndrome. UGT1A1 allele testing to be performed at Screening on all patients (where permitted).
3. History of hepatic decompensation or impairment, defined as presence of any of the following:
a. History of variceal bleeding (NOTE: small non-bleeding varices are allowed)
b. Ascites due to cirrhosis. Screening MRI or CT shows at least a 2 cm pocket of fluid in at least 2 of 5 abdominal stations, including the four abdominal quadrants and pelvis.
c. Overt hepatic encephalopathy, lactulose treatment, or other treatment for hepatic encephalopathy
d. Serum albumin <3.2 g/dL, except as explained by non-hepatic causes
e. INR >1.4 unless due to therapeutic anticoagulants or laboratory error (retest is required)
- NOTE: INR may be repeated once to reassess eligibility
f. Total bilirubin =>2 mg/dL
- NOTE: Patients with genetically confirmed Gilbert's syndrome are eligible with a total bilirubin above 1.5 × upper limit of normal (ULN) (ULN = 1.2) if reticulocyte count is within normal limits, hemoglobin is within normal limits unless due to chronic anemia and unrelated to hemolysis, and direct bilirubin is <20% of total bilirubin.
4. Diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) at Screening or historically
5. Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) score =>3 at Screening
6. Thyroid diseases, as defined by the following conditions:
a. Active hyperthyroidism.
- NOTE: Patients with a history of hyperthyroidism are eligible to participate.
b. Untreated clinical hypothyroidism defined by:
- Thyroid stimulating hormone (TSH) =>7 IU/L with symptoms of hypothyroidism,
or
- TSH =>10 IU/L without symptoms
- NOTE: TSH may be repeated once, and if still does not meet entry criteria, patients will be considered screen failures. Patients with untreated clinical hypothyroidism may be stabilized on thyroxine replacement therapy and rescreened for eligibility.
- NOTE: During Screening, patients receiving thyroxine must be on a stable dose for at least 2 weeks prior to randomization, with screening TSH =>1 and <5 IU/L. Thyroxine dose may be adjusted once during Screening and TSH retested at least 2 weeks prior to randomization (See Section 7.3.3 for details on thyroxine dose adjustment and stabilization).
7. Has an active autoimmune disease, including actively treated lupus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, or autoimmune hepatitis that requires systemic treatment within the past 12 weeks or a documented history of clinically severe autoimmune disease, including autoimmune liver disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents.
- NOTE: Patients with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Patients that require intermittent use of bronchodilators, topical, inhaled, or intranasal corticosteroids, or local steroid injections are not excluded from the study.
- NOTE: Patients with autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis who are on systemic therapies may be eligible on a case-by-case basis as long as the systemic therapy for the autoimmune disease is not specifically excluded (ie steroids or immunosuppressive agents).
8. Alcohol consumption of any type, frequency or amount
- NOTE: Alcohol consumption is not allowed during the Screening or Treatment phase of the study.
9. History of bariatric surgery or intestinal bypass surgery within the 5 years prior to randomization or planned during the conduct of the study
For a full list of exclusion criteria see protocol. |
1. Malattie epatiche croniche diverse dalla cirrosi NASH:
a. Colangite biliare primaria
b. Colangite sclerosante primaria
c. Epatite B positiva (come definita nell'Appendice 2)
d. Epatite C (come definita nell'Appendice 3)
e. Storia o evidenza di epatite autoimmune attiva in corso
f. Storia o evidenza di malattia di Wilson
g. Storia o evidenza di deficit di alfa-1-antitripsina
h. Storia o evidenza di emocromatosi genetica (ereditaria, primaria)
i. Evidenza di malattia epatica indotta da farmaci, come definita in base a
dell'esposizione tipica e dell'anamnesi
j. Ostruzione nota del dotto biliare
k. Sospetto o confermato cancro al fegato
2. Punteggio MELD =>12, dovuto a malattia epatica.
- NOTA: un punteggio MELD =>12 deve essere il risultato di una malattia epatica per essere escluso, e non di anomalie di laboratorio isolate come un'elevata creatinina dovuta a una malattia renale cronica, un'anomalia dell'INR secondaria ad anticoagulanti o a un errore di laboratorio, o un'elevazione della bilirubina dovuta alla sindrome di Gilbert. Il test dell'allele UGT1A1 deve essere eseguito al momento dello screening su tutti i pazienti (ove consentito).
3. Anamnesi di scompenso o compromissione epatica, definita come presenza di uno dei seguenti elementi:
a. Storia di emorragia da varici (NOTA: sono ammesse piccole varici non sanguinanti).
b. ascite dovuta a cirrosi. La risonanza magnetica o la TAC di screening mostra una sacca di liquido di almeno 2 cm in almeno 2 delle 5 stazioni addominali, compresi i quattro quadranti addominali e la pelvi.
c. Encefalopatia epatica conclamata, trattamento con lattulosio o altro trattamento per l'encefalopatia epatica.
d. Albumina sierica <3,2 g/dL, tranne che per cause non epatiche.
e. INR >1,4 a meno che non sia dovuto ad anticoagulanti terapeutici o a un errore di laboratorio (è necessario ripetere il test).
- NOTA: l'INR può essere ripetuto una volta per rivalutare l'idoneità.
f. Bilirubina totale =>2 mg/dL
- NOTA: I pazienti con sindrome di Gilbert geneticamente confermata sono eleggibili con una bilirubina totale superiore a 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) (ULN = 1,2) se la conta dei reticolociti è entro i limiti normali, l'emoglobina è entro i limiti normali a meno che non sia dovuta ad anemia cronica e non sia correlata all'emolisi, e la bilirubina diretta è <20% della bilirubina totale.
4. Diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) allo screening o storicamente.
5. Punteggio LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) =>3 allo screening.
6. Malattie della tiroide, definite dalle seguenti condizioni:
a. Ipertiroidismo attivo.
- NOTA: I pazienti con anamnesi di ipertiroidismo possono partecipare.
b. Ipotiroidismo clinico non trattato, definito da:
- Ormone stimolante la tiroide (TSH) =>7 UI/L con sintomi di ipotiroidismo,
oppure
- TSH =>10 UI/L senza sintomi
- NOTA: il TSH può essere ripetuto una volta e, se non soddisfa ancora i criteri di ingresso, i pazienti saranno considerati falliti. I pazienti con ipotiroidismo clinico non trattato possono essere stabilizzati con una terapia sostitutiva a base di tiroxina e sottoposti a un nuovo screening di idoneità.
- NOTA: durante lo screening, i pazienti che ricevono tiroxina devono assumere una dose stabile per almeno 2 settimane prima della randomizzazione, con TSH di screening =>1 e <5 UI/L. La dose di tiroxina può essere modificata una volta durante lo screening e il TSH deve essere ritestato almeno 2 settimane prima della randomizzazione (vedere la sezione 7.3.3 per i dettagli sull'aggiustamento e la stabilizzazione della dose di tiroxina).
7. Ha una malattia autoimmune attiva, compreso il lupus attivamente trattato, l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale o l'epatite autoimmune che richiede un trattamento sistemico nelle ultime 12 settimane o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave, compresa la malattia epatica autoimmune, o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressivi.
- NOTA: I pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta costituiscono un'eccezione a questa regola. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi topici, inalati o intranasali o iniezioni locali di steroidi non sono esclusi dallo studio.
- NOTA: I pazienti affetti da malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide, che assumono terapie sistemiche, possono essere eleggibili caso per caso, purché la terapia sistemica per la malattia autoimmune non sia specificamente esclusa (ad es. steroidi o agenti immunosoppressivi).
8. Consumo di alcol di qualsiasi tipo, frequenza o quantità.
- NOTA: il consumo di alcol non è consentito durante la fase di screening o di trattamento dello studio.
9. Anamnesi di chirurgia bariatrica o di bypass intestinale nei 5 anni precedenti la randomizzazione o previsti durante lo svolgimento dello studio.
Per un elenco completo dei criteri di esclusione, consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the effect of once-daily, oral administration of resmetirom versus matching placebo on NASH CP-A patients, as measured by the time to a confirmed adjudicated Composite Clinical Outcome event.
The composite clinical outcome event is composed of all-cause mortality, liver transplant, significant hepatic events including hepatic decompensation events [ascites, hepatic encephalopathy, or gastroesophageal variceal hemorrhage] and confirmed increase of MELD score from <12 to =>15. |
L'endpoint primario è l'effetto della somministrazione orale di resmetirom una volta al giorno rispetto al placebo corrispondente sui pazienti affetti da NASH CP-A, misurato in base al tempo necessario per ottenere un evento clinico composito confermato.
L'evento clinico composito è composto da mortalità per tutte le cause, trapianto di fegato, eventi epatici significativi, tra cui eventi di scompenso epatico [ascite, encefalopatia epatica o emorragia gastroesofagea da varici] e aumento confermato del punteggio MELD da <12 a =>15. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined as per protocol |
| Definito come da protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percent change from baseline in LDL-C at Week 28
2. Percent change from Baseline to Week 52 in hepatic fat fraction by MRI-PDFF in patients with baseline MRI-PDFF =>8% |
1. Variazione percentuale rispetto al basale dell'LDL-C alla settimana 28.
2. Variazione percentuale dalla linea di base alla settimana 52 della frazione di grasso epatico mediante MRI-PDFF nei pazienti con MRI-PDFF al basale =>8% |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined as per protocol |
| Definito come da protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Once a sufficient number of confirmed adjudicated Composite Clinical Outcome events has accrued (approximately 92 confirmed events), the Sponsor will conclude the study. Patients will be required to return to the site by the time of their next scheduled study visit to complete the EOS visit. A 28-Day Follow-up visit will occur after the EOS visit. |
| Una volta raggiunto un numero sufficiente di eventi clinici compositi confermati (circa 92 eventi confermati), lo Sponsor concluderà lo studio. I pazienti dovranno tornare al sito entro la data della successiva visita di studio programmata per completare la visita EOS. Dopo la visita EOS si svolgerà una visita di follow-up a 28 giorni. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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